DE1124039B - Verfahren zur Herstellung von tertiaeren Aminen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von tertiären Aminen Gegenstand des Patents 1095 840 ist ein Verfahren zur Herstellung von tertiären Aminen der allgemeinen Formel worin R, und R2 gleiche oder verschiedene Alkyl-, Oxyalkyl-, Aryl-, Cycloalkyl- oder Aralkylgruppen bedeuten oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthaltenden heterocyclischen Ring darstellen und worin R ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe, R3 ein Wasserstoffatom und R4 einen Alkylrest mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen oder einen Aryl-oder Aralkylrest bedeutet oder R3 und R, zusammen einen Alkylenrest darstellen, und ihren quaternären Ammoniumverbindungen, das darin besteht, daß man tertiäre a-Amino-f-phenyl-propionitrile der Formel in an sich bekannter Weise mit Organomagnesiumhalogeniden der Formel in Gegenwart von Lösungsmitteln bei oder unter der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Reaktionsprodukte in an sich bekannter Weise in quaternäre Ammoniumverbindungen überführt.
• In Abänderung dieses Verfahrens wurde gefunden, daß man 1-Phenyl-2-piperidino-2-alkyl- bzw. -alkenyläthane der allgemeinen Formel worin R Wasserstoff, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe und Z einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkyl- oder Alkenylrest mit mehr als 2, vorzugsweise 3 oder 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, erhält, wenn man in an sich bekannter Weise in a-Stellung mit dem Piperidinorest substituierte Säurenitrile der allgemeinen Formel worin Z die obengenannte Bedeutung besitzt, mit gegebenenfalls im Ring durch einen Alkyl- oder AlkoxyrestsubstituiertenBenzylmagnesiumhalogeniden in Gegenwart von Lösungsmitteln umsetzt und dann das Reaktionsgemisch durch Ansäuern zersetzt. Die erhaltenen Reaktionsprodukte können, falls erwünscht, in bekannter Weise, z..B. durch Umsetzung mit Methylbromid in Aceton, in quaternäre Ammonimnverbindungen übergeführt werden. Die Umsetzung der Ausgangsstoffe erfolgt in Gegenwart von Lösungsmitteln, wie Äther, Tetrahydrofuran, Benzol, Dibutyläther oder Gemischen dieser Lösungsmittel, unter Kühlen oder mäßigem Erwärmen und führt zu sehr guten Ausbeuten an Amin.
• Die als Ausgangsstoffe verwendeten, in a-Stellung mit dem Piperidinorest substituierten Säurenitrile sind leicht zugängliche Verbindungen, sie werden nach bekannten Methoden aus den entsprechenden Aldehyden hergestellt (Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 4. Auflage, Bd. 8, S. 279 ff.).
• Thomson und Stevens (Journ. Chem. Soc., London 1932, S.2608) haben die Herstellung von 1-Phenyl-2-piperidino-propan und -butan beschrieben, die Herstellung der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen ist jedoch noch nicht bekannt.
• Die neuen Verbindungen sind wertvolle Therapeutika und zeigen eine zentralstimulierende Wirkung, die diejenige der beiden obenerwähnten bekannten Substanzen übertrifft. So haben Vergleichsversuche, bei denen die Motilitätssteigerung von Ratten in Zitterkäfigen (vgl. Schlaginweit, Arch. exp. Path. u. Pharm., 1929, Bd. 131, S. 212) gemessen wurde, ergeben, daßbeispielsweise 1-Phenyl-2-piperidino-pentanhydrochlorid und 1-Phenyl-2-piperidino-penten-(3)-hydrochlorid nach subkutaner Verabreichung dreimal stärkerwirken als 1-Phenyl-3-piperidino-propan-hydrochlorid und 1-Phenyl-2-piperidino-butan-hydrochlorid. Ferner ist die Toxizität des 1-Phenyl-2-piperidinopentan-hydrochlorids erheblich geringer als die des 1-Phenyl-2-piperidino-propan-hydrochlorids; so beträgt die LD50 des 1-Phenyl-2-piperidino-pentanhydrochlorids (an der Maus, per os) 330 mg/kg, während die LD"O des 1-Phenyl-2-piperidino-propanhydrochlorids zu 55 mg/kg bestimmt wurde. Der entsprechende LDbö Wert des bekannten 1-Phenyl-2-pi peridino-butans beträgt zwar 435 mg/kg, jedoch ist der therapeutische Index dieser Verbindung aasgünstiger als derdes 1-Phenyl-2-piperidino-pentan-hydrochlorids.
• Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. Beispiel 1 1-Phenyl-2-piperidino-pentan Unter Rühren läßt man zu 48 g Magnesiumpulver in 800 ccm Benzol-Tetrahydrofuran (1 : 1) 260 g Benzylehlorid zutropfen, wobei die Temperatur bei etwa 30°C gehalten wird. Nach völliger Umsetzung des Magnesiums mit dem Benzylehlorid gibt man unter stetem Umrühren langsam 166 g a-Piperidino-n-valeronitril (Kp. 1o = 107°C) in 300 ccm Benzol-Tetrahydrofuran (1 : 1) derart zu, daß die Temperatur nicht über 40°C steigt, und erwärmt nach beendeter Zugabe 3 Stunden auf 40°C. Zur vollständigen Umsetzung wird noch einige Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt. Man entfernt dann im Vakuum die Hauptmenge des Lösungsmittels, gibt zu dem verbleibenden Rückstand Eis und Salzsäure bis zur sauren Reaktion und fügt 700 cem Benzol zu. Man trennt die saure wäßrige Schicht ab und schüttelt die Benzol-Schicht zweimal mit verdünnter Salzsäure aus. Aus den vereinigten sauren wäßrigen Lösungen macht man durch Zugabe von Ammoniak das Amin frei, welches in Benzol aufgenommen und dann vom Lösungsmittel befreit wird. Nach der Destillation erhält man eine farblose Flüssigkeit vom Kp. 0,4 = 108°C in einer Ausbeute von 175 g.
• Das Hydrochlorid, welches durch Fällung mit ätherischer Chlorwasserstofflösung erhalten wird, bildet farblose Kristalle und schmilzt bei 166 bis 167° C.
• Zur Herstellung des Brommethylats werden 4,6 g Amin und 2 g Methylbromid in 20 ccm Aceton in einem Druckgefäß 4 Stunden auf 50 bis 60°C erhitzt. Der nach dem Verdampfen des Acetons verbleibende Rückstand schmilzt nach dem Umkristallisieren aus wenig Aceton bei 177°C.
• Beispiel 2 1-Phenyl-2-piperidino-penten-(3) Zu 9,6 g Magnesiumpulver in absolutem Ather fügt man langsam unter Rühren 52 g Benzylchlorid zu und erwärmt nach beendeter Zugabe noch 30 Minuten unter Rückfluß. Hierauf läßt man unter Rühren eine Lösung von 33 g 2:Piperidino-penten-(3)-säurenitril in 100 ccm absolutem Äther zutropfen und rührt nach beendeter Zugabe noch 2 Stunden weiter. Dann wird der Reaktionsansatz durch Zugabe von Eis und von Salzsäure bis zur sauren Reaktion zersetzt. Die ätherische Lösung wird abgetrennt und verworfen, die wäßrige Salzsäure Schicht mit Ammoniak alkalisch gemacht und das abgeschiedene Amin in Äther aufgenommen. Der nach dem Verjagen des Äthers verbleibende Rückstand wird im Vakuum destilliert. Man erhält dabei 30 g Amin vom Kp. 0,1 = 104 bis 106°C.
• Das farblose kristalline Hydrochlorid schmilzt bei 173 ° C.
• Das zur Umsetzung verwendete 2-Piperidinopenten-(3)-säurenitrü wurde nach Houben-Weyl, »Methoden der Organischen Chemie«, 4.Auflage, Bd. 8, S. 284, in der unter »Methode 4« angegebenen Weise aus Crotonaldehyd hergestellt und nicht destilliert.
• Beispiel 3 1-Phenyl-2-piperidino-hexan Man arbeitet, wie im vorhergehenden Beispiel beschrieben, jedoch unter Verwendung von 32 g a-Piperidino-capronitril (Kp. 14 = 126 bis 128'C), und erhält das Amin vom Kp. 0,5 = 117 bis 118 ° C in einer Ausbeute von 820/0, bezogen auf das eingesetzte Nitril.
• Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids liegt bei 155 bis 156°C. Beispiel 4 1-(p-Methylphenyl)-2-piperidino-pentan Zu der aus 4,8g Magnesiumpulver und 37 g p-Xylylbromid in wasserfreiem Äther bereiteten Grignardverbindung gibt man unter Rühren 17 g x-Piperidinovaleronitril, in Äther gelöst, erwärmt das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluß und zersetzt es dann durch Zugabe von Eis und Salzsäure bis zur sauren Reaktion. Man trennt hierauf die Ätherlösung ab, macht aus der salzsauren Lösung und dem abgeschiedenen Niederschlag durch Zugabe von Ammoniak das Amin frei und nimmt es in Äther auf. Das nach dem Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Öl wird im Vakuum destilliert, wobei man 19,5g Amin als farblose Flüssigkeit vom Kp. 1 45 = 115 bis 116°C erhält. Das farblose Hydrochlorid des Amins schmilzt, aus Aceton umkristallisiert, bei 1830C.

Claims (3)

1. PATENTANSPRÜCHE: 1. Abänderung des Verfahrens gemäß Patent 1095 840 zur Herstellung von tertiären Aminen der allgemeinen Formel worin R Wasserstoff, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe und Z einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkyl- oder Alkenylrest mit mehr als 2 Kohlenstoff atomen bedeutet, und ihren quaternären Ammoniumverbindungen dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Nitrile der allgemeinen Formel worin Z die oben angegebene Bedeutung zukommt, mit Benzylmagnesiumhalogeniden, die im Phenylrest durch einen Alkyl- oder Alkoxyrest substituiert oder unsubstituiert sein können, in Gegenwart von Lösungsmitteln umsetzt, das Reaktionsgemisch durch Ansäuern zersetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Reaktionsprodukte in quaternäre Ammoniumverbindungen überführt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Äther, Benzol, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Gemische derselben verwendet.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man solche in x-Stellung mit dem Piperidinorest substituierte Säurenitrile als Ausgangsstoffe verwendet, deren Alkyl- bzw. Alkenylteil 4 oder 5 Kohlenstoffatome enthält. In Betracht gezogene Druckschriften: Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 2. Ergänzungswerk, Bd. 20, S. 16.