DE112006001898B4

DE112006001898B4 - Vorrichtung zur Inhalation von Arzneimitteln

Info

Publication number: DE112006001898B4
Application number: DE112006001898T
Authority: DE
Inventors: Henmei Ni; Yoshiyuki Uchida; Wataru Kamimura; Junzo Tanaka
Original assignee: National Institute for Materials Science
Current assignee: Uchida Yoshiyuki Tsukuba Jp
Priority date: 2005-07-21
Filing date: 2006-07-21
Publication date: 2013-05-08
Anticipated expiration: 2026-07-22
Also published as: US20090107495A1; JPWO2007011030A1; WO2007011030A1; DE112006001898T5; JP5339328B2

Abstract

Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung einer Inhalationsvorrichtung, mit der Arzneimittelteilchen in Nanogröße in stabiler Weise bereitgestellt werden können, ohne dass es in Luft der dergl., wo kein Dispergierlösungsmittel vorliegt, zu einer Aggregation kommt. Eine erfindungsgemäße Inhalationsvorrichtung für Arzneimittel zur Lösung dieser Aufgabe ist so beschaffen, dass Arzneimittelteilchen in Nano- bis Mikrongröße an einer Matrix, die eine Nanofaser umfasst, in einem solchen Ausmaß haften, dass die Teilchen durch Einatmung, die die Matrix durchläuft, abgelöst werden.

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Inhalationsvorrichtung für Arzneimittelteilchen in Nano- bis Mikrongrößen.
Stand der Technik
Bekanntlich werden Inhalationspräparate von Arzneimitteln bei der Behandlung von Erkrankungen der Atemwege, wie Bronchialasthma, verwendet. Die Teilchengröße des Arzneimittels in einem Inhalationspräparat, das gegenwärtig marktüblich ist, liegt bei einigen Mikron und ist so konzipiert, dass das Arzneimittel sich großenteils im Bereich von den Bronchien bis zu den Bronchiolen absetzt. In den letzten Jahren wurden auch Insulin-Inhalationspräparate zur Behandlung von Diabetes mellitus entwickelt. Die Größe der Insulinteilchen im Insulin-Inhalationspräparat liegt ebenfalls im Bereich von einigen Mikron.
Die Teilchenverteilung eines Arzneimittels in der Lunge kann durch Einstellung von dessen Teilchengröße verändert werden. Teilchen in Mikrongröße setzen sich in der Lunge und den Luftwegen ab, wie vorstehend erwähnt wurde, während Teilchen im Nanogrößenbereich dieses Gebiet übergehen und direkt in den Arterien gelöst werden können. Demzufolge ist zu erwarten, dass ein Inhalationspräparat aus Arzneistoffteilchen im Nanogrößenbereich bei verschiedenartigen systemischen Erkrankungen in geringen Dosen wirkt und damit auch eine erstrebenswerte Maßnahme zur Arzneimitteleinsparung erreicht wird.
Obgleich jedoch Arzneistoffteilchen im Nanogrößenbereich stabil in einem Dispergierlösungsmittel vorliegen können, besteht ein charakteristisches Merkmal darin, dass sie sich zu großen Clustern vereinigen, was zu einer Aggregation in Luft und dergl. führt, so kein Dispergierlösungsmittel vorhanden ist. Dadurch gehen charakteristische Eigenschaften der einzelnen Teilchen mit Nanogröße verloren. Wenn somit kein Verfahren zur Lösung dieses Problems gefunden wird, ergeben sich Schwierigkeiten, ein Präparat zu realisieren, mit dem in der Praxis eine Inhalation von Arzneimittelteilchen im Nanogrößenbereich möglich ist.
Die US 2005/0112349 A1 betrifft eine Zusammensetzung, die biokompatible polymere Nanofaser enthält.
Die DE 100 40 897 A1 betrifft die Bereitstellung von porösen Fasern aus polymeren Materialien.
Die WO 01/54667 A1 betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, bei der in einem polymeren Träger ein Wirkstoff integriert ist.
Die US 2003/0129242 A1 betrifft eine nanopartikuläre Zusammensetzung, die Beclomethason und/oder Budesonid sowie einen Oberflächenstabilisator enthält.
Aus J. Control. Release (2004) 98 (1): 47–56 ist die Einbringung und kontrollierte Freisetzung eines hydrophilen Antibiotikums in eine nanofasrige Gerüststruktur bzw. aus einer nanofasrigen Gerüststruktur bekannt.
Aus J. Control. Release (2002) 81 (1–2): 57–64 ist die Freisetzung von Tetracyclin-Hydrochlorid aus elektrogesponnenen Fasern bekannt.
Aus Pharm. Res. (2003), 20 (5): 810–817 ist die Herstellung von Nanofasern, die amorphe Wirkstoffdispersionen enthalten, bekannt.
Offenbarung der Erfindung
Erfindungsgemäß zu lösende Aufgaben
Unter diesen Umständen besteht eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung in der Bereitstellung einer Inhalationsvorrichtung, mit der Arzneimittelteilchen im Nanogrößenbereich in stabiler Weise dargereicht werden können, ohne dass es selbst in Luft oder dergl., wo kein Dispergiermittel vorhanden ist, zu einer Aggregation kommt.
Mittel zur Lösung der Aufgaben
Angesichts des vorstehend geschilderten Sachverhalts haben die Erfinder wiederholt eingehende Studien durchgeführt und dabei festgestellt, dass dann, wenn eine Lösung, die ein Arzneimittel enthält, auf der Oberfläche einer Matrix, die eine Nanofaser umfasst, sprühgetrocknet wird, es dazu kommt, dass Arzneimittelteilchen im Nano- bis Mikrongrößenbereich ohne Aggregation der Teilchen an der Oberfläche der Nanofaser mit einer solchen Festigkeit haften, dass die Teilchen durch den Druck bei der Einatmung, die durch die Matrix verläuft, abgelöst werden.
Die der vorliegenden Erfindung zugrunde liegende Aufgabe wird durch die Verwendung gemäß Anspruch 1 gelöst.
Die gemäß Anspruch 2 zu verwendende Inhalationsvorrichtung für Arzneimittel ist so beschaffen, dass in der erfindungsgemäß gemäß Anspruch 1 zu verwendenden Inhalationsvorrichtung für Arzneimittel die Matrix eine Nanofaser umfasst, die auf der Oberfläche eines Faserträgers gebildet ist.
Die gemäß Anspruch 3 zu verwendende Inhalationsvorrichtung für Arzneimittel ist so beschaffen, dass in der gemäß Anspruch 2 zu verwendenden Inhalationsvorrichtung für Arzneimittel es sich beim Faserträger um einen organischen Faserträger handelt.
Die gemäß Anspruch 4 zu verwendende Inhalationsvorrichtung für Arzneimittel ist so beschaffen, dass es sich in der gemäß Anspruch 3 zu verwendenden Inhalationsvorrichtung für Arzneimittel beim organischen Faserträger um eine Baumwollmatte handelt.
Ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäß zu verwendenden Inhalationsvorrichtung für Arzneimittel ist so beschaffen, dass eine ein Arzneimittel enthaltende Lösung auf einer Matrix, die eine Nanofaser umfasst, sprühgetrocknet wird, wodurch es dazu kommt, dass Arzneistoffteilchen in Nano- bis Mikrongröße in einem solchen Ausmaß auf der Oberfläche der Nanofaser haften, dass die Teilchen aufgrund der die Matrix durchlaufenden Einatmung abgelöst werden.
Das erwähnte Herstellungsverfahren ist vorzugsweise so beschaffen, dass beim Herstellungsverfahren ein Elektrospinnvorgang unter Verwendung einer Lösung eines Makromoleküls als Ausgangsmaterial durchgeführt wird, um eine Matrix, die eine Nanofaser umfasst, zu bilden.
Das erwähnte Herstellungsverfahren ist vorzugsweise so beschaffen, dass im Herstellungsverfahren die Matrix, die eine Nanofaser umfasst, auf der Oberfläche eines Faserträgers gebildet wird.
Das erwähnte Herstellungsverfahren ist vorzugsweise so beschaffen, dass beim Herstellungsverfahren der Faserträger auf einer elektrisch leitenden Metallfolie platziert wird und ein Elektrospinnvorgang durch Anlegen einer Spannung zwischen einer Düse und der elektrisch leitenden Metallfolie durchgeführt wird, um eine Matrix zu bilden, die eine Nanofaser umfasst, die ein makromolekulares Material auf der Oberfläche des Faserträgers umfasst.
Die der vorliegenden Erfindung zugrunde liegende Aufgabe wird ferner durch die Verwendung gemäß Anspruch 5 gelöst.
Vorteile der Erfindung
Erfindungsgemäß ist es nunmehr möglich, eine Inhalationsvorrichtung zu verwenden, durch die Arzneimittelteilchen im Nanogrößenbereich in stabiler Weise bereitgestellt werden können, ohne dass selbst in Luft oder dergl., wo kein Dispergierlösungsmittel vorliegt, eine Aggregation auftritt, wodurch nunmehr eine praktische Anwendung eines pharmazeutischen Präparats, mit dem eine Inhalation von Arzneistoffteilchen im Nanogrößenbereich ermöglicht wird, in einfacher Weise realisiert wird.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 zeigt ein mit einem Rasterelektronenmikroskop erstellte Abbildung einer Baumwollmatte, wobei eine Matrix, die eine Nanofaser aus PVP umfasst, auf dessen Oberfläche Kreatinteilchen haften, ausgebildet ist (vergl. die Beispiele).
2 ist eine mit einem Rasterelektronenmikroskop erstellte Abbildung des Zustands, nachdem die Kreatinteilchen durch einen Luftstrom abgelöst worden sind (vergl. die Beispiele).
Beste Ausführungsform zur Durchführung der Erfindung
Eine erfindungsgemäß zu verwendende Inhalationsvorrichtung ist so beschaffen, dass Arzneistoffteilchen im Nano- bis Mikrongrößenbereich an einer Matrix, die eine Nanofaser umfasst, in einem solchen Ausmaß haften, dass die Teilchen aufgrund der die Matrix durchlaufenden Einatmung (beispielsweise mit einer Geschwindigkeit von 1 bis 25 Liter/Minute) abgelöst werden. Die Matrixumfasst eine Nanofaser und ist aus einem makromolekularen Material gebildet. Das makromolekulare Material ist Polyvinylpyrrolidon und Polyvinylalkohol, die in Wasser löslich sind und auch bei Inhalation in den menschlichen Körper zusammen mit einem Arzneimittel keinen nachteiligen Einfluss ausüben. Als makromolekulares Material kann ein einzelnes Material verwendet werden oder es können mehrere Materialtypen vermischt und dann verwendet werden. Eine Matrix, die eine ein makromolekulares Material umfassende Faser umfasst, kann beispielsweise gebildet werden, indem man eine Lösung eines Makromoleküls als Ausgangsmaterial verwendet und in an sich bekannter Weise einem Elektrospinnvorgang unterwirft.
Als geeignetes Verfahren, um Arzneimittelteilchen im Nano- bis Mikrongrößenbereich auf der Oberfläche der Nanofaser in einem solchen Ausmaß in haftende Verbindung zu bringen, dass die Teilchen aufgrund der die Matrix durchlaufenden Einatmung abgelöst werden, lässt sich ein Verfahren erwähnen, bei dem eine Lösung, die ein Arzneimittel enthält, in an sich bekannter Weise durch Sprühtrocknung auf eine eine Nanofaser umfassende Matrix aufgebracht wird.
Die Matrix, die eine Nanofaser umfasst, an der Arzneimittelteilchen im Nano- bis Mikrongrößenbereich so an der Oberfläche haften, dass die Teilchen aufgrund der durchtretenden Einatmung abgelöst werden, kann in verschiedenen Formen (z. B. als ungewebter textiler Werkstoff, gewebter textiler Werkstoff, Folie oder Matte) und Gestalten ausgebildet werden und als eine Vorrichtung zur Inhalation eines Arzneimitteln verwendet werden. Bei Bildung auf der Oberfläche eines Faserträgers lässt sich eine Maske zur Inhalation eines Arzneimittels, wobei die Arzneimittelteilchen in Nano- bis Mikrongröße an der Oberfläche der Nanofaser haften und durch Einatmung abgelöst und in den menschlichen Körper inhaliert werden, leicht herstellen, indem die auf der Oberfläche des Faserträgers gebildete Matrix in die Gestalt einer Maske gebracht wird. Der Faserträger kann entweder eine organische Faser oder eine anorganische Faser umfassen. Zu Beispielen für organische Fasern gehören natürliche Fasern, wie Baumwolle, Seide und Leinen, und synthetische Fasern, wie Nylon, Polyethylenterephthalat, Polypropylen, Polyethylen und Polystyrol. Zu Beispielen für anorganische Fasern gehören keramische Fasern, Glasfasern und Fasern aus Metall, wie Eisen und Aluminium. Beim Faserträger kann es sich um eine Verbundfaser handeln, die beliebige Kombinationen aus einer organischen Faser und einer anorganischen Faser umfasst, oder es kann sich um eine Netzwerkstruktur handeln. Als Faserträger kann ein organischer Faserträger oder insbesondere Baumwolle in vorteilhafter Weise angewandt werden, wenn die Sicherheit für den menschlichen Körper, die Einfachheit der Herstellung, die Kosten und dergl. in Betracht gezogen werden. Die Bildung der Matrix, die die Nanofaser umfasst, die ein makromolekulares Material auf der Oberfläche des Faserträgers umfasst, lässt sich in wirksamer Weise vornehmen, indem man den Faserträger auf eine elektrisch leitende Metallfolie (z. B. eine Aluminiumfolie) platziert und einem Elektrospinnvorgang-Vorgang durchführt, indem man eine Spannung zwischen einer Düse und der elektrisch leitenden Metallfolie anlegt.
Beispiele
Nachstehend wird die vorliegende Erfindung anhand der folgenden Beispiele näher erläutert, obgleich die vorliegende Erfindung nicht so zu interpretieren ist, dass sie durch die folgenden Ausführungen beschränkt wird.
Beispiel 1:
Eine handelsübliche Elektrospinn-Vorrichtung (HSP-30K-2, Produkt der Firma Nippon Stabilizer Industry Co., Ltd.) wurde verwendet. Eine Spannung (Gleichstrom mit 15 kV) wurde zwischen (Abstand 20 cm) einer Düse und einer Aluminiumfolie (Produkt der Firma Mitsubishi Aluminum Company, Ltd.) angelegt. Auf der Folie befand sich eine Baumwollmatte (Produkt der Firma Asahi Kasei Corporation). Die Folie war an einen Kollektor der Vorrichtung angebracht. Eine 10 Gew.-%ige Ethanollösung von Polyvinylpyrrolidon (PVP) wurde bei Umgebungstemperatur aus der Düse auf die Baumwollmatte gesprüht, um eine Matrix, die eine Nanofaser aus PVP umfasste, auf der Oberfläche der Baumwollmatte zu bilden. Der Faserdurchmesser der die Matrix bildenden Nanofaser aus PVP wurde unter Verwendung eines Rasterelektronenmikroskops (SEM JSM-5400, Produkt der Firma JEOL Ltd.) gemessen. Der Messwert betrug 300 bis 700 nm.
Die Baumwollmatte, auf deren Oberfläche eine Matrix, die eine Nanofaser aus PVP umfasste, gebildet worden war, wurde auf einem Filter einer handelsüblichen Sprühtrocknungsvorrichtung (Buchi Mini Spray Drier B-290, Produkt der Firma Nihon Buchi K. K.) angebracht und eine 1 Gew.-%ige wässrige Lösung von Kreatin wurde durch Sprühtrocknung auf die Matrix aufgebracht (Auslasstemperatur der Düse: 180°C; Geschwindigkeit der Ansaugvorrichtung: 35%; Pumpgeschwindigkeit: 5%). Man erhielt eine Baumwollmatte, auf deren Oberfläche eine Matrix, die eine Nanofaser aus PVP mit auf der Oberfläche haftenden Kreatininteilchen umfasste, gebildet wurde. Eine Abbildung der Baumwollmatte mit einem Rasterelektronenmikroskop (entsprechend den vorstehenden Angaben) ist in
1 dargestellt. Aus 1 ist ersichtlich, dass die Teilchengröße des an der Oberfläche der Nanofaser aus PVP haftenden Kreatins maximal etwa 2 μm betrug und dass zahlreiche Teilchen in der Größenordnung von 100 nm bis kleiner als 1 μm vorlagen.
Die Baumwollmatte, auf deren Oberfläche die Matrix aus der Nanofaser aus PVP mit an der Oberfläche haftenden Kreatinteilchen gebildet worden waren, wurde 1 Minute einem Luftstrom mit einer ähnlichen Stärke wie menschliche Einatmung (Geschwindigkeit 5 Liter/Minute) ausgesetzt. Eine Abbildung der Baumwollmatte nach dieser Einwirkung wurde mit einem Rasterelektronenmikroskop (entsprechend den vorstehenden Angaben) aufgenommen und ist in 2 dargestellt. Aus 2 ist ersichtlich, dass die an der Oberfläche der Nanofaser aus PVP haftenden Kreatinteilchen durch den Luftstrom abgelöst wurden. Es ist daher festzustellen, dass gemäß diesem Verfahren Kreatinteilchen in Nano- bis Mikrongröße in stabiler Weise auch in Luft erhalten blieben und dass die Teilchen in den menschlichen Körper inhaliert werden konnten, ohne dass die charakteristischen Eigenschaften durch Einatmung verloren gingen.
Beispiel 2
Eine Baumwollmatte, auf deren Oberfläche gemäß Beispiel 1 eine Matrix, die eine Nanofaser aus PVP mit auf der Oberfläche so haftenden Kreatinteilchen in Nano- bis Mikrongröße umfasste, dass die Teilchen durch durchtretende Einatmung abgelöst wurden, ausgebildet war, wurde in Form einer Maske zur Herstellung einer Maske zur Inhalation von Kreatin gebracht.
Beispiel 3
Eine Baumwollmatte, auf deren Oberfläche eine Matrix, die eine Nanofaser aus PVA mit auf der Oberfläche so haftenden Kreatinteilchen in Nano- bis Mikrongröße umfasste, dass die Teilchen durch durchtretende Einatmung abgelöst wurden, ausgebildet war, wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass eine 10 Gew.-%ige Ethanollösung von Polyvinylalkohol (PVA) anstelle einer 10 Gew.-%igen Ethanollösung von Polyvinylpyrrolidon (PVP) verwendet wurde.
Beispiel 4
Eine Baumwollmatte, auf deren Oberfläche eine Matrix, die eine Nanofaser aus PVP mit an der Oberfläche haftenden Verbundteilchen in Nano- bis Mikrongröße aus Ebselen (2-Phenyl-1,2-benzoisoselenazol-3-(2H)-on), bei dem es sich um eine antioxidierende Substanz handelt, mit N-Acetylcystein in einem solchen Ausmaß hafteten, dass die Teilchen aufgrund von durchtretender Einatmung abgelöst wurden, ausgebildet war, wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass anstelle einer 1 Gew.-%igen Lösung von Kreatin eine 10 Gew.-%ige wässrige Ethanollösung des Verbundstoffes aus Ebselen und N-Acetylcystein verwendet wurde (obgleich Ebselen in Ethanol kaum löslich ist, lässt sich seine Löslichkeit durch Einbringen in einen Verbundstoff mit N-Acetylcystein auf das etwa 100-fache erhöhen).
Beispiel 5
Eine Baumwollmatte, auf deren Oberfläche eine Matrix, die eine Nanofaser aus PVP umfasste, an der Ebselen-Teilchen an der Oberfläche in Nano- bis Mikrongröße so hafteten, dass die Teilchen durch durchtretende Einatmung abgelöst wurden, ausgebildet war, wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass eine 10 Gew.-%ige DMSO-Lösung von Ebselen anstelle einer 1 Gew.-%igen wässrigen Lösung von Kreatin verwendet wurde.
Gewerbliche Anwendbarkeit
Die vorliegende Erfindung ist gewerblich anwendbar, da sie zur Bereitstellung einer Inhalationsvorrichtung geeignet ist, mit der Arzneimittelteilchen in Nanogröße in stabiler Weise, ohne dass es selbst in Luft oder dergl. zu einer Aggregation kommt, ohne Vorliegen eines Dispergierlösungsmittels bereitgestellt werden können.

Claims

Verwendung einer Vorrichtung zur Inhalation eines Arzneimittels, wobei Arzneistoffteilchen in Nano- bis Mikrometergröße an einer Matrix, die eine Nanofaser umfasst, durch Sprühtrocknung angeheftet werden, so dass die Teilchen an der Oberfläche der Nanofaser haften und aufgrund von Einatmung, die die Matrix durchläuft, abgelöst werden, wobei die Nanofaser ein makromolekulares Material umfasst, wobei es sich beim makromolekularen Material um Polyvinylpyrrolidon oder Polyvinylalkohol handelt.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Matrix, die eine Nanofaser umfasst, auf der Oberfläche eines Faserträgers gebildet ist.
Verwendung nach Anspruch 2, wobei es sich beim Faserträger um einen organischen Faserträger handelt.
Verwendung nach Anspruch 3, wobei es sich beim organischen Faserträger um eine Baumwollmatte handelt.
Verwendung einer Vorrichtung zur Inhalation eines Arzneimittels als Maske, wobei die Vorrichtung eine Matrix umfasst, wobei die Matrix eine Nanofaser umfasst und auf der Oberfläche eines Faserträgers gebildet ist, wobei Arzneimittelteilchen in Nano- bis Mikrometergröße an der Matrix durch Sprühtrocknung angeheftet werden, so dass die Teilchen an der Oberfläche der Nanofaser haften und durch Einatmung, die die Matrix durchläuft, abgelöst werden, wobei die Nanofaser ein makromolekulares Material umfasst, wobei es sich beim makromolekularen Material um Polyvinylpyrrolidon oder Polyvinylalkohol handelt.