DE1117571B - Verfahren zur Herstellung von choleretisch wirksamer ª-[1-Hydroxy-4-phenylcyclohexyl-(1)]-buttersaeure, deren AEthylester bzw. deren Salzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von choleretisch wirksamer ª-[1-Hydroxy-4-phenylcyclohexyl-(1)]-buttersaeure, deren AEthylester bzw. deren SalzenInfo
- Publication number
- DE1117571B DE1117571B DEM43406A DEM0043406A DE1117571B DE 1117571 B DE1117571 B DE 1117571B DE M43406 A DEM43406 A DE M43406A DE M0043406 A DEM0043406 A DE M0043406A DE 1117571 B DE1117571 B DE 1117571B
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- phenylcyclohexyl
- butyric acid
- hydroxy
- tablets
- days
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 title claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- YKAYMASDSHFOGI-UHFFFAOYSA-N 4-phenylcyclohexan-1-one Chemical compound C1CC(=O)CCC1C1=CC=CC=C1 YKAYMASDSHFOGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- 244000309464 bull Species 0.000 claims 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 18
- 230000001989 choleretic effect Effects 0.000 description 16
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 13
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 13
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 10
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 10
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 10
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 9
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 9
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 9
- 239000000731 choleretic agent Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 6
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 5
- 208000001130 gallstones Diseases 0.000 description 5
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 4
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 4
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- ZIKJCAPMXXTMDD-UHFFFAOYSA-M sodium;2-(1-hydroxycyclohexyl)butanoate Chemical compound [Na+].CCC(C([O-])=O)C1(O)CCCCC1 ZIKJCAPMXXTMDD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- OHXPGWPVLFPUSM-KLRNGDHRSA-N 3,7,12-trioxo-5beta-cholanic acid Chemical compound C1CC(=O)C[C@H]2CC(=O)[C@H]3[C@@H]4CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]4(C)C(=O)C[C@@H]3[C@]21C OHXPGWPVLFPUSM-KLRNGDHRSA-N 0.000 description 3
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 3
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000002279 cholagogic effect Effects 0.000 description 3
- 229960002997 dehydrocholic acid Drugs 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 3
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 208000000857 Hepatic Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 2
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 2
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUZBYEXCPVXVMF-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-phenoxybenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC=CC=C1 ZUZBYEXCPVXVMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003011 Appendicitis Diseases 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 206010004663 Biliary colic Diseases 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 101100504103 Caenorhabditis elegans gpb-2 gene Proteins 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 description 1
- LGCMKPRGGJRYGM-UHFFFAOYSA-N Osalmid Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1O LGCMKPRGGJRYGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008845 cholagoga Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L congo red Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=CC2=C(N)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3)C3=CC=C(C=C3)/N=N/C3=C(C4=CC=CC=C4C(=C3)S([O-])(=O)=O)N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 101150010415 eat-5 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000026500 emaciation Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- XIMFCGSNSKXPBO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Br)CC XIMFCGSNSKXPBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 235000021149 fatty food Nutrition 0.000 description 1
- QOBAOSCOLAGPKI-UHFFFAOYSA-N florantyrone Chemical compound C1=CC(C2=CC=C(C=C22)C(=O)CCC(=O)O)=C3C2=CC=CC3=C1 QOBAOSCOLAGPKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005493 florantyrone Drugs 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000001175 peptic effect Effects 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003867 tiredness Effects 0.000 description 1
- 208000016255 tiredness Diseases 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, die als Choleretika, nicht
aber als Cholagogika wirken und die von den Patienten sehr gut vertragen werden, ohne Nebenwirkungen zu
zeigen.
Einzelheiten der Erfindung und die mit ihr erzielten Vorteile gehen aus der nachfolgenden Beschreibung
hervor.
Im einzelnen bezieht sich die Erfindung auf die Herstellung von a-[l-Hydroxy-4-phenylcyclohexyl-(l)]-buttersäure
entsprechend der Formel
,OH
CH-COOH
CH2
j
j
CH3
und auf die Herstellung von deren nichttoxischen, pharmakologisch verwendbaren Äthylestern und deren
Salzen.
Diese nach dem Verfahren gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen zeigen eine intensive
choleretische Wirkung, ohne dabei cholagogisch zu wirken. Als Choleretika werden bekanntlich Therapeutika
bezeichnet, die eine Mehrproduktion von Galle auslösen. Unter Cholagoga werden dagegen im engeren
Sinne die sogenannten Cholekinetika verstanden, die eine Entleerung der in der Gallenblase deponierten
Galle bewirken. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden von den Patienten vollkommen
vertragen, und ihre Wirkung bei den verschiedenen Leberkrankheiten, die mit ihnen behandelt worden
sind, ist bei den vorläufigen klinischen Versuchen, die an einer Reihe von Patienten vorgenommen wurden,
die an verschiedenen Leberkrankheiten litten, sehr ermutigend.
Die behandelten Leberkrankheiten erstreckten sich über einen verhältnismäßig weiten Bereich: Galleninsuffizienz,
Leber-Gallen-Insuffizienz, Entzündung der Gallengänge, Galleninsuffizienz durch Malta-Fieber,
Galleninsuffizienz, begleitet von Gallensteinen, hepatische Entzündung der Gallengänge und chronische
Gallenblasenentzündung mit oder ohne Steine. Auch das Alter der Patienten war sehr verschieden; Patienten
im Alter von 24 bis zu 72 Jahren wurden mit den erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen behandelt.
Um bei Patienten, die an verschiedenen Leberkrankheiten litten, eine choleretische, keine cholagogische
Wirkung zu erzielen, erwies sich für die Verabreichung der erfindungsgemäß hergestellten Ver-Verfahren
zur Herstellung
von choleretisch wirksamer oc-[l-Hydroxy-4-phenylcyclohexyl-(
l)]-buttersäure,
deren Äthylester bzw. deren Salzen
Anmelder:
MAGGIONI & C-S.p.A.,
MAGGIONI & C-S.p.A.,
Mailand (Italien)
Vertreter: Dipl.-Ing. Dipl. oec. publ. D. Lewinsky,
Patentanwalt,
München-Pasing, Agnes-Bernauer-Str. 202
München-Pasing, Agnes-Bernauer-Str. 202
Beanspruchte Priorität:
Italien vom 15. Dezember 1958 (Nr. 18 682/58)
Italien vom 15. Dezember 1958 (Nr. 18 682/58)
Massimo Carissimi und Franco Ravenna,
Mailand (Italien),
sind als Erfinder genannt worden
sind als Erfinder genannt worden
bindungen der orale Weg als einer der bequemsten. Die gemäß der Erfindung erhaltenen Verbindungen
können auch durch intravenöse Injektion verabreicht werden, während der intramuskuläre Weg im allgemeinen
nicht zu empfehlen ist. Zur oralen Verabreichung werden die freien Säuren vorgezogen,
während für Injektionen lösliche Salze, vorzugsweise Natrium- und Kaliumsalze, verwendet werden. Die
tägliche Dosis schwankt zwischen 30 und 90 mg, und die Dauer der Behandlung hängt zum großen Teil von
der zu behandelnden Leberkrankheit, vom Zustand der Patienten und von der Schwere der zu behandelnden
Krankheit ab. Im allgemeinen sollte die Behandlung wenigstens 10 Tage dauern.
Die folgenden Tabelle 1 und 2 bringen eine kurze Zusammenfassung der klinischen Versuche, die mit
den gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen durchgeführt wurden. Im einzelnen berichtet Tabelle 1
über Versuche mit oraler Verabreichung von Tabletten, die jeweils 15mg«-[l-Hydroxy-4-phenylcyclohexyl-(l)]-buttersäure
enthielten, Tabelle 2 über solche mit intravenöser Verabreichung des Natriumsalzes der
a-[l-Hydroxy-4-phenylcyclohexyl-(l)]-buttersäure. Die Ampullen hatten eine Füllung von 3 cm3 und enthielten
je 30 mg der Substanz des Natriumsalzes.
109 740/565
| 3 | Syndrom | 1 11' | Dosis | 4 | Ergebnisse | |
| Lymphogranulomatosis, | 7 571 | 20 Tage lang 2 Tabletten | alle Störungen | |||
| begleitet von Gallen | Tabelle 1 | zweimal täglich vor dem | verschwanden nach den | |||
| Fall Nr. |
insuffizienz | Orale Verabreichung | Essen | ersten 3 Tagen | ||
| 1 | Symptome | Behandlung | ||||
| Leber-Gallen- | Schwellung von ver | 4 Tage lang 4 Tabletten | gut, bezüglich der | |||
| Insuffizienz | schiedenen Körper | zweimal täglich vor dem | Verdauungsstörung, | |||
| teilen, Müdigkeit nach | Essen, dann 15 Tage lang | schwach, bezüglich | ||||
| 2 | den Mahlzeiten | 3 Tabletten vor dem | des Juckreizes | |||
| Schwellungen, | Essen | |||||
| Leber-Gallen- | Verdauungsstörungen, | 8 Tage lang 3 Tabletten | gut | |||
| Insuffizienz | Juckreiz | zweimal täglich vor dem | ||||
| Essen | ||||||
| 3 | Leber-Gallen- | 19 Tage lang 2 Tabletten | gut | |||
| Insuffizienz | Schwellungen, | zweimal täglich vor dem | ||||
| Müdigkeit | Essen | |||||
| 4 | Lebelinsuffizienz | 5 Tage lang 4 Tabletten | gut | |||
| Übelkeit, Schwellungen, | zweimal täglich vor dem | |||||
| Unverträglichkeit von | Essen | |||||
| 5 | Lebercirrhose | fetter Nahrung | 10 Tage lang 3 Tabletten | schwach | ||
| allgemeine Schwäche, | zweimal täglich vor dem | |||||
| Schwellungen, | Essen | |||||
| 6 | Entzündung | Appetitlosigkeit | 1δ Tage lang 2 Tabletten | gut | ||
| der Gallengänge | Bauchwassersucht, | zweimal täglich vor dem | ||||
| Appetitlosigkeit, | Essen | |||||
| 7 | Maltafieber mit Leber- | Übelkeit | 8 Tage lang 2 Tabletten | gut, bezüglich der subjek | ||
| Gallen-Insuffizienz | leichtes Fieber, andere | zweimal täglich vor dem | tiven Symptome, schwach | |||
| weniger auffallende | Essen | gegen Verstopfung | ||||
| δ | Symptome | |||||
| Leber-Gallen- | Schwellungen, Kopf | 4 Tage lang 4 Tabletten | sehr gut | |||
| Insuffizienz | schmerzen, | zweimal täglich vor dem | ||||
| Verstopfung, | Essen | |||||
| 9 | Leber-Gallen- | Appetitlosigkeit | 15 Tage lang 2 Tabletten | sehr gut, keine Koliken | ||
| Insuffizienzmit Gallen | Schwellung, Spannung, | zweimal täglich vor dem | ||||
| steinen, Gallenblasen | Übelkeit, Schläfrigkeit | Essen | ||||
| 10 | entzündung | |||||
| Steine in den Gallen | Schwellung, Übelkeit, | 3 Tage lang 3 Tabletten | gut, keine Schmerze' . | |||
| gängen | Verdauungsstörungen | zweimal täglich vor dem | keine Koliken | |||
| Essen | ||||||
| 11 | Verdauungsstörungen | 4 Tage lang 3 Tabletten | sehr gut | |||
| wiederholt Koliken | zweimal täglich vor dem | |||||
| Essen | ||||||
| 12 | Gallen-Insuffizienz | 17 Tage lang 2 Tabletten | sehr gut | |||
| Übelkeit, Kopf | zweimal täglich vor dem | |||||
| schmerzen, | Essen | |||||
| 13 | Leberinsuffizienz mit | Abmagerung | 14 Tage lang 2 Tabletten | sehr gut | ||
| unbestimmten Leber | Appetitlosigkeit, | zweimal täglich vor dem | ||||
| schäden | Schwellungen, Übelkeit | Essen | ||||
| 14 | Arterieller Überdruck | 18 Tage lang 2 Tabletten | gut | |||
| mit Appetitlosigkeit | Trägheit, Schläfrigkeit | zweimal täglich vor dem | ||||
| Essen | ||||||
| 15 | Leber-Gallen- | 16 Tage lang 2 Tabletten | sehr gut | |||
| Insuffizienz | Appetitlosigkeit | zweimal täglich vor dem | ||||
| Essen | ||||||
| 16 | Leber-Gallen- | 15 Tage lang 2 Tabletten | sehr gut | |||
| Insuffizienz | Übelkeit, Erbrechen, | zweimal täglich vor dem | ||||
| Schwellungen | Essen | |||||
| 17 | ||||||
| Übelkeit, Appetitlosig | ||||||
| keit, Schwellungen, | ||||||
| Spannung |
Fortsetzung von Tabelle
| Fall Nr. |
Syndrom | Symptome | Dosis | Ergebnisse |
| 18 | Entzündung der Leber und der Gallengänge |
leichtes Fieber, leichte Gelbsucht, Appetitlosigkeit |
12 Tage lang 2 Tabletten zweimal täglich vor dem Essen |
durch gleichzeitige Verab reichung von Anti biotika mit dem Choleretikum wurde das Syndrom behandelt |
| 19 | Leber-Gallen- Insuffizienz |
Appetitlosigkeit, Übelkeit, Schwellungen |
25 Tage lang 2 Tabletten zweimal täglich vor dem Essen |
sehr gut |
| 20 | Leber-Gallen- Insuffizienz |
Übelkeit, Spannungen, Schwellungen |
20 Tage lang 2 Tabletten zweimal täglich vor dem Essen |
sehr gut |
Anmerkung: Das Medikament wurde von allen Patienten vollkommen vertragen.
Die folgende Tabelle 2 bringt die Ergebnisse von Versuchen, die mit einer anderen Gruppe von zwanzig
Patienten gemacht wurden: Das Natriumsalz der [ l-Hydroxy-4-phenylcyclohexyl-(l)]-buttersäure wurde
durch intravenöse Injektion verabreicht, jede einzelne as
Injektion entsprach 30 mg des Natriumsalzes.
Zweck dieser Gruppe von Versuchen war, die choleretische Wirkung der gemäß der Erfindung hergestellten
Verbindungen sowohl in qualitativer als auch in quantitativer Hinsicht zu bestimmen. Die
Geschwindigkeit des Gallenflusses wurde im Anschluß an eine Reizung mit einer Gallensteinsonde vor und
nach der Verabreichung des Medikaments gemessen. In einigen Fällen betrug die hervorgerufene Flußgeschwindigkeit
das Doppelte des normalen Wertes, die Wirksamkeit des Choleretikums hielt ungefähr 10 bis
20 Minuten an; nach dieser Zeit nahm die Flußgeschwindigkeit im allgemeinen wieder den normalen
Wert an. Die Anwesenheit von cholecystischer Galle wurde niemals beobachtet, nicht einmal in Fällen von
Steinen in den Gallenwegen.
Tabelle 2 Verabreichung außerhalb des Verdauungstraktes
| Anfangs | Geschwindigkeit | Dauer |
| geschwindigkeit | des Gallenflusses | der choleretischen |
| des Gallenflusses | nach der Reizung | Wirkung |
| cm3/Minute | cm3/Minute | Minuten |
| 1,2 | 1,8 | 15 |
| 1,3 | 1,9 | 13 |
| 1,1 | 2,0 | 10 |
| 0,9 | 1,8 | 15 |
| 0,7 | 1,3 | 17 |
| 1,0 | 1,6 | 12 |
| 1,3 | 1,9 | 12 |
| 0,5 | 1,1 | 16 |
| 1,8 | 2,4 | 10 |
| 1,6 | 2,2 | 12 |
| 1,5 | 1,9 | 13 |
| 1,3 | 1,9 | 10 |
| 1,5 | 2,1 | 12 |
| 1,1 | 1,2 | 10 |
| 1,3 | 1,9 | 15 |
| 1,3 | 1,8 | 12 |
| 1,6 | 2,1 | 10 |
| 1,3 | 2,0 | 10 |
| 1,3 | 1,9 | 12 |
| 0,8 | 1,4 | 13 |
21 22 23 24 25 26 27 28
29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40
Gallensteine
Reizzustände und Gallenkrämpfe
Zwölffingerdarmgeschwür
Dickdarmentzündung
Addisonsche Krankheit
Gallensteine
Steinlose Gallenblasenentzündung
Krankhafte Bewegungen der Galle, Lähmung
des Hauptgallenganges
Zwölffingerdarmgeschwür
Rheumatische Gelenkveränderungen
Leber-Gallen-Entzündung
Steinlose Gallenblasenentzündung
Gallenblasenentzündung mit Steinen
Lebercirrhose
Leber-Gallen-Entzündung
Gallenblasenentzündung mit Steinen
Peptisches Magengeschwür
Chronische Blinddarmentzündung
Gallensteine
Entzündung der Gallengänge
Es ist unter den Fällen obiger Tabelle 2 zu bemerken, daß die choleretische Wirkung, wenn auch in einem
verringertem Ausmaß, selbst bei den Patienten vor- 6g
handen ist, die an anderen als Leberkrankheiten leiden (s. z. B. die Fälle Nr. 23, 24, 26, 29, 30, 37, 38). Diese
Ergebnisse bestätigen, daß die choleretische Wirkung unweigerlich eintritt, wenn die erfindungsgemäß hergestellten
Verbindungen verabreicht werden, so daß ihre choleretische Wirksamkeit bewiesen ist. Die Abwesenheit
cholecystischer Galle auch in diesen Fällen ist ein klarer Beweis dafür, daß diese Verbindungen in
keiner Weise cholagogisch wirken.
In den nachstehenden drei Tabellen werden Versuchsergebnisse zusammengefaßt, wobei das erfindungsgemäß
hergestellte Natriumsalz der a-[l-Hydroxy-4-phenylcyclohexyl-(l)]-buttersäure
mit fünf bereits bekannten Substanzen sowohl hinsichtlich seiner choleretischen Wirkungsstärke als auch bezüglich
seiner Wirkungsdauer zahlenmäßig verglichen wird. Die Verträglichkeit (LD50) ist in diesen Tabellen nicht
vergleichsweise angeführt. Es sei diesbezüglich lediglich angegeben, daß die erfindungsgemäß erhaltene
Verbindung bei oraler Verabreichung eine LD50 von
g/kg Maus und bei intravenöser Verabreichung eine LD50 von 0,450 g/kg Maus besitzt. Allgemein kann
gesagt werden, daß alle hier in Betracht kommenden Verbindungen, vor allem die Butyrate, eine sehr geringe
Toxizität besitzen.
Choleretische Wirkungsstärke,
ausgedrückt in der prozentualen Gallenflußverstärkung gegenüber dem normalen Gallenfluß
nach 3 Stunden bei oraler Verabreichung
Verbindung
20
Dosis in mg/kg
I 80
I 80
100
% Natriumsalz der a-[l-Hydroxy-4-phenylcyclohexyl-(l)]-buttersäure
% dehydrocholsaures Natrium
% Natriumsalz der «-[l-Hydroxycyclohexyl-ilil-buttersäure
(»Hebucol«)
% Natriumsalz der Phenyläthylessigsäure
% p-Hydroxyphenylsalicylsäureamid (»Driol«)
% y-Oxo-y-(8-fmoranthenyl)-buttersäure (»Zanchol«)
16
8
8
8
30
2
14
12
15
15
12
15
15
43
10
10
22
16
22
22
16
22
22
56
20
20
30
20
28
28
70 36
34 26 35 35
Tabelle Π
Choleretische Wirkungsstärke (wie in Tabelle Γ) bei Verabreichung durch intravenöse Injektion
Choleretische Wirkungsstärke (wie in Tabelle Γ) bei Verabreichung durch intravenöse Injektion
% Natriumsalz der a-[l-Hydroxy-4-phenylcyclohexyl-(l)]-
buttersäure
% dehydrocholsaures Natrium
% Natriumsalz der «-[l-Hydroxycyclohexyl-(l)]-buttersäure
(»Hebucol«)
% Natriumsalz der Phenyläthylessigsäure
| 26 | 43 | 58 | 72 |
| 4 | 10 | 22 | 40 |
| 20 | 30 | 38 | 44 |
| 14 | 22 | 30 | 36 |
62
54 44
Dauer der choleretischen Wirkung, ausgedrückt in Gallenfluß im Vergleich zu normalem Gallenfluß = 1, bei einer Einzeldosis von 50 mg/kg
Verbindung
| Nach IStd. |
Nach 2Std. |
Nach 3Std. |
| 2,4 | 2,3 | 1,8 |
| 1,6 | 1,1 | —" |
| 1542 | 1,45 | 1,25 |
| 1,28 | 1,10 | 1,08 |
| 1,5 | 1,12 | 1,08 |
| 1,7 | 1,5 | 1,42 |
| 1,5 | 1,28 | 1,09 |
| 1,6 | 1,22 | 1,11 |
Verabreichungsart
Natriumsalzderdx-[l-Hydroxy-4-phenylcyclohexyl-(l)]-buttersäure
Dehydrocholsaures Natrium
Natriumsalz der #-[l-Hydroxy-4-phenylcyclohexyl-(l)]-buttersäure
Natriumsalz der Phenyläthylessigsäure
Natriumsalz der «-[l-Hydroxycyclohexyl-(l)]-buttersäure
(»Hebucol«)
Natriumsalzder«-[l-Hydroxy-4-phenylcyclohexyl-(l)]-buttersäure
Natriumsalz der Phenyläthylessigsäure
Natriumsalz der «-[l-Hydroxycyclohexyl-(l)]-buttersäure
(»Hebucol«)
intraduodenale Injektion
(Hunde)
(Hunde)
orale
(Ratten)
(Ratten)
intravenöse
Injektion
(Ratten)
Injektion
(Ratten)
Die in den vorstehenden Tabellen enthaltenen dungsgemäß hergestellte Verfahrensprodukt, das je-
zahlenmäßigen Daten sind natürlich nur als Mittel- 65 weils an erster Stelle steht, gegenüber den verschiedenen
werte zu werten, die teilweise durch Interpolieren aus in Betracht gezogenen, bekanntesten Choleretika
entsprechenden Diagrammen erhalten worden sind. sowohl eine bessere Wirkungsstärke als auch eine
Aus den Tabellen geht eindeutig hervor, daß das erfin- längere Wirkungsdauer besitzt.
Die freie Säure wird erfindungsgemäß durch alkalische
Verseifung ihres Äthylesters und Ansäuern des erhaltenen Alkalisalzes mit Salzsäure hergestellt.
Diese wiederum erhält man durch mindestens 45 Minuten langes Rückflußkochen eines Gemisches von
4-Phenylcyclohexanon und a-Brombuttersäureäthylester
in Gegenwart von elementarem Zink. Das Reaktionsgemisch wird dann bei einer Temperatur von
ungefähr 00C mit verdünnter Schwefelsäure hydrolysiert
und mehrere Male mit Äther extrahiert. Die ätherischen Auszüge werden vereinigt, das Lösungsmittel
abdestilliert und der so erhaltene Ester einer alkalischen Verseifung unterworfen, um die entsprechende
Säure zu gewinnen.
Die Herstellung der Verbindungen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren soll durch folgendes Beispiel
erläutert werden:
«-[l-Hydroxy^-phenylcyclohexyl-Cl^-buttersäure ao
Ein 100-ml-Dreihalskolben, der mit einem Rückflußkühler mit aufgesetztem Calciumchloridrohr und
einem mechanischen Rührer ausgestattet ist, wird mit 10,1 g (0,058 Mol) 4-Phenylcyclohexanon und 11,1g
(0,057 MoI)- «-Brombuttersäure-äthylester in 36ml
absolutem Äther und 4,1 g (0,063 Mol) Zinkstaub nach Ref ormatzky beschickt. Nach dem Erwärmen
des Gemisches auf etwa 60° C setzt eine heftige Reaktion ein, die durch 45 Minuten langes Kochen am
Rückflußkühler zu Ende geführt wird. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird durch Aufschütten auf Eisstückchen
und wäßrige Schwefelsäure hydrolysiert. Das Gemisch wird 2 Stunden stehengelassen und dann
dreimal mit je 30 ml Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Gemisch wird filtriert, das Lösungsmittel im Vakuum
abgezogen und der ölige Rückstand in einer Claisen-Apparatur im Vakuum^ destilliert. Der Vorlauf wird
abgetrennt und der Äthylester der «-[1-Hydroxy-4-phenylcyclohexyl-(l)]-buttersäure
gesammelt. Er siedet bei 175 bis 180°C bei einem Druck von 1,5 mm Hg. Ausbeute: 10,7 g = 64% der Theorie.
Um die «-[l-Hydroxy-4-phenylcyclohexyl-(l)]-buttersäure
herzustellen, werden 10,7 g (0,037MoI) ihres Äthylesters 6 Stunden mit 2,7 g (0,068 Mol)
NaOH, gelöst in 70 ml 50%igem wäßrigem Äthanol, am Rückflußkühler gekocht. Das Gemisch wird abgekühlt,
das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Dann wird das Gemisch mit 70 ml Wasser aufgenommen,
mit Tierkohle filtriert und mit Salzsäure bis zur Kongorotfärbung angesäuert. Nach dem Abkühlen auf Eis
wird der kristalline Niederschlag abgesaugt, mit wenig Eiswasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute:
7,5 g = 77% der Theorie.
Das kristalline Rohprodukt wird aus 90 ml siedendem Ligroin umkristallisiert und noch heiß mit Tierkohle
filtriert. Der Schmelzpunkt ist 157 ° C. Endgültige Ausbeute: 5,2 g = 54% der Theorie.
Für C16H21O3
Berechnet C = 73,53%, H = 8,10%;
gefunden C = 73,72%, H = 8,57%.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH:Verfahren zur Herstellung von choleretisch wirksamer a-[l- Hydroxy - 4 - phenylcyclohexyl - (1)]-buttersäure der FormelCH2CH3deren Äthylester bzw. deren Salzen, dadurch gekenn zeichnet, daß ein Gemisch von 4-Phenylcyclohexanon und «-Brombuttersäureäthylester in Gegenwart von elementarem Zink in an sich bekannter Weise mindestens 45 Minuten am Rückflußkühler gekocht, sodann das Reaktionsgemisch bei einer Temperatur von ungefähr 0°C in üblicher Weise mit verdünnter Schwefelsäure hydrolysiert und mit z. B. Benzol extrahiert wird, darauf die beispielsweise benzolischen Auszüge vereinigt werden, das Lösungsmittel abgedampft, der gebildete Äthylester destilliert, gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise alkalisch verseift und schließlich das erhaltene Alkalisalz gewünschtenfalls mit Salzsäure angesäuert wird.In Betracht gezogene Druckschriften:USA.-Patentschriften Nr. 2 663 738, 2 567 873; Arzneimittelsynthese, 1953, S. 251 bis 253;Bull. Soc. Chim. biol., Bd. 37, 1955, S. 1189 bis 1194 (referiert in Chem. Abstracts, Bd. 50, 1956, Spalte e);Houben—Weyl, Methoden der organ. Chemie, Bd. 2, 1925, 3. Auflage, S. 694/695.© 109 740/565 11.61
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT879425X | 1958-12-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1117571B true DE1117571B (de) | 1961-11-23 |
Family
ID=11330974
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DEM43406A Pending DE1117571B (de) | 1958-12-15 | 1959-11-17 | Verfahren zur Herstellung von choleretisch wirksamer ª-[1-Hydroxy-4-phenylcyclohexyl-(1)]-buttersaeure, deren AEthylester bzw. deren Salzen |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3027302A (de) |
| DE (1) | DE1117571B (de) |
| GB (1) | GB879425A (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1235905B (de) * | 1962-02-09 | 1967-03-09 | Spofa Sdruzeni Podnikuu Pro Zd | Verfahren zur Herstellung von neuen spasmolytisch und cholinergisch wirksamen Hydrazoniumsalzen |
| DE1618630B1 (de) * | 1966-06-30 | 1971-10-28 | Logeais Labor Jacques | Salze der Alfa-/1Hydroxy-cycloexyl-buttersäure mit Betain bzw. Cholin und Verfahren zur ihrer Herstellung |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3132148A (en) * | 1962-03-12 | 1964-05-05 | Wallace & Tiernan Inc | Tropanylhydrazines |
| AU459327B2 (en) * | 1970-08-13 | 1975-03-20 | Science Union Et Cie, Societe Francaise De Recherche Medicale | New arylcyclohexenyl derivatives anda process for their preparation |
| US4176196A (en) * | 1977-11-04 | 1979-11-27 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic arylcyclohexane acetic acids |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2567873A (en) * | 1949-06-29 | 1951-09-11 | Searle & Co | Hydroxyl-and alkoxyl-substituted cycloalkylphenyl aliphatic acids and the productionthereof |
| US2663738A (en) * | 1951-08-07 | 1953-12-22 | Du Pont | Substituted phosphacyclopentene sulfides and process of preparing them |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2426276A (en) * | 1939-01-19 | 1947-08-26 | Winthrop Chem Co Inc | Preparations active against cocci infections |
| US2681911A (en) * | 1951-10-06 | 1954-06-22 | Searle & Co | 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolinalkanol esters of aromatically substituted aliphaticacids and their derivatives |
| US2681912A (en) * | 1951-10-29 | 1954-06-22 | Searle & Co | Tetrahydroisoquinolinalkanol esters of cycloaliphatic acids and derivatives thereof |
| US2893915A (en) * | 1955-12-15 | 1959-07-07 | Irwin Neisler And Co | Pharmaceutical compositions containing quaternary ammonium compounds and a steroid |
-
1959
- 1959-11-17 DE DEM43406A patent/DE1117571B/de active Pending
- 1959-11-24 US US855023A patent/US3027302A/en not_active Expired - Lifetime
- 1959-12-08 GB GB41648/59A patent/GB879425A/en not_active Expired
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2567873A (en) * | 1949-06-29 | 1951-09-11 | Searle & Co | Hydroxyl-and alkoxyl-substituted cycloalkylphenyl aliphatic acids and the productionthereof |
| US2663738A (en) * | 1951-08-07 | 1953-12-22 | Du Pont | Substituted phosphacyclopentene sulfides and process of preparing them |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1235905B (de) * | 1962-02-09 | 1967-03-09 | Spofa Sdruzeni Podnikuu Pro Zd | Verfahren zur Herstellung von neuen spasmolytisch und cholinergisch wirksamen Hydrazoniumsalzen |
| DE1618630B1 (de) * | 1966-06-30 | 1971-10-28 | Logeais Labor Jacques | Salze der Alfa-/1Hydroxy-cycloexyl-buttersäure mit Betain bzw. Cholin und Verfahren zur ihrer Herstellung |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB879425A (en) | 1961-10-11 |
| US3027302A (en) | 1962-03-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3883495T2 (de) | Enantiomere Derivate von Aminosäure, Verfahren zu deren Herstellung und deren therapeutische Verwendung. | |
| DE2549783C3 (de) | Triglyceride mit entzündungshemmender Wirkung | |
| DE69811643T2 (de) | Mischung primärer fettsäuren aus zuckerrohrwachs | |
| DE2625012C3 (de) | Arzneimittel zur Kontrolle von Leberkrankheiten | |
| DE2723051C3 (de) | NKAcyO-p-amino-NMn-decyl- und n-tridecyl)-benzamide sowie diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE1117571B (de) | Verfahren zur Herstellung von choleretisch wirksamer ª-[1-Hydroxy-4-phenylcyclohexyl-(1)]-buttersaeure, deren AEthylester bzw. deren Salzen | |
| EP0133935A2 (de) | p-Oxibenzoesäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln mit hypolipämischer Wirkung | |
| DE1960910C3 (de) | Benzylidenamino-oxyalkancarbonsäuren und deren Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| DE1932389B2 (de) | Neue 2-Naphthyl-2-methyläthanole und deren Acetate, sie enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| EP0100516B1 (de) | 3-Beta-(3'-(Carboxypropionyloxy))-ursa-9(11),12-dien-28-carbonsäure sowie ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE2038628C3 (de) | N,N'-Di(carboxyalkyI)-p-phenylendiamine, deren Salze und Diäthylester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| DE2748291A1 (de) | Triglyceride, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur behandlung von entzuendungen | |
| DE2500808B2 (de) | 4-cyclopropylmethylenoxy-3-chlorphenylessigsaeure und ihre salze, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel | |
| DE3013502A1 (de) | Eckige klammer auf 2''-(trifluormethyl)-phenthiazin-10''-yl-(n-prop-3'''- ylpiperazin-4''''-ylaeth-2'''''-yl) eckige klammer zu -ester, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende arzneimittel | |
| DE1770187C3 (de) | 4- [N-Allyl-N-(2' methoxycarbonylphenyl)-amino eckige Klammer zu -7-chlorchinoIin, Verfahren zu seiner Herstellung und therapeutische Zusammensetzungen | |
| DE2038836C3 (de) | Arzneimittel | |
| DE2244737B2 (de) | H-o-ChlorphenyD-2-tert-butylaminoäthanol, Verfahren zu dessen Herstellung und Arzneimittel auf dessen Basis | |
| CH650241A5 (de) | Phenylessigsaeurederivate, ihre herstellung und pharmazeutische praeparate. | |
| DE2059620A1 (de) | Neuartige Aminoaethansulfonsaeurederivate | |
| DE1936747C3 (de) | 1,2-Diphenyl-4-n-butyl-4-hydroxymethyl-S.S-dioxopyrazolidin-halbsuccinat | |
| DE3224824A1 (de) | Ester des 2-thenoylmercaptopropionylglycins mit substituierten hydroxybenzolen, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen, welche diese enthalten | |
| DE2125113C3 (de) | Bis-(4-chlorphenoxy)-essigsäure-(Nmethyl-pyrrolidyl-2)-methylester und dessen Säureanlagerungssalze, Verfahren zu seiner Herstellung sowie diesen enthaltende Arzneimittel | |
| DE1468067C3 (de) | alpha, alpha-dialkylsubstKulerte 1-Naphthylesslgsauren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| DE2016057C3 (de) | Eckige Klammer auf (Thenyliden (2)- amino)-oxy] -alkylcarbonsäuren, deren Salze und Alkylester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| DE1618042C (de) |