DE1117567B

DE1117567B - Process for the production of 7- or 11ª ‡ -halogen- or 7, 11ª ‡ -dihalogen-6-deoxytetracyclines

Info

Publication number: DE1117567B
Application number: DEA33972A
Authority: DE
Inventors: Joseph John Hlavka; James Howard Boothe; Joseph Petisi
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1959-02-26
Filing date: 1960-02-13
Publication date: 1961-11-23

Description

Verfahren zur Herstellung von 7- bzw. 11 a-Halogen-bzw. 7,11 a-Dihalogen-6-desoxytetracyclinen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 7- bzw. Iloc-Halogen- bzw. 7,lloc-Dihalogen-6-desoxytetracyclinen durch Umsetzung eines in 7-Stellung und bzw. oder Ila-Stellung unsubstituierten 6-Desoxytetracyclins mit einer Quelle für elektrophiles Halogen in Gegenwart einer starken Säure. Setzt man in 7-Stellung substituierte 6-Desoxytetracycline um, so erhält man 11a-Halogen-6-desoxytetracycline. Wendet man bei dieser Umsetzung in 7-Stellung unsubstituierte 6-Desoxytetracycline und wenigstens etwa 2 Äquivalente einer Quelle für elektrophiles Halogen in Gegenwart einer starken Säure an, so erhält man 7,lla-Dihalogen-6-desoxytetracyline. Man erhält diese Verbindungen auch, wenn man in lla-Stellung unsubstituierte 7-Halogen-6-desoxytetracycline mit einer Quelle für elektrophiles Halogen in Gegenwart einer starken Säure umsetzt.Process for the production of 7- or 11 a-halogen or. 7,11 a-Dihalo-6-deoxytetracyclines The invention relates to a process for the production of 7- or Iloc-halogen or 7, lloc-dihalogen-6-deoxytetracyclines by converting a 7-position and or or Ila-unsubstituted 6-deoxytetracycline with a source of electrophiles Halogen in the presence of a strong acid. If substituted in the 7-position 6-deoxytetracyclines, 11a-halo-6-deoxytetracyclines are obtained. Turns one in this implementation in the 7-position unsubstituted 6-deoxytetracyclines and at least about 2 equivalents of an electrophilic halogen source in the presence a strong acid, 7,1a-dihalo-6-deoxytetracyline is obtained. You get these compounds also if one uses unsubstituted 7-halo-6-deoxytetracyclines in the IIa position with a source of electrophilic halogen in the presence of a strong acid.

Eine geeignete Quelle für elektrophiles Halogen ist ein N-Halogencarbonsäureamid, wie N-Bromsuccinimid, N-Bromacetamid, N-Bromphthalimid, N-Chlorsuccinimid, N-Jodsuccinimid, oder auch freies Brom.A suitable source of electrophilic halogen is an N-halocarboxamide, such as N-bromosuccinimide, N-bromoacetamide, N-bromophthalimide, N-chlorosuccinimide, N-iodosuccinimide, or free bromine.

Als Ausgangsverbindungen verwendet man z. B. 6 - Desmethyl - 6 - desoxytetracyclin oder 5 - Hydroxy-6-desoxytetracyclin; als starke Säure können konzentrierte Mineralsäuren, z. B. Salzsäure oder Schwefelsäure, verwendet werden. Die Reaktion mit dem Halogencarbonsäureamid wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen etwa 0 und etwa 20°C ausgeführt, bis die Umsetzung vollständig ist. Verwendet man als Quelle für elektrophiles Halogen Brom in einer starken Mineralsäure, z. B. HBr, so arbeitet man außerdem in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie einer niederen Alkancarbonsäure, z. B. Essigsäure oder Propionsäure, bei Temperaturen zwischen etwa 10 und etwa 50°C. Das so gebildete Halogen-6-desoxytetracyclin wird aus der Reaktionsmischung nach einem geeigneten üblichen Verfahren, wie Ausfällung mit Äthyläther, isoliert und durch Umkristallisieren aus einer Alkohol-Aceton-Äther-Lösung auf übliche Art gereinigt.The starting compounds used are, for. B. 6 - Desmethyl - 6 - deoxytetracycline or 5 - hydroxy-6-deoxytetracycline; concentrated mineral acids, z. B. hydrochloric acid or sulfuric acid can be used. The reaction with the halocarboxamide is preferably carried out at temperatures between about 0 and about 20 ° C until the implementation is complete. Used as a source of electrophilic halogen Bromine in a strong mineral acid, e.g. B. HBr, you also work in one suitable organic solvent such as a lower alkanecarboxylic acid, e.g. B. Acetic acid or propionic acid, at temperatures between about 10 and about 50 ° C. That so formed halogen-6-deoxytetracycline is from the reaction mixture after a suitable conventional methods, such as precipitation with ethyl ether, isolated and carried out by Recrystallization from an alcohol-acetone-ether solution purified in the usual way.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen entsprechen der folgenden allgemeinen Formel: worin R1, Br, Cl oder J und R3 = H oder OH bedeuten, worin R2 = H oder CH, ist, wenn R3 = H bedeutet, und worin Ra nur C H3 ist, wenn R3 = OH bedeutet.The compounds prepared according to the invention correspond to the following general formula: where R1, Br, Cl or J and R3 = H or OH, where R2 = H or CH , when R3 = H, and where Ra is only C H3 when R3 = OH.

Die erfindungsgemäß hergestellten Halogen-6-desoxytetracycline sind biologisch wirksam und haben die antibakterielle Wirksamkeit und das breite Wirkungsspektrum der bisher bekannten Tetracycline. Das antibakterielle Spektrum von bestimmten dieser Verbindungen, das die zur Hemmung des Wachstums verschiedener typischer Bakterien benötigte Menge darstellt, wurde auf übliche Art nach dem Agar-Verdünnungstest bestimmt, der üblicherweise beim Austesten neuer Antibiotika verwendet wird. Die Mindesthemmkonzentrationen, ausgedrückt in y pro Milliliter von 7-Brom-6-desmethyl-6-desoxytetracyclin, 7-Brom-6 - desoxytetracyclin, 7 - Jod - 6 -desoxytetracyclin, 7-Chlor-6-desmethyl-6-desoxytetracyclin und 7-Jod-6-desoxy-6-desmethyltetracyclinsulfat, bei verschiedenen Testorganismen sind in der folgenden Tabelle aufgeführt. Für Vergleichszwecke ist auch die antibakterielle Wirksamkeit von Tetracyclin bei den gleichen Organismen angegeben. 7-Brom- 7-Chlor- 7-Jod- 6-desmothyl 6-desoxy- Tcyciinetra- 7-Brom- 6-desmethyl- 7-Jod- 6-desoxy- Organismus 6-desoxy- 6-desoxy- - 6-desmethyl- tetracyciin 6-desoxy- tetracyclin tetracyclin- tetracyclin tetracyclin Sulfat Mycobacterium ranae............... 1 0,5 0,25 4 0,4 2 Mycobacterium smegmatis ATCC 607 1 1 0,25 8 0,8 4 Staphylococcus aureus 209 P......... 2 1 1 2 0,8 4 Sarcina Lutea 1001 .. # ............. 2 1 0,5 2 0,4 - Bacillus subtilis ATCC6633 . . . ... . . . 0,5 0,25 0,25 0,5 0,2 1 Streptococcus pyogenes C 203 ....... 0,5 0,25 0,5 2 0,4 1 Streptococcus y Nr. 11 . . . . . . . . . . . . . . 250 4 4 4 3,1 15 Staphylococcus albus Nr. 69 . . . . . . . . > 250 8 8 15 6,2 15 Streptococcus ß Nr. 80.. . . . . . . . . . . . . 250 4 2 4 3,1 8 Staphylococcus aureus NY 104 ...... 2 1 1 2 0,8 4 Bacillus Cereus Nr. 5 . .. .. . . .. . .. . . . 0,25 0,25 0,5 2 0,2 1 Pseudomonas aeruginosa . . . . . . . . . . . . 15 250 31 > 250 25 - Proteus vulgaris 8427............... 15 8 2 31 3,1 4 Escherichia coli ATCC 9637 . . . . . . . . 15 250 31 > 250 25 250 Salmomella gallinarum.............. 8 250 31 > 250 12,5 - Escherichia coli Nr. 22. . . . . . . . . . . . . . 4 15 8 62 3,1 31 Das 7-Joddesoxytetracyclin und 7-Bromdesoxytetracyclin sind besonders gut bei der Feststellung und Behandlung von Krebserkrankungen verwendbar. 7-Joddesoxytetracyclin und 7 - Bromdesoxytetracyclin scheinen sich in rasch wachsendem Gewebe, wie bei Tumoren gefunden wurde, anzusammeln. Man kann diese Verbindungen durch Einbau von 134 oder $aBr in der 7-Stellung des Rings radioaktiv machen. Diese durch ihre Radioaktivität gekennzeichneten Verbindungen erlauben infolge der y-Strahlung an der Emission von ß-Teilchen die Feststellung, Lokalisierung und Diagnose von neoplastischem Gewebe. In manchen Fällen kann die gleiche Strahlung therapeutisch verwendet werden, um eine ausreichende lokalisierte innere Strahlung zu entwickeln, um das Wachstum der Krebszellen zu verlangsamen oder sie zu zerstören.The halogen-6-deoxytetracyclines produced according to the invention are biologically active and have the antibacterial effectiveness and the broad spectrum of activity of the tetracyclines known to date. The antibacterial spectrum of certain of these compounds, which is the amount needed to inhibit the growth of various typical bacteria, was determined in the conventional manner following the agar dilution test commonly used in testing new antibiotics. The minimum inhibitory concentrations, expressed in y per milliliter, of 7-bromo-6-desmethyl-6-deoxytetracycline, 7-bromo-6-deoxytetracycline, 7-iodine-6-deoxytetracycline, 7-chloro-6-desmethyl-6-deoxytetracycline and 7 -Iodine-6-deoxy-6-desmethyltetracycline sulfate, in various test organisms are listed in the following table. For comparison purposes, the antibacterial activity of tetracycline on the same organisms is also given. 7-bromo- 7-chloro- 7-iodine- 6-desmothyl 6-deoxy- Tcyciinetra- 7-bromo-6-desmethyl- 7-iodo-6-deoxy- Organism 6-deoxy- 6-deoxy- - 6-desmethyl- tetracyciin 6-deoxy- tetracycline tetracycline- tetracycline tetracycline sulfate Mycobacterium ranae ............... 1 0.5 0.25 4 0.4 2 Mycobacterium smegmatis ATCC 607 1 1 0.25 8 0.8 4 Staphylococcus aureus 209 P ......... 2 1 1 2 0.8 4 Sarcina Lutea 1001 .. # ............. 2 1 0.5 2 0.4 - Bacillus subtilis ATCC6633. . . ... . . 0.5 0.25 0.25 0.5 0.2 1 Streptococcus pyogenes C 203 ....... 0.5 0.25 0.5 2 0.4 1 Streptococcus y No. 11. . . . . . . . . . . . . . 250 4 4 4 3.1 15 Staphylococcus albus No. 69. . . . . . . . > 250 8 8 15 6.2 15 Streptococcus ß No. 80 ... . . . . . . . . . . . 250 4 2 4 3.1 8 Staphylococcus aureus NY 104 ...... 2 1 1 2 0.8 4 Bacillus Cereus No. 5. .. ... . ... ... . . 0.25 0.25 0.5 2 0.2 1 Pseudomonas aeruginosa. . . . . . . . . . . . 15 250 31> 250 25 - Proteus vulgaris 8427 ............... 15 8 2 31 3.1 4 Escherichia coli ATCC 9637. . . . . . . . 15 250 31> 250 25 250 Salmomella gallinarum .............. 8 250 31> 250 12.5 - Escherichia coli No. 22.. . . . . . . . . . . . . 4 15 8 62 3.1 31 The 7-iododesoxytetracycline and 7-bromodeoxytetracycline are particularly useful in the detection and treatment of cancers. 7-Iododeoxytetracycline and 7-bromodeoxytetracycline appear to accumulate in rapidly growing tissues as found in tumors. These compounds can be made radioactive by incorporating 134 or $ aBr in the 7-position of the ring. These compounds, which are characterized by their radioactivity, allow the detection, localization and diagnosis of neoplastic tissue as a result of the γ-radiation at the emission of ß-particles. In some cases, the same radiation can be used therapeutically to develop sufficient localized internal radiation to slow the growth of cancer cells or to destroy them.

Die chemischen Verfahren zur Herstellung dieser radioaktiv gekennzeichneten Verbindungen sind den bereits beschriebenen präparativen Methoden zur Herstellung nicht radioaktiver Verbindungen ähnlich, mit der Ausnahme, daß radioaktive Isotope geeigneter Halogenatome verwendet werden.The chemical process used to make these radioactively labeled Compounds are the preparative methods of preparation already described non-radioactive compounds similar, with the exception that radioactive isotopes suitable halogen atoms can be used.

Die folgende Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.The following examples explain the process according to the invention.

Beispiel 1 7-Brom-6-desoxytetracyclin Zu einer Lösung von 0,2g 6-Desoxytetracyclin (J. Am. Chem. Soc., Bd. 80, 1958, S. 5324) in 10 ml konzentrierter Schwefelsäure bei 0°C werden 76 mg N-Bromsuccinimid gegeben. Die Reaktionsmischung wird 30 Minuten bei 0°C gehalten und dann langsam tropfenweise zu 200 ml kaltem Äther gegeben. Eine feste Substanz fällt aus, die abfiltriert und getrocknet wird. Das Produkt wiegt 160 mg. Es wird aus einer Äthanol-Aceton-Äther-Lösung umkristallisiert, wobei 120 mg gereinigtes Produkt erhalten werden. Diese Verbindung ist biologisch 1,2- bis 1,5mal wirksamer als Tetracyclin.Example 1 7-Bromo-6-deoxytetracycline To a solution of 0.2 g of 6-deoxytetracycline (J. Am. Chem. Soc., Vol. 80, 1958, p. 5324) in 10 ml of concentrated sulfuric acid at 0 ° C., 76 mg of N-bromosuccinimide given. The reaction mixture is kept at 0 ° C. for 30 minutes and then slowly added dropwise to 200 ml of cold ether. A solid substance precipitates, which is filtered off and dried. The product weighs 160 mg. It is recrystallized from an ethanol-acetone-ether solution, 120 mg of purified product being obtained. This compound is 1.2 to 1.5 times more biologically effective than tetracycline.

Beispiel 2 7-Brom-6-desmethyl-6-desoxytetracyclin Eine Lösung von 200 mg (0,045 Mol) 6-Desmethyl-6-desoxytetracyclinhydrochlorid (J. Am. Chem. Soc., Bd. 80, 1958, S. 5324) und 80 mg (0,45 Mol) N-Bromsuccinimid in 5,0 ml konzentrierter Schwefelsäure wird 30 Minuten bei Eisbadtemperatur stehengelassen. Die Reaktionsmischung wird langsam zu 250 ml kaltem Äther gegeben; die sich abtrennende feste Substanz wiegt 0,2 g. Ein Teil (25 mg) dieser Verbindung wird aus Äthanol-Äther umkristallisiert, wobei 19 mg reines 7-Brom-6-desmethyl-6-desoxytetracyclin erhalten werden; die Verbindung ist 2,2- bis 2,5mal wirksamer als Tetracyclin. Beispiel 3 7-Chlor-6-desoxytetracyclin Das Verfahren von Beispiel l wird befolgt, jedoch wird N-Chlorsuccinimid als Halogenierungsmittel verwendet. Das Produkt wird wie im Beispiel 1 isoliert, und man erhält 7-Chlor-6-desoxytetracyclin in ähnlicher Weise wie im Beispiel 1. Beispiel 4 7-Chlor-6-desmethyl-6-desoxytetracyclin Es wird nach dem Verfahren von Beispie12 gearbeitet, jedoch wird N-Chlorsuccinimid als Halogenierungsmittel verwendet. Das Produkt wird wie im Beispie12 isoliert, und man erhält 7-Chlor-6-desmethyl-6-desoxytetracyclin in ähnlicher Weise wie im Beispiel 2.Example 2 7-Bromo-6-desmethyl-6-deoxytetracycline A solution of 200 mg (0.045 mol) 6-desmethyl-6-deoxytetracycline hydrochloride (J. Am. Chem. Soc., Vol. 80, 1958, p. 5324) and 80 mg (0.45 mol) of N-bromosuccinimide in 5.0 ml of concentrated Sulfuric acid is left to stand at ice bath temperature for 30 minutes. The reaction mixture is slowly added to 250 ml of cold ether; the separating solid substance weighs 0.2 g. Part (25 mg) of this compound is recrystallized from ethanol-ether, 19 mg of pure 7-bromo-6-desmethyl-6-deoxytetracycline being obtained; the connection is 2.2 to 2.5 times more effective than tetracycline. Example 3 7-chloro-6-deoxytetracycline The procedure of Example 1 is followed except that N-chlorosuccinimide is used as the halogenating agent used. The product is isolated as in Example 1, and 7-chloro-6-deoxytetracycline is obtained in a similar manner to example 1. Example 4 7-chloro-6-desmethyl-6-deoxytetracycline The procedure of Example 12 is used, but N-chlorosuccinimide is used used as a halogenating agent. The product is isolated as in Example12, and 7-chloro-6-desmethyl-6-deoxytetracycline is obtained in a manner similar to that in Example 2.

Beispiel 5 7-Brom-6-desoxytetracyclin 85,6 mg 6-Desoxytetracyclin werden in 3,9m1 Essigsäure aufgelöst, und 1 ml 30°/oige HBr in Essigsäure wird zugegeben. 0,22 ml einer lmolaren Lösung von Brom in Essigsäure werden unter Rühren zugesetzt (10 % Überschuß gegenüber einem Äquivalent). Nach 65stündigem Stehen lassen bei Zimmertemperatur werden 10 ml Äther zugesetzt, und eine gelbe, kristalline, feste Substanz setzt sich langsam ab. Nach 6 Stunden wird die feste Substanz abfiltriert und getrocknet; sie wiegt 68,4 mg.Example 5 7-Bromo-6-deoxytetracycline 85.6 mg of 6-deoxytetracycline are dissolved in 3.9 ml of acetic acid, and 1 ml of 30% HBr in acetic acid is added. 0.22 ml of an 1 molar solution of bromine in acetic acid are added with stirring (10 % excess over one equivalent). After 65 hours of standing at room temperature, 10 ml of ether are added and a yellow, crystalline, solid substance slowly settles out. After 6 hours the solid substance is filtered off and dried; it weighs 68.4 mg.

Beispiel 6 7-Brom-5-hydroxy-6-desoxytetracyclin Eine Lösung von 200 mg (0,42 mMol) 5-Hydroxy-6-desoxytetracyclinhydrochlorid (J. Am. Chem. Soc., Bd. 80,1958, S. 5324) und 75 mg (0,42 mMol) N-Bromsuccinimid in 5,0 ml konzentrierter Schwefelsäure wird 10 Minuten bei Eisbadtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird langsam in 250 ml kalten Äther gegossen. Die feste Substanz wird abfiltriert und getrocknet; Ausbeute 1,8 g. Diese Verbindung wird durch Auflösen in Wasser in die freie Base umgewandelt, wobei der pH-Wert der Lösung mit 1 n-Natriumcarbonat auf 6,5 eingestellt und mit n-Butanol extrahiert wird; Ausbeute 75 mg.Example 6 7-Bromo-5-hydroxy-6-deoxytetracycline A solution of 200 mg (0.42 mmol) of 5-hydroxy-6-deoxytetracycline hydrochloride (J. Am. Chem. Soc., Vol. 80, 1958, p. 5324) and 75 mg (0.42 mmol) of N-bromosuccinimide in 5.0 ml of concentrated Sulfuric acid is stirred for 10 minutes at ice bath temperature. The reaction solution is slowly poured into 250 ml of cold ether. The solid substance is filtered off and dried; Yield 1.8g. This compound is made by dissolving in water the free base is converted, the pH of the solution with 1N sodium carbonate adjusted to 6.5 and extracted with n-butanol; Yield 75 mg.

Beispiel 7 7-Jod-6-desoxytetracyclinsulfat Eine Lösung von 200 mg, (038 mMol) 6-Desoxytetracyclinsulfat und 85,5 mg (0,35 mMol) N-Jodsuccinimid in 5,0 ml konzentrierter Schwefelsäure wird 40 Minuten bei 0°C gerührt. Die Mischung wird tropfenweise zu 250 ml kaltem Äther zugesetzt. Die sich abtrennende feste Substanz wiegt 0,16 g. Ein Teil (50 m) dieser Substanz wird aus ß-Methoxymethylalkohol-Chloroform umkristallisiert; die Ausbeute beträgt 22 mg.Example 7 7-iodine-6-deoxytetracycline sulfate A solution of 200 mg, (038 mmol) 6-deoxytetracycline sulfate and 85.5 mg (0.35 mmol) N-iodosuccinimide in 5.0 ml of concentrated sulfuric acid is stirred at 0 ° C. for 40 minutes. The mixture is added dropwise to 250 ml of cold ether. The solid substance that separates weighs 0.16 g. A part (50 m) of this substance is made from ß-methoxymethyl alcohol-chloroform recrystallized; the yield is 22 mg.

Beispiel 8 7-Jod-5-hydroxy-6-desoxytetracyclinsulfat Das Verfahren des vorhergehenden Beispiels wird wiederholt, jedoch wird 5-Hydroxy-6-desoxytetracyclin als Ausgangsmaterial verwendet. Man erhält 7-Jod-5-hydroxy-6-desoxytetracyclin.Example 8 7-Iodo-5-hydroxy-6-deoxytetracycline sulfate The procedure of the previous example is repeated, but 5-hydroxy-6-deoxytetracycline used as starting material. 7-iodine-5-hydroxy-6-deoxytetracycline is obtained.

Beispiel 9 7-Jod-6-desmethyl-6-desoxytetracyclinsulfat Zu einer Lösung von 0,2g (0,39 mMol) 6-Desmethyl-6-desoxytetracyclinsulfat in 5,0 ml kalter (0°C) konzentrierter Schwefelsäure werden 88 mg (0,39 mMol) N-Jodsuccinimid gegeben. Die Mischung wird 40 Minuten bei O' C stehengelassen und langsam in 250 ml kalten Äther gegossen. Die sich abtrennende feste Substanz wiegt 0,157 g. Ein Teil (50 mg) dieser Substanz wird aus ß-Methoxyäthylalkohol-Chloroform umkristallisiert; die Ausbeute beträgt 20 mg. Beispiel 10 7,11 a-Dibrom-6-desoxytetracyclinsulfat Eine Lösung von 60,5 mg (0,1 mMol) 7-Brom-6-desoxytetracyclinsulfat und 18 mg (0,1 mMol) N-Bromsuccinimid in 2,0 ml konzentrierter Schwefelsäure wird bei Eisbadtemperatur 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wird langsam in 200 ml kalten Äther gegossen. Die abgetrennte feste Substanz wiegt 30 mg.Example 9 7-iodo-6-desmethyl-6-deoxytetracycline sulfate To a solution of 0.2 g (0.39 mmol) 6-desmethyl-6-deoxytetracycline sulfate in 5.0 ml cold (0 ° C) concentrated sulfuric acid are added 88 mg ( 0.39 mmol) of N-iodosuccinimide. The mixture is left to stand for 40 minutes at O 'C and slowly poured into 250 ml of cold ether. The solid substance that separates weighs 0.157 g. A portion (50 mg) of this substance is recrystallized from ß-methoxyethyl alcohol-chloroform; the yield is 20 mg. Example 10 7.11 α-Dibromo-6-deoxytetracycline sulfate A solution of 60.5 mg (0.1 mmol) 7-bromo-6-deoxytetracycline sulfate and 18 mg (0.1 mmol) N-bromosuccinimide in 2.0 ml concentrated Sulfuric acid is stirred for 1 hour at an ice bath temperature. The reaction solution is slowly poured into 200 ml of cold ether. The separated solid substance weighs 30 mg.

Claims

PATENT CLAIMS: -1. Process for the production of 7 or lla halogen or 7, llcc-dihalo-6-deoxytetracyclines, characterized in that one 6-deoxytetracycline unsubstituted in 7- and / or 11-position, that in 7-position Has no amino group or nitro group, with a source of electrophiles Halogen in the presence of a strong acid and, if desired, in the presence of one Solvent, expediently at about -20 to about + 50 ° C, is reacted.

2. Procedure according to Claim 1, characterized in that a source for electrophilic halogen N-halocarboxamide, such as N-bromosuccinimide or free bromine, is used.

3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that a mineral acid is used as the strong acid. When announcing the registration three priority documents have been laid out.