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Verfahren zur Herstellung von cyclischen tertiären Aminen, deren Salzen
und quaternären Ammoniumverbindungen Aus den deutschen Patentschriften 963 424,
1008 740 und 1011427 sind bereits Verfahren zur Herstellung von tertiären
Aminen durch Umsetzung von tertiären a-Aminoacetonitrilen mit Organomagnesiumhalogeniden
bekannt.
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Es wurde nun gefunden, daß man auf dem gleichen Wege zu weiteren tertiären
Aminen gelangen kann, die den bekannten Verbindungen in ihrer therapeutischen Wirkung
überlegen sind.
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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von cyclischen
tertiären Aminen der allgemeinen Formeln
in denen Hal ein Halogenatom und Y einen geraden oder verzweigten Alkylrest bedeutet,
deren Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen, bei dem man entweder a) ein Carbonsäurenitril
der allgemeinen Formel
in an sich bekannter Weise mit einem Halogenbenzylmagnesiumhalogenid der allgemeinen
Formel
in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels umsetzt oder b) auf ein Nitril der
allgemeinen Formel
in an sich bekannter Weise ein Alkylmagnesiumhalogenid der allgemeinen Formel Y-Mg-Hal
in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels einwirken läßt oder
c)
ein Halogenbenzylalkylketon der allgemeinen Formel
in an sich bekannter Weise mit Pyrrolidin oder Piperidin in Gegenwart von naszierendem
oder katalytisch erregtem Wasserstoff oder von Ameisensäure oder einem Formiat reduktiv
aminiert oder d) auf ein primäres Amin der allgemeinen Formel
in an sich bekannter Weise ein 1,4-Dihalogenbutan oder 1,5-Dihalogenpentan einwirken
läßt und gegebenenfalls das erhaltene tertiäre Amin mit einer Säure oder einem quaternisierenden
Mittel behandelt.
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Die Umsetzungen gemäß a) und b) werden in Gegenwart der für Grignardreaktionen
üblichen Lösungs-bzw. Verdünnungsmittel, wie Äther, Tetrahydrofuran, Benzol oder
Dibutyläther, vorgenommen.
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Den verfahrensgemäß erhaltenen 1-(Halogenphenyl-) 2-pyrrolidino- bzw.
piperidino-alkanen kommen therapeutisch wertvolle blutdrucksteigernde und stimulierende
Eigenschaften zu. So bewirken 2 mg/kg 1-(p-Chlorphenyl)-2-piperidino-pentan-hydrochlorid
intravenös appliziert bei der Katze eine Blutdrucksteigerung um 30 bis 80 mm Quecksilber.
Die an Mäusen bei subkutaner Verabreichung bestimmte LDSO beträgt 839 mg/kg. Die
Toxizität dieser Verbindung ist somit gering.
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Das 1-(p-Chlorphenyl)-2-pyrrolidinopentan-hydrochlorid steigert den
Blutdruck bei intravenöser Anwendung mit 2 mg/kg um 20 bis 60 mm Quecksilber, wie
Versuche an Katzen und Hunden zeigten. Die zentralstimulierende Wirkung dieser Verbindung
ist 30mal stärker als die des Coffeins, wie vergleichende Messungen der Motilität
von Ratten in Zitterkäfigen nach subkutaner Injektion ergaben. Die an der Maus bei
subkutaner Verabreichung bestimmte Toxizität der Verbindung ist mit einer LDSO von
130 mg/kg deutlich geringer als die des aus der Ärztlichen Wochenschrift, Bd. 12
(1957), S. 1133 bis 1137, bekannten 1-Phenyl-2-pyrrolidino-pentan-hydrochlorids,
welches bei 0,5 bis 2 mg/kg Katze i. v. eine Blutdrucksteigerung von 20 bis 40 mm
Quecksilber zeigt, mit einer LDSO von 99 mg/kg. Beispiel 1 Zu der aus 4,8g Magnesiumpulver
und 32,2g
p-Chlorbenzylchlorid in Äther hergestellten Grignardverbindung tropft
man unter Rühren 16,6 g rx-Piperidino-valeronitril, in Äther gelöst, zu. Nach beendeter
Zugabe erwärmt man noch 1 bis 2 Stunden im Wasserbad und zersetzt dann das Reaktionsgemisch
durch Zugabe von Wasser und von verdünnter Salzsäure bis zur sauren Reaktion. Man
trennt dann die Ätherschicht ab, welche verworfen wird, und macht die wäßrige saure
Lösung durch Zugabe von Ammoniak alkalisch, wobei sich ein Öl abscheidet, welches
man in Äther aufnimmt und nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum destilliert.
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Man erhält 16 g .1-(p-Chlorphenyl)-2-piperidinopentan als fast farblose
Flüssigkeit vom Kp.", 124°C. Führt man die Umsetzung der Grignardverbindung
mit dem Nitril in einem Gemisch von Tetrahydrofuran-Benzol (1 : 1) durch, so beträgt
die Ausbeute 15 g.
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Das mittels ätherischer Salzsäure gefällte und aus Aceton umkristallisierte
farblose Hydrochlorid schmilzt bei 178 bis 179°C.
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In derselben Weise erhält man aus 15,2 g ec-Pyrrolidino-valeronitril
19 g 1-(p-Chlorphenyl)-2-pyrrolidinopentan vom Kp.", 123'C (Hydrochlorid
F. 126 bis 128°C); aus 16,6 g a-Pyrrolidino-isocapronitril 19 g 1-(p-Chlorphenyl)-2-pyrrolidino-4-methyl-pentan
vom Kp.o,4120 bis 121°C (Hydrochlorid F. 165 bis 166°C); aus 15,2 g x-Pyrrolidino-iso-valeronitril
19 g 1-(-Chlorphenyl)-2-pyrrolidino-3-methyl-butan vom Kp.o,4 115 bis 116°C (Hydrochlorid
F. 195°C); aus 16,6 g a-Pyrrolidino-capronitril 21,5 g 1-(p-Chlorphenyl)-2-pyriohdino-hexan
vom Kp.", 130°C (Hydrochlorid F. 114 bis 116°C); aus 19,4 g a-Pyrrolidino-octannitril
23 g 1-(p-Chlorphenyl)-2-pyrrolidino-octan vom Kp.o,4 138°C; aus 13,8g oc-Piperidino-propionitril
13,5g
1-(p-Chlorphenyl)-2-piperidino-propan vom Kp.o,b 125 bis 126'C (Hydrochlorid
F. 200 bis 201'C).
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Es sind auch Salze mit anderen anorganischen Säuren, wie Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, wie Oxalsäure, Weinsäure,
Zitronensäure, Benzolsulfonsäure, in üblicher Weise herstellbar. So schmilzt beispielsweise
das Oxalat des 1-(p-Chlorphenyl)-2-pyrrolidino-pentans bei 147°C (Zersetzung) und
das Citrat des 1-(p-Chlorphenyl)-2-pyrrolidino-octans bei 117 bis 118°C. Beispiel
2 Arbeitet man wie im Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung der aus 32,2
g o-Chlorbenzylchlorid mit 4,8 g Magnesiumpulver hergestellten Grignardverbindung
und 16,6 g a-Piperidino-valeronitril, so erhält man 15 g 1-(o-Chlorphenyl)-2-piperidino-pentan
als farblose Flüssigkeit vom Kp.o," 122°C, dessen Hydrochlorid nach dem Umkristallisieren
aus Aceton bei 168 bis 170°C schmilzt. Beispiel 3 9,2 g (p-Chlorbenzyl)-äthylketon
und 7 g Pyrrolidin werden in 50 ccm absolutem Methanol unter Zusatz von 0,1 g Platinoxydkatalysator
bei Raumtemperatur mit Wasserstoffunter einem Druck von 3 Atmosphären geschüttelt.
Nach beendeter Wasserstoffaufnahme filtriert man den Katalysator ab, dampft die
Lösung ein, löst den Rückstand in verdünnter Salzsäure und schüttelt die Lösung
zur Reinigung mit Äther aus. Die saure wäßrige Lösung macht man alkalisch, nimmt
das abgeschiedene Amin in Äther auf und destilliert das nach dem Verjagen des Lösungsmittels
verbleibende Öl. Man erhält 5 g 1-(p-Chlorphenyl)-2-pyrrolidino-butan vom
Kp.", 122°C, dessen Hydrochlorid nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei
141'C schmilzt.
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Beispiel 4 In einem Schüttelautoklav löst man 19,8 g (p-Chlorbenzyl)-propyl-keton
und 15 g Piperidin in 100 ccm wasserfreiem Äthanol, fügt 0,15 g Platinoxydkatalysator
zu und behandelt das Reaktionsgemisch bei
einer Temperatur von 200°C
und einem Druck von 180 Atmosphären so lange mit Wasserstoff, bis keine Aufnahme
mehr erfolgt. Man filtriert dann vom Katalysator ab, verdampft den Alkohol, nimmt
den Rückstand in verdünnter Salzsäure auf und schüttelt ihn mit Äther aus. Die Ätherlösung
wird verworfen. Aus der wäßrigen sauren Lösung wird durch Zugabe von 10°/oiger Natronlauge
das Amin abgeschieden, in Äther aufgenommen und nach dem Abdampfen des Lösungsmittels
destilliert. Man erhält 4,5 g 1-(p-Chlorphenyl)-2-piperidino-pentan vom Kp.o,2 124°C,
dessen Hydrochlorid nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 178 bis 179°C schmilzt.
Beispiel 5 In 28,4 g Pyrrolidin, die sich in einem Kolben mit absteigendem Kühler
befinden, tropft man 18,4 g wasserfreie Ameisensäure ein und erwärmt dann langsam
auf 170°C, wobei das entstandene Wasser abdestilliert. Nach dem Abkühlen gibt man
19,8 g (p-Chlorbenzyl)-propyl-keton, 4,6 g Ameisensäure und 2 g Magnesiumchlorid-hexahydrat
hinzu und erhitzt das Gemisch 5 Stunden im Ölbad von 180 bis 190°C, bis keine Flüssigkeit
mehr übergeht.
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Das im Kolben befindliche Reaktionsgemisch wird dann mit verdünnter
Salzsäure bis zur sauren Reaktion versetzt und mit Äther ausgeschüttelt. Man verwirft
die Ätherlösung und macht aus der sauren wäßrigen Lösung durch Zugabe von Alkalilauge
das Amin frei, das in Äther aufgenommen und nach dem Verdampfen des Lösungsmittels
destilliert wird. Man erhält 12 g 1-(p-Chlorphenyl)-2-pyrrolidino-pentan vom Kp.o,b
123'C, dessen Hydrochlorid nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 126°C schmilzt.
Beispiel 6 3 g 1-(p-Chlorphenyl)-2-amino-pentan und 2,5 g 1,5-Dibrompentan werden
mit 1 g Natriumacetat in 20 ml Isopropanol 3 Stunden unter ,Rückfluß erhitzt. Nach
dem Abdestillieren des Isopropanols gibt man zu dem Rückstand verdünnte Salzsäure
bis zur sauren Reaktion und schüttelt dann mit Äther aus. Die ätherische Schicht
wird verworfen. Aus der wäßrigen sauren Lösung wird durch Zugabe von Alkalilauge
das Amin abgeschieden und dann mit Äther extrahiert. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels
erhält man 1,5 g 1-(p-Chlorphenyl)-2-piperidinopentan. Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids
liegt bei 178'C. Beispiel 7 In eine Grignardlösung, die aus 4,8 g Magnesiumpulver
und 32,2 g o-Chlorbenzylchlorid in absolutem Äther hergestellt worden ist, werden
langsam 15,2 g a-Pyrrolidino-valeronitril, in absolutem Äther gelöst, eingetropft.
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Man erwärmt nach der Zugabe des Nitrils 2 Stunden unter Rückfluß und
zersetzt dann mit Eis und verdünnter Salzsäure. Die Ätherschicht wird abgetrennt
und verworfen. Aus der wäßrigen Schicht setzt man durch Zugabe von konzentrierter
Ammoniaklösung das Amin frei, welches in Äther aufgenommen und über Natriumsulfat
getrocknet wird. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird das zurückbleibende
Öl im Feinvakuum destilliert. Bei Kp.a," 112°C geht das 1-(o-Chlorphenyl)-2-pyrrolidino-pentan
der Formel
als farblose Flüssigkeit über. Man erhält es in einer Ausbeute von 5401, der Theorie.
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Beispiel 8 In die Grignardlösung, die aus 2 g Magnesiumpulver und
10,7 g Propylbromid in absolutem Äther hergestellt worden ist, tropft man unter
Rühren 10 g 2-(p-Chlorphenyl)-1-pyrrolidino-propionitril (F. 69 bis 70°C, aus Äthanol),
in Äther gelöst, ein. Zur Vervollständigung der Reaktion erwärmt man noch 2 Stunden
unter Rückfluß und gibt dann Eis und verdünnte Salzsäure bis zur sauren Reaktion
zu. Man trennt dann die Ätherschicht ab, verwirft sie und macht aus der wäßrigen
sauren Schicht das 1-(p-Chlorphenyl)-2-pyrrolidino-pentan durch Zugabe von Ammoniak
frei. Das in Äther aufgenommene Amin wird über Natriumsulfat getrocknet und nach
dem Verdampfen des Lösungsmittels destilliert, wobei 5 g einer farblosen Flüssigkeit
vom Kp.o,4 120°C erhalten werden. Schmelzpunkt des Hydrochlorids 126°C.
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Zur Herstellung des Phenylmethobromids wird eine Lösung von 4,8 g
1-(p-Chlorphenyl)-2-pyrrolidinopentan und 3,6 g Benzylbromid in 40 ml wasserfreiem
Aceton 3 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Dabei scheiden sich Kristalle ab. Nach
dem Abkühlen saugt man ab und kristallisiert den Filterrückstand aus Aceton-Äthanol
um. Man erhält 4,5 g farblose Kristalle vom F. 172°C.