DE1116669B

DE1116669B - Verfahren zur Herstellung spasmolytisch wirksamer Nicotinsaeure-aralkyl-amide

Info

Publication number: DE1116669B
Application number: DEK32011A
Authority: DE
Inventors: Dr Phil Hans Suter; Werner Kuendig
Original assignee: Krugmann & Co
Current assignee: Krugmann & Co
Priority date: 1956-07-14
Filing date: 1957-05-23
Publication date: 1961-11-09

Description

Verfahren zur Herstellung spasmolytisch wirksamer Nicotinsäure-aralkyl-amide Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen spasmolytisch wirksamen Nicotinsäureamiden, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man Nicotinsäure oder ein funktionelles Derivat derselben oder Chinolinsäure oder Isocinchomeronsäure oder Chinolinsäureanhydrid mit einem Amin der allgemeinen Formel worin Z ein Wasserstoff oder Halogenatom oder einen niedrigen Alkyl- oder Alkoxyrest und »alkyl« einen mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweisenden Alkylrest bedeutet, nach Methoden, wie sie für die Erzeugung von Carbonsäureamiden bekannt sind, umsetzt und im Falle der Anwendung einer der genannten Pyridincarbonsäuren oder von Chinolinsäureanhydrid die Umsetzung in an sich bekannter Weise unter Abspaltung der os-ständigen Carboxylgruppe durchführt.
Die als Ausgangsstoffe benötigten o;-Phenylalkylamine sind größtenteils nicht bekannt. Sie werden beispielsweise erhalten durch Umsatz von Hydrobenzamid oder gegebenenfalls einem in den Phenylresten durch Halogen, niedrige Alkyl- oder Alkoxygruppen substituierten Hydrobenzamid mit Alkylmagnesiumhalogeniden nach dem von Busch und Leefhelm (Journal für prakt. Chemie [2], Bd. 77, S. 7ff. [1908]) ausgearbeiteten Verfahren.
Die nach dem Verfahren der Erfindung hergestellten Verbindungen besitzen überraschende und zum Teil sehr auffällige physikalische und physiologische Eigenschaften, die in enger Beziehung zueinander stehen.
Sie sind charakterisiert durch eine gute und teilweise hervorragende Lipoid- und Fettlöslichkeit. Beispielsweise ist das Nicotinsäure-o¢-phenyl-heptylamid in allen organischen Lösungsmitteln mit Ausnahme von aliphatischen Kohlenwasserstoffen unbeschränkt löslich und läßt sich aus wenig Petroläther-Ligroin mit Leichtigkeit umkristallisieren. Selbst das Hydrochlorid dieser Verbindung zeigt eine gute Löslichkeit in allen organischen Lösungsmitteln außer aliphatischen Kohlenwasserstoffen. Beide Stoffe zeigen gute Lipoidlöslichkeit. Diese Eigenschaften sind für Nicotinsäureamid-Abkömmlinge ungewöhnlich.
Die physiologischen Eigenschaften dieser Verbindungen stehen in auffallender Parallele zu ihrer Lipoid- bzw. Fettlöslichkeit. Sie zeigen alle bedeutende spasmolytische Eigenschaften bei neurogenen, myogenen und gemischten Spasmen. Es wurde gefunden, daß die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Verbindungen mit steigender Lipoidlöslichkeit ebenfalls steigende spasmolytische Aktivitäten aufweisen. So zeigte das os-Phenyl-heptylamid der Nicotinsäure (s. Beispiel 1 und 2) als die am besten lipoidlösliche Verbindung auch die stärkste spasmolytische Aktivität bei allen geprüften Krampfarten.
Diese Verbindung erwies sich im Vergleich zu den nächstliegenden vorbekannten Verbindungen der Nicotinsäure bei ungefähr derselben Toxizität als erheblich überlegen.

Die folgende Tabelle zeigt die Ergebnisse einer vergleichenden pharmakologischen Prüfung eines nach der vorliegenden Erfindung hergestellten Nicotinsäureamides und von zwei konstitutionsmäßig nächstliegenden bekannten ähnlich wirkenden Verbindungen, zusammen mit einem Vergleich der Wirkungen von Papaverin.

Relative spasmolytische Wirkung beim

Formel oder Name Relative zu | , Acetyl-

Nr. der Verbindung Verträg- cholin BaGI2- Acetyl-

lichkeit cholin- BaCI Histamin- cholin-

krampf Krampf krampf BaCl2-

Krampf

1 -CO-NH-CH- 1,0 1,0 1,0 1,0 , 1,0

C6 H13 (n)

N

(vgl. Beispiel 1 und 2 der Erfindung)

2 -co-NH-CH 0,8 0,22 0,23 0,33 0,2

¾

CH2 ~~ ;>

N

(vgl. deutsche Patentschrift 833 817,

Beispiel 2)

3 CONHCH2 NH / - <0,1 <0,1 <0,1 < 0,1

N

(vgl. Billman u. a., J. Am. chem. Soc., 66,

s. 540 [1944])

4 Papaverin-hydrochlorid 0,02 0,3 1,2 t 0,5 0,5

Erläuterung zur Tabelle Die spasmolytische Aktivität wurde auf übliche Weise am isolierten Meerschweinchen-Ileum gemessen.

Gewertet wurden die Verdünnungen (reziproke Konzentrationen) der Verbindungen 1 bis 4, welche noch eben eine 500/ge Lysis der Spasmen bewirken.
Die Bestimmung der Wirkung auf kombinierte durch Acetylcholin und zusätzliches Bariumchlorid erzeugte Krämpfe wurde am isolierten Meerschweinchen-Uterus vorgenommen.
Die festgestellten Werte wurden zur Erleichterung des Vergleiches stets auf Verbindung Nr. 1 mit dem definierten Wert 1,0 bezogen.
Beispiel 1 1,4 kg a-Phenyl-heptylamin [hergestellt aus Hydrobenzamid + Hexylmagnesiumbromid, Kr.3: 1080 C, (Hydrochlorid Fp.: 185 bis 186°C)] wird auf 100"C erwärmt und unter Turbinieren mit 1,08 kg Nicotinsäure (ÜberschuB) versetzt, wobei eine homogene Schmelze entsteht. Diese Schmelze wird unter Rühren auf 200 bis 2250 C erhitzt, wobei Reaktionswasser und damit auch eine geringe Menge o;-Phenyl-heptylamin abdestillieren. Das letztere wird abgetrennt und in die Schmelze zurückgeführt. Nach 2 Stunden ist die Umsetzung bereits schon fast beendet. Nach 5 Stunden wird abgekühlt und die Reaktionsmasse unter Rühren in 6 1 2n-Salzsäure gegossen, wobei sich das Hydrochlorid von Nicotinsäure-N-phenyl-heptyl-amid bildet.
Dieses wird durch scharfes Zentrifugieren abgetrennt, getrocknet und aus etwa 10 1 Benzol umkristallisiert Menge: 1,95 kg, das sind 800/o der Theorie.
Schmelzpunkt 135 bis 136"C; leicht löslich in niedrigen Alkoholen, warmem Essigester und Benzol, dagegen wenig löslich in Wasser. Aus der Benzolmutterlauge wurden durch Eindampfen, Versetzen mit Natronlauge, Extrahieren mit Äther und Umkristallisieren des eingedampften Extraktes aus wenig Petroläther noch 190 g (90/0 der Theorie) freies Nicotinsäurea-phenyl-heptyl-amid erhalten. Schmelzpunkt 83 bis 84"C; leicht löslich in organischen Lösungsmitteln mit Ausnahme von Ligroin-Petroläther. Die abgekühlte Schmelze kann natürlich auch vollständig auf freies Amid aufgearbeitet werden.
Beispiel 2 2,2 g a-Phenyl-heptylamin und 2,3 g Triäthylamin in 50 ccm trockenem Äther werden mit 2,5 g Nicotinsäurechlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird mit Eis und überschüssiger 2n-Salzsäure zerlegt. Das Hydrochlorid von Nicotinsäure-ou-phenyl-heptyl-amid kristallisiert aus. Es wird abgenutscht, mit Natriumhydrogencarbonatlösung in die freie Base verwandelt, und diese wird aus Petroläther oder Äther/Petroläther umkristallisiert. Schmelzpunkt 83 bis 84"C.
Mikroanalyse für C,,H,,ON,. (296,40).
Berechnet . . C 76,990/o, H 8,160/o, N 9,450/o; gefunden ... C 77,000/o, H 8,120/o, N 9,53 O/o.
Beispiel 3 50 g ou-Phenyl-pentylamin (aus Hydrobenzamid + Butyl-magnesiumbromid, Kr.12:1100 C) und 6,2 g Triäthylamin in 500 ccm Äther werden unter Rühren mit 65 g Nicotinsäurechlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird auf wenig Eis gegossen, hierauf mit 2n-Salzsäure versetzt und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird verworfen. Die saure wäßrige Lösung wird mit Natriumcarbonatlösung versetzt und das sich ausscheidende Amid mit Chloroform extrahiert.
Die Chloroformlösung wird mit Kohle entfärbt, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert.
Das so erhaltene Nicotinsäure-x-phenyl-pentyl-amid schmilzt bei 122 bis 123"C (Sublimation ab 110°C); es ist leicht löslich in verdünnten Mineralsäuren, in Methanol, Äthanol, Aceton, Essigester, kochendem Benzol und Tetrachlorkohlenstoff, dagegen wenig löslich in Wasser, kaltem Petroläther und kaltem Tetrachlorkohlenstoff.
Mikroanalyse für C17H20ON2. (268,35).
Berechnet ... C 76,080/o, H 7,51%, N 10,440/o; gefunden ... C 75,93 O/o, H 7,52 O/o, N 10,50 O/o.
Beispiel 4 14,3 g Ix-(p-Chlorphenyl)-butyl-amin (aus p-Chlorhydrobenzamid + Propylmagnesiumbromid; Benzoat Fp.: 129"C) und 15,8 g Triäthylamin in trockenem Äther werden mit 16,5 g Nicotinsäurechlorid (Überschuß) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird mit Eiswasser und verdünnter Salzsäure zerlegt, mit Äther extrahiert. Dieser Ätherextrakt wird verworfen.
Die wäßrige Lösung wird alkalisch gestellt, und das sich dabei ausscheidende Öl wird erschöpfend mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand, die freie Amidbase, über das Hydroperchlorat gereinigt. Das freie Nicotinsäurefx-(p-chlorphenyl)-butyl-amid schmilzt nach Um- kristallisieren aus Tetrachlorkohlenstoff bei 124 bis 125"C. Es ist leicht löslich in verdünnten Mineralsäuren, Methanol, Äthanol, Aceton, Essigester, kochendem Benzol und Tetrachlorkohlenstoff, dagegen wenig löslich in Wasser, kaltem Äther und Petroläther.

Claims

PATENTANSPRUCH.

Verfahren zur Herstellung spasmolytisch wirksamer Nicotinsäure-aralkyl-amide, dadurch gekennzeichnet, daß man Nicotinsäure oder ein funktionelles Derivat derselben oder Chinolinsäure oder Isocinchomeronsäure oder Chinolinsäureanhydrid mit einem Amin der allgemeinen Formel ,y -CH-NH2 - Z alkyl

worin Z ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niedrigen Alkyl- oder Alkoxyrest und »alkyl« einen mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweisenden Alkylrest bedeutet, nach Methoden, wie sie für die Erzeugung von Carbonsäureamiden bekannt sind, umsetzt und im Falle der Anwendung einer der genannten Pyridindicarbonsäuren oder von Chinolinsäureanhydrid die Umsetzung in an sich bekannter Weise unter Abspaltung der a-ständigen Carboxylgruppe durchführt.