DE1112516B - Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Abkoemmlingen des 1-Benzyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolins - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Abkömmlingen des 1-Benzyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolins Zusatz zur Patentanmeldung K 20957 IVb/l2p (Auslegeschrift 1 108 223) In der Patentanmeldung K 20957 IVbll 2p ist ein Verfahren beschrieben, das zu neuen basisch substituierten Abkömmlingen des l-Benzyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolins der allgemeinen Formel führt, in welcher R Wasserstoffatome, Meth- oder Äthoxygruppen sind, wobei jedoch an jedem aromatischen Ring mindestens einer der genannten Alkoxyreste vorhanden ist, X Wasserstoff oder einen niedrigmolekularen Alkylrest, R1 und R2 Wasserstoffatome oder niedrigmolekulare Alkylreste oder, gegebenenfalls durch niedrigmolekulare Alkoxygruppen substituierte Aralkylreste und Y eine niedrigmolekulare, gerade oder verzweigte Alkylenkette bedeuten.
• Bei der weiteren Ausbildung dieses Verfahrens wurde gefunden, daß diese neuen Verbindungen in einfacher Weise auch dadurch hergestellt -werden können, daß man Abkömmlinge des l-Benzyl-isochinolins der allgemeinen Formel oder die entsprechenden 3,4-Dihydroverbindungen mit Halogenaminen der allgemeinen Formel in welchen X, Y, R1 und R2 und R die oben angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt und die erhaltenen quartären Ammoniumsalze katalytisch hydriert.
• So wird z. B. 1-(3',4'-Dimethoxybenzyl)-2-(diäthylamino-p-äthyl)-6*7-dimethoxy- 1 ,2,3,4-tetrahydro -isochinolin dadurch erhalten, daß man Diäthylaminop-chloräthan an Papaverin anlagert und das erhaltene quartäre Ammoniumsalz katalytisch hydriert. An Stelle von Papaverin kann man auch von 3,4-Dihydropapaverin ausgehen.
• Die Salzlösungen der neuen Verbindungen haben vor denen des Papaverins den Vorzug, daß ihre Mischungen mit Blutserum klar bleiben, während Papaverinsalzlösungen mit Blutserum eine Fällung von Papaverinbase mit Serumeiweiß ergeben.
• In ihrer Wirkung unterscheiden sich die neuen Basen von den Verbindungen der Art des Papaverins dadurch, daß sie beim spastisch verengten Gefäß eine lang dauernde Spasmolyse bei gleichzeitiger Blutdrucksenkung und erhöhter Gewebsdurchblutung hervorrufen. Dies zeigt sich insbesondere in Versuchen am Hundehirn mit der Verbindung 1-(3',4'-Diäthoxybenzyl) - 2 - (N - methyl - N - 3",4" - dimethoxy -phenyläthyl-8-aminoäthyl)-6,7-diäthoxy- 1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin (= D 119) im Vergleich mit Papaverin nach der Methode von Hensel (Pflüger's Archiv, Band 259 t1954] S. 267).
• Papaverin bewirkt einen relativ unvermittelt einsetzenden und kurzfristigen arteriellen Blutdruckabfall, wodurch die Gehirndurchblutung zunächst passiv verändert, aber mit dem Wiederansteigen des Druckes deutlich vermehrt wird.
• Bei »D 119« ist der Druckabfall im gleichen Test wesentlich flacher der Wiederanstieg erfolgt langsam unter Erhöhung der Druckamplitude. Dabei tritt in der weißen Gehirnsubstanz schon während des Druckabfalles eine Mehrdurchblutung ein, deren Wiederabfall flacher ist als bei Papaverin.
• Die Vorteile von »D ll9e gegenüber Papaverin beruhen also auf der langsameren Blutdrucksenkung, so daß die erste druckpassive Durchblutungsminderung entfällt, und auf der erhöhten Blutdruckamplitude.
• Tatsächlich hat die Erprobung von »D 119(e im klinischen Versuch gezeigt, daß mit dieser Verbindung eine Mehrdurchblutung im Gehirn erzielt wird. Ferner hat »D 119« in Kombination mit 8-(Di-n-butylaminomethyl)-theophyllin seine Brauchbarkeit in der Urologie als wertvolle spasmolytische Komponente bewiesen (Die Medizinische [1957], S. 324).
• Beispiel 1 l-(3',4'-Dimethoxybenzyl)-2-(diäthylamino-2-äthyl) 6,7-dimethoxy- 1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin In eine Lösung von 150 g Papaverinbase in 300 ccm heißem Methanol werden 60 g Diäthylamino-,B-äthylchlorid (frisch destilliert) eingetragen, und die Lösung wird 36 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Beim Erkalten scheiden sich etwa 85 g unverändertes Papaverin aus, das von der Lösung getrennt wird. Das Filtrat wird zur Trockne verdampft und der Rückstand mit wenig Isopropanol aufgekocht, wobei 29,5 g 1,1,4,4-Tetraäthyl-piperaziniumdichlorid (Autokondensationsprodukt vom ß-Diäthylaminoäthylchlorid) hinterbleiben, welches abfiltriert wird. Aus dem Filtrat werden nach dem Verdampfen des Lösungsmittels 111 g des quartären Salzes als gelbe Kristallmasse vom F = 170 bis 172,5"C (aus Aceton) erhalten.
• Das erhaltene Salz wird in Methanollösung in Gegenwart von Raney-Nickel bei 120"C und 110 atü Wasserstoff hydriert. Nach der Abtrennung des Katalysators wird das Lösungsmittel verdampft, das hinterbleibende Ö1 in 500 ccm Alkohol gelöst und in die alkoholische Lösung Chlorwasserstoff bis zur sauren Reaktion eingeleitet. Man erhält so 5 g Kristalle vom F = 200 bis 203"C (aus Alkohol) unter Zersetzung, welches das Dihydrochlorid der gesuchten Base darstellt. Die Ausbeute beträgt 60 °lo der Theorie (nach Abzug des zurückerhaltenen Papaverins).
• Beispiel 2 1 -(3' ,4'-Dimethoxybenzyl)-2-(diäthylamino-ß-äthyl)-6,7-dimethoxy- 1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin Eine Lösung von 280 g 3,4-Dihydropapaverinbase und 114 g Diäthylamino-ß-äthylchlorid in 500 com Methanol wird 36 Stunden unter Rückfluß in Stickstoffatmosphäre erhitzt und darauf im Autoklav in Gegenwert von Raney-Nickel bis 100"C und 100 atü Wasserstoff hydriert, wobei die berechnete Menge Wasserstoff in etwa 15 Minuten aufgenommen wird.
• Nach der Abtrennung des Katalysators wird das Lösungsmittel verdampft, und es hinterbleibt ein Öl, das man mit verdünnter Schwefelsäure digeriert. Die schwefelsaure Lösung wird mit Äther ausgeschüttelt und aus ihr durch Alkalisieren mit Natronlauge die Base abgeschieden. Nach dem Aufnehmen der Base in Benzol und Überführen der Benzollösung in Methanollösung erhält man durch Einleiten von Chlorwasserstoffgas bis zur sauren Reaktion das Dihydrochlorid der gesuchten Base vom F = 203 bis 205"C (aus Alkohol-Aceton-Mischung) unter Zersetzung. Die Ausbeute beträgt 210 g = 60°/o der Theorie (unter Berücksichtigung von 75 g daneben entstandenem Tetrahydropapaverin-hydrochlorid).
• Beispiel 3 1-(3',4'-Dimethoxybenzyl)-2-(N-methyl-N-3",4"-dimethoxyphenyl-ß-äthyl)-amino-ß-äthyl-6,7-dimethoxy-l ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin 142,5 g 3,4-Dihydropapaverinbase und 125 g N- (3,4-Dimethoxyphenyl-ß-äthyl)-N-methyl- amino -ß-chloräthan werden in 500 ccm Methanol gelöst und 48 Stunden in Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß gekocht. Anschließend gibt man die Reaktionsmischung in einen Autoklav und hydriert es bei 100" und 80 atü Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel, wobei die berechnete Menge Wasserstoff innerhalb von 20 Minuten aufgenommen wird. Man trennt die Lösung vom Katalysator ab, verdampft das Lösungsmittel, nimmt den öligen Rückstand in verdünnter Salzsäure auf, schüttelt den sauren Auszug mit Äther aus, macht ihn darauf alkalisch und zieht das sich abscheidende basische Ö1 mit Benzol aus. Der in Benzol gelöste Teil des Öls wird nach dem Verdampfen des Lösungsmittels in Aceton gelöst und durch Einleiten von Salzsäuregas als Hydrochlorid abgeschieden. Das erhaltene Salz (118 g) wird zur Entfernung von gleichzeitig entstandenem Tetrahydropapaverinhydrochlorid mit 11 Äthanol aufgekocht und vom Ungelösten abgesaugt. Aus der Mutterlauge scheidet sich Tetrahydropapaverinhydrochlorid aus. Der ungelöste Rückstand besteht aus dem Dihydrochlorid der gewünschten Base und schmilzt nach nochmaligem Ausziehen mit heißem Äthanol bei 224 bis 225,5"C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Weitere Ausbildung des Verfahrens zur Herstellung von basisch substituierten Abkömmlingen des 1-Benzyl- 1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolins der allgemeinen Formel in welcher R Wasserstoffatome, Meth- oder Äthoxygruppen sind, wobei jedoch an jedem aromatischen Ring mindestens einer der genannten Alkoxyreste vorhanden ist, X ein Wasserstoffatom oder einen niedrigmolekularen Alkylrest, Rl und R2 Wasserstoffatome oder niedrigmolekulare Alkylreste oder, gegebenenfalls durch niedrigmolekulare Alkoxygruppen substituierte Aralkylreste und Y eine gerade oder verzweigte niedrigmolekulare Alkylenkette bedeuten, nach Patentanmeldung K 20957 IVb/l2p (Deutsche Auslegeschrift 1108 223), dadurch gekennzeichnet, daß man einen Abkömmling des l-Benzylisochinolins der allgemeinen Formel oder eine entsprechende 3,4-Dihydroverbindung in an sich bekannter Weise mit einem Halogenalkylamin der allgemeinen Formel in welcher X, Y, R1, R2 und R die oben angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt und das erhaltene quartäre Ammoniumsalz in bekannter Weise katalytisch hydriert.

   In Betracht gezogene Druck schriften: Deutsche Patentschrift Nr. 910 299; USA.-Patentschriften Nr. 2 524 392, 2 683 146.

   Journal of the Chemical Society, London, 1951, S. 2853, und 1952, S. 144.