DE1106923B

DE1106923B - Verfahren zur Herstellung einer Injektionsloesung von Theophyllin

Info

Publication number: DE1106923B
Application number: DEC20148A
Authority: DE
Inventors: Dr Adolf Schmidt
Original assignee: Curta & Co GmbH
Current assignee: Curta & Co GmbH
Priority date: 1959-11-10
Filing date: 1959-11-10
Publication date: 1961-05-18

Description

Verfahren zur Herstellung einer Injektionslösung von Theophyllin Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung einer parenteral applizierbaren Lösung von chemisch unverändertem Theophyllin in therapeutisch hochwirksamer Konzentration.
Theophyllin ist bekanntlich in Wasser sehr schwer löslich. Die gesättigte wäßrige Lösung, die nur etwa 0,5 0/, Wirkstoff enthält, kommt für Injektionszwecke nicht in Betracht. Um zu Theophyllinpräparaten für die parenterale Anwendung zu gelangen, hat man bisher in erster Linie die salzartigen Verbindungen des Theophyllins mit organischen Basen, insbesondere Äthylendiamin, hergestellt. Die Lösungen derartiger Theophyllinsalze weisen indessen eine erhebliche Alkalität auf, weshalb die intramuskuläre oder paravenöse Applikation solcher Lösungen meist sehr schmerzhaft ist und Gewebenekrosen zur Folge haben kann.
Aus diesem Grund hat man in neuerer Zeit mit wasserlöslichmachenden Gruppen substituierte Theophylline, wie z. B. Oxyäthyl-theophyllin, Oxypropyl-Iheophyllin und Dioxypropyl-theophyllin, in die Therapie eingeführt, welche in Wasser mit neutraler Reaktion löslich und daher auch intramuskulär gut verträglich sind. Wie sich jedoch herausstellte, haben diese Theophyllinderivate nicht den günstigen therapeutischen Index der unsubstituierten Grundsubstanz und besitzen in der Regel auch ein andersartiges Wirkungsspektrum.
Vor kurzem sind weitere physiologisch neutrale, für Injektionszwecke geeignete Lösungen des Theophyllins bekanntgeworden. Diese enthalten auf 1 Mol Theophyllin nur 0,1 Mol Diäthanolamin und ein Lösungsmittelgemisch, bestehend aus Benzylalkohol, Propylenglykol und Wasser.
Wenn auch derartige Zubereitungen einen erheblichen Fortschritt gegenüber den bisher bekannten Präparaten mit sich brachten, so war doch die hiermit erreichbare Konzentration an Wirkstoff von etwa 20/, für die Praxis noch nicht in allen Fällen ausreichend.
Die Herstellung einer noch wesentlich konzentrierteren, auch intramuskulär gut verträglichen, praktisch neutralen und stabilen Lösung von Theophyllin war vor allem deswegen von großem Interesse, weil es sich gezeigt hat, daß intramuskulär verabreichtes Theophyllin in ausreichender Dosierung einen therapeutisch nützlichen Theophyllinblutspiegel von über 8 Stunden Dauer ergibt, d. h. eine Art Depotwirkung besitzt. Waxler und Schack (J. Am. Med. Assoc., 1950, S. 736ff.), auf welche diese Erkenntnis zurückgeht, benutzten für ihre Versuche das obenerwähnte, mit den genannten Nachteilen behaftete Aminsalz des Theophyllins.
Es wurde nun gefunden, daß es gelingt, für die parenterale Verabreichung hervorragend geeignete wäßrige Lösungen des chemisch unveränderten Theophyllins in therapeutisch hochwirksamer Konzentration herzustellen, wenn man als Lösungsvermittler (2-carbamyl-phenoxy) essigsaures Natrium verwendet.
Der pH-Wert der so erhaltenen Lösungen liegt zwischen 6,1 und 6,3. Er kann durch Zugabe von Puffersubstanzen auch auf 7,0 eingestellt werden. Die erfindungsgemäß herstellbaren Injektionslösungen sind sterilisierbar und ausgezeichnet verträglich. In klinischen Versuchen wurde festgestellt, daß die intramuskulär und intravenös verabfolgten Lösungen, bei voller Theophyllinwirkung, auch bei cardialer Belastung keine unerwünschten Nebenwirkungen aufweisen.
Aus der deutschen Patentschrift 944816 ist zwar bekannt, 7-Oxyäthyl-theophyllin als Lösungsvermittler für Theophyllin zu verwenden. Gegenüber diesem Lösungsvermittler zeichnet sich das erfindungsgemäß zu verwendende (2-carbamyl-phenoxy) -essigsaure Natrium einerseits durch eine bedeutend geringere Toxizität aus

| LDsn (mg/kg Maus s. c.)

(2-carbamyl-phenoxy) -essig-

saures Natrium .......... 9100

7-Oxyäthyl-theophyllin . . . . . 498*)

*) Vergleiche Koch, )>Arzneimittelforschung« 1954, 632, Tabelle 5 nach Umrechnung der auf reines Theophyllin bezogenen Angaben. und andererseits ist es in seinem chemischen Aufbau bedeutend einfacher und damit zwangläufig billiger als das 7-Oxyäthyl-theophyllin. Im übrigen gestattet nur das (2-carbamyl-phenoxy)-essigsaure Natrium die Herstellung von Theophyllinlösungen mit einem unverfälschten Wirkungsspektrum des reinen Theophyllins, da nur dieser Lösungsvermittler im Rahmen der angewendeten Menge physiologisch als absolut indifferent angesehen werden kann. Bei Verwendung von 7-Oxyäthyltheophyllin als Lösungsvermittler ist dies nicht der Fall, da dieses Theophyllinderivat einerseits physiologisch nicht indifferent ist und andererseits ein graduell zwar geringfügig, aber dennoch therapeutisch nicht unbeachtlich vom Theophyllin abweichendes Wirkungsspektrum besitzt.
Gegenüber dem weiterhin als Lösungsvermittler für Theophyllin bekannten Natriumsalicylat und l-Aminobenzol-4-carbonsäure-ß-diäthyl-aminoäthylester-salicylat zeichnet sich der erfindungsgemäße Lösungsvermittler durch völlige physiologische Indifferenz aus. Demgegen-. über stellt Natriumsallcylat ein bekanntes rezeptpflichtiges Antirheumatikum und der tAminobenzol4-carbonsäure-ß-diäthyl-aminoäthylester ein Anästhetikum dar.
Bei Mftverwendung dieser bekannten Lösungsvermittler kann also keinesfalls mehr von der unverfälschten Wirkung des Theophyllins, wie sie bei Verwendung von (2-carbamyl-phenoxy) -essigsaurem Natrium gemäß der Erfindung zu erhalten ist, gesprochen werden.
Der Fortschritt des beanspruchten Verfahrens liegt also in der Auffindung eines physiologisch völlig indifferenten Lösungsvermittlers für Theophyllin, der die Herstellung von wäßrigen Lösungen des chemisch unveränderten Theophyllins in therapeutisch hochwirksamen Konzentrationen gestattet, wobei darüber hinaus das Verhältnis zwischen Theophyllin und Lösungsvermittler im Falle der Verwendung von (2-carbamyl-phenoxy)-essigsaurem Natrium gemäß der Erfindung günstiger ist, als bei Verwendung der bekannten Lösungsvermittler.
Beispiel 1 4,16 g Theophyllin und 4,56 g (2-carbamyl-phenoxy)-essigsaures Natrium Wasser auf 100 ccm (Konzentration des Theophyllins: 4,16 Volumprozent) werden bis zur Bildung einer klaren Lösung erwärmt und die Lösung (vom PH 6,18) in Ampullen zu 5 ccm abgefüllt, welche nach der üblichen Sterilisierung (120° C/20 Minuten) beim Abkühlen völlig klar bleiben und auch nach ljähriger Lagerung keinerlei Ausscheidungen zeigen.
Beispiel 2 6,93 g Theophyllin und 7,60 g (2-carbamyl-phenoxy)-essigsaures Natrium t Wasser auf 100 ccm (Konzentration des Theophyllins: 6,93 Volumprozent) werden, wie im Beispiel 1 beschrieben, zur Lösung gebracht, diese in Ampullen zu 3 ccm abgefüllt und in üblicher Weise sterilisiert.
Die Lösung zeigt den gleichen p-Wert wie im Falle des Beispielsl (= 6,18); sie bleibt auch bei längerer Aufbewahrung in der Kälte und beim Aufziehen in die Injektionsspritze klar und wird bei intramuskulärer Anwendung bestens vertragen.
Mit zwei Ampullen zu 3 ccm gemäß obigem Beispiel lassen sich somit 416 mg Theophyllin schmerzlos intramuskulär injizieren. Diese Dosierung entspricht der Theophyllinmenge, die von Waxler und Schack für die Erzielung eines hohen, über 8 Stunden andauernden Theophyllinblutspiegels als optimal gefunden wurde.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung einer für die parenterale Verabreichung geeigneten, wäßrigen Lösung des Theophyllins in therapeutisch hochwirksamer Konzentration, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsvermittler (2-carbamyl-phenoxy)-essigsaures Natriam verwendet.

In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschriften Nr. 944 816, 800 413; »Arzneimittelforschung«, 1954, S. 649 bis 654; Deutsche Apotheker-Zeitung«, 1953, S. 506.