DE2234329A1 - Vincamin-derivat, verfahren zu seiner herstellung und diese verbindung enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents
Vincamin-derivat, verfahren zu seiner herstellung und diese verbindung enthaltende pharmazeutische zusammensetzungenInfo
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Description
Dr. F. Zumsteln sen. - Dr. E. Assmann Dr. R. Koenlgsberger - Dlpl.-Phys. R. Holzbauer - Dr. F. Zumsteln jurt.
PATENTANWÄLTE
TELEX S29979
BANKKONTO:
BANKHAUS H. AUFHÄUSER
8 MÜNCHEN 2,
xc/n Cas J-OBE 254
Andre BUZAS, Bievres/Frankreich, und Rene PIERRE, Paris/Frankreich
Vincamin-Derivat, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindung enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
Die Erfindung betrifft ein Vincamin-Derivat, ein Verfahren zu seiner Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die
diese Verbindung als Wirkstoff enthalten.
Vincamin, ein Alkaloid, das man aus Immergrün-Blättern extrahieren
kann, ist bereits bekannt.
Man weiß ferner, daß das Vincamin vasodilatatorische Wirkungen entfaltet, jedoch auf Grund der geringen Aktivität in der Therapie
kaum verwendet wird.
Ziel der Erfindung ist es daher, ein neues vasodilatatorisch wirkendes
Arzneimittel zu schaffen, das besonders wenig toxisch ist und in wirksamer und spezifischer Weise auf den Kreislaufumsatz
und die Sauerstoffversorgung des Gehirns einwirkt.
Das erfindungsgemäße Vincamin-Derivat ist nun dadurch gekennzeichnet,
daß es Vincamintheophyllinpropansulfonat ist. Dieses neue Derivat entspricht der folgenden Formel:
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CH2-CH2-CH2-SO3
Wie aus dieser Formel ersichtlich ist, ergibt sich das Vincamintheophyllinpropansulfonat-Molekül
durch Vereinigung eines Vincaminmoleküls mit einem Theophyllinpropansulfonsäure-Molekül.
Das Theophyllin als auch dessen Derivate, wie die Theophyllinpropansulfonsäure,
sind ebenfalls bekannt, wobei diese Derivate eine vasodilatatorische Wirkung entfalten, jedoch keinen merklichen
Einfluß auf den Cerebralkreislauf ausüben.
Das neue Vincamin-Derivat liegt in Form eines weißen, gut kristallisierten
Produktes vor, das bei 2O5°C schmilzt. Das Produkt ist stabil und in Wasser sowie in Methylalkohol und Äthylalkohol
löslich.
Die Erfindung betrifft ferner für die Humantherapie geeignete
Arzneimittelzusammensetzungen, die Vincamintheophyllinpropansulfonat enthalten, eine besonders interessante, für die Gehirngefäße
vasodilatatorisch wirkende Verbindung.
Im folgenden seien daher .die an Tieren durchgeführten pharmakologischen
Untersuchungen erläutert.
Die toxikologische Untersuchung, die an Ratten durchgeführt wurde,
zeigte, daß auf oralem Wege verabreichtes Vincamintheophyllinpropansulfonat bis zu einer Dosis von 1 g /kg Körpergewicht
des Tieres nicht tödlich ist.
An der Maus beträgt die DL5 30 mg/kg des Körpergewichts des Tieres,
wenn das Produkt auf intravenösem Weg injiziert wird.
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Auf subkutanem Weg in einer Dosis von 300 mg/kg an Mäuse verabreicht,
entwickelt das erfindungsgemäße Produkt keine merkliche toxische Wirkung.
Am Kaninchen kann man nach einer intravenösen Injektion des Produkts
in einer Dosis von 150 mg/kg Körpergewicht des Tieres den Tod feststellen.
Die pharmakologische Untersuchunghat ferner gezeigt, daß das Vincamintheophyllinpropansulfonat,
wenn es auf subkutanem Weg verabreicht wird, selbst in einer Dosis von 300 mg/kg Körpergewicht
des Tieres keine Wirkung auf das zentrale Nervensystem der Maus ausübt.
Diese Ergebnisse zeigen demzufolge die geringe Toxizität des erfindungsgemäßen
Produktes.
Bei einer subkutanen Verabreichung des Produktes in einer Dosis von 300 mg/kg an Mäuse zeigten die Ergebnisse der Untersuchungen
hinsichtlich des Verhaltens, der Aktivität, des Traktionstests und der Toxizität von Strychnin keine merkliche Veränderung gegenüber
unbehandelten Vergleichsmäusen. Es war lediglich eine geringe
hypothermisierende Wirkung festzustellen: -2,8 C bei einer Dosis con 300 mg/kg und -1,5°C bei einer Dosis von 100 mg/kg.
Die in vivo-Untersuchung bezüglich der spasmolytischen Wirkung
an Ratten gegenüber Acetylcholin und Bariumchlorid zeigte, daß diese Wirkung sehr gering ist, wobei der isolierte Darm sowohl
bei der Einwirkung von Acetylcholin als auch bei der Einwirkung von Bariumchlorid Kontraktionen zeigte.
Die ebenfalls an Ratten untersuchte vasculäre Wirkung ist demgegenüber
äußerst interessant. Das Produkt ist auf Grund einer doppelten Wirkung, nämlich einer α-blockierenden und leicht
ganglienblockierenden Wirkung mäßig blutdrucksenkend.
Weiterhin zeigt die Beobachtung der Cerebralzirkulation von Kaninchen
diese bemerkenswerte Eigenschaft, wobei die vasodilata-
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torische Wirkung auf die Cerebralgefäße und insbesondere auf die Kapillaren bei Dosen zwischen 10 und 20 mg des Produktes pro kg
des Tieres festzustellen ist, wenn das Produkt auf intravenösem
Weg verabreicht wird.
Bei einer Dosis von 30 mg/kg auf intravenösem Weg injiziert, erreicht
die Erweiterung der kleinen und mittleren Gefäße nach Ablauf von 3 Minuten ein Maximum und hält während 8 Minuten an.
Diese Wirkungsdauer ist der von Vincamin überlegen.
Diese bemerkenswerte Eigenschaft, die eine bessere Versorgung mit Sauerstoff und eine gegebenenfalls erforderliche Verbesserung
von Stoffwechselstörungen nach sich zieht, macht das erfindungsgemäße
Produkt für die Humantherapie besonders geeignet', insbesondere zur Behandlung von Cerebralarteriosklerosen, zur
Behandlung von altersbedingter Geistesträgheit und zur Behandlung von Folgen von Cerebralinsuffizienzen.
Im folgenden sei beispielsweise ein klinischer Fall erläutert:
Ein 53 Jahre alter Patient litt seit; 11 Jahren an erheblichen
Störungen des Lipidstoffwechsels, die mit bekannten therapeutischen
Mitteln und durch Diätbehandlungen nicht beseitigt werden konnten. Es entwickelte sich eine Cerebralarteriosklerose mit
dem Auftreten erheblicher Gedächtnisstörungen und dem Auftreten von Apraxie. Nach der intravenösen Verabreichung des Produktes
während 20 Tagen mit Dosen von 90 mg täglich wurde eine spektakuläre Verbesserung des geistigen Verhaltens festgestellt. Diese
Verbesserung blieb bei einer oralen Behandlung, nämlich einer Dosis von 200 mg, die jeden zweiten Tag verabreicht wurde, während
acht Monaten bestehen.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen
vorteilhafterweise in Form von Gelkügelehen vor, die den Wirkstoff
in Mengen von 50 und 200 mg enthalten und die zwei- bis viermal täglich verabreicht werden können.
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Das Arzneimittel kann auch in Form von Ampullen mit zu injizierendem
Wirkstoff vorliegen, die eine Wirkstoffmenge von 30 und
60 mg enthalten, die ein- bis zweimal täglich verabreicht werden kann.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Vincamintheophyllinpropansulfonat
ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Mischung von Theophyllinpropansulfonsäure und Vincamin in einem
organischen Lösungsmittel löst und diese Lösung zur Kristallisation einengt.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform engt man die Lösung," die
Theophyllinpropansulfonsäure und Vincamin enthält, im Vakuum ein.
Das folgende Beispiel soll das .erfindungsgemäße Herstellungsverfahren
erläutern*
Zu 29 g Vincamin, gelöst in 3,5 1 Methylalkohol, der auf 60°C
erhitzt ist, gibt man 24,75 g Theophyllinpropansulfonsäure.
Man rührt und hält diese Temperatur bis zur vollständigen Auflösung
der Theophyllinpropansulfonsäure bei. Dann engt man die Lösung im Vakuum auf ein Volumen von 1,7 1 ein. Man kühlt die
so aufkonzentrierte Lösung ab und gibt langsam unter Rühren bis
zum Beginn der Kristallisation Isopropyläther zu.
Man läßt die Lösung über Nacht bei 0 C auskristallisieren. Man
saugt dann die Kristalle ab, wäscht sie mit Isopropyläther und trocknet sie im Vakuum.
Man erhält 40 g Vincamintheophyllinpropansulfonat in Form von Kristallen, die zwischen 204 und 2060C schmelzen.
309816/V200
Claims (6)
1.) Vincamintheophyllinpropansulfonat.
2.) Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Mischung aus Theophyllinpropansulfonsaure
und Vincamin in einem organischen Lösungsmittel löst und die erhaltene Lösung zum Zweck der Kristallisation
einengt.
3.) Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Lösung von Theophyllinpropansulfonsaure und Vincamin im
Vakuum einengt.
4.) Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff die Verbindung gemäß Anspruch 1, gegebenenfalls
zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägermaterialien oder Bindemitteln, enthalten.
5.) Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Einheitsdosisform vorliegen und
30 bis 800 mg des Wirkstoffs enthalten.
6.) Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß den Ansprüchen 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von Ampullen
zu Injektionszwecken oder in Form von Gelkügelchen vorliegen.
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Legal Events
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| OD | Request for examination | ||
| 8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: ZUMSTEIN SEN., F., DR. ASSMANN, E., DIPL.-CHEM. DR |
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