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DE1195759B - Verfahren zur Herstellung von 1-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-(salicoyl-oxyacetyl-amino)-pyrazolon-(5) - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 1-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-(salicoyl-oxyacetyl-amino)-pyrazolon-(5)

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Publication number
DE1195759B
DE1195759B DESCH23132A DESC023132A DE1195759B DE 1195759 B DE1195759 B DE 1195759B DE SCH23132 A DESCH23132 A DE SCH23132A DE SC023132 A DESC023132 A DE SC023132A DE 1195759 B DE1195759 B DE 1195759B
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
phenyl
dimethyl
amino
pyrazolone
pyrazolon
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DESCH23132A
Other languages
English (en)
Inventor
Rer Nat Felix H Schmidt Dr
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
FELIX H SCHMIDT DR RER NAT
Original Assignee
FELIX H SCHMIDT DR RER NAT
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Filing date
Publication date
Application filed by FELIX H SCHMIDT DR RER NAT filed Critical FELIX H SCHMIDT DR RER NAT
Priority to DESCH23132A priority Critical patent/DE1195759B/de
Publication of DE1195759B publication Critical patent/DE1195759B/de
Pending legal-status Critical Current

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Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/44Oxygen and nitrogen or sulfur and nitrogen atoms
    • C07D231/46Oxygen atom in position 3 or 5 and nitrogen atom in position 4
    • C07D231/50Acylated on said nitrogen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

  • Verfahren zur Herstellung von l-Phenyl-2,3-dimethyl-4-(salicoyl-oxyacetyl-amino)-pyrazolon-(5) Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1 -Phenyl-2,3-dimethyl-4-(salicoyloxyacetyl-amino)-pyrazolon-(5) der Formel das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise entweder a) 1-Phenyl-2,3- dimethyl-4- amino- pyrazolon- (5) mit Salicoyloxyessigsäure oder deren funktionellen Derivaten, wie Säurehalogeniden oder -estern, kondensiert oder b) 1 - Phenyl - 2,3 - dimethyl - 4- (oxyacetylamino)-pyrazolon-(5) oder ein 1-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-(halogenacetylamino)-pyrazolon-(5), wie das 1-Phenyl-2,3- dimethyl -4- (chloracetylamino)-pyrazolon-(5), mit Salicylsäure oder deren funktionellen Derivaten, z. B. den Salzen, umsetzt.
  • Die analgetische, antipyretische und antiphlogistische Wirksamkeit des 1-Phenyl-2, 3-dimethylpyrazolons-(5) und verschiedener seiner Derivate ist bekannt. Man hat auch bereits einige bAcylamino-Derivate des 1-Phenyl-2, 3-dimethyl-pyrazolons-(5) hergestellt. z. B. die Formyl-, Acetyl-, Isovaleroyl-und Nicotinoylverbindung; diese Verbindungen weisen jedoch hinsichtlich ihrer Wirkung keine wesentlichen Unterschiede gegenüber dem 1-Phenyl-2,3-dimethyl-pyrazolon-(5) auf. Insbesondere ist es bislang noch nicht gelungen, Derivate des l-Phenyl-2,3-dimethyl-pyrazolons-(5) mit guter antirheumatischer Wirkung herzustellen. Auch die in der Patentschrift 8453 des Amtes für Erfindungs- und Patentwesen in der sowjetischen Besatzungszone Deutschlands beschriebenen 4-Glykoloyl-amino-Derivate des l-Phenyl-2,3-dimethyl-pyrazolons-(5) weisen nur eine relativ geringe antiphlogistische Wirksamkeit auf, so daß sie als Rheumamittel nicht brauchbar sind.
  • Das Verfahrensprodukt besitzt nun eine hervorragende antirheumatische und antiphlogistische Wirksamkeit. Da die neue Verbindung, wie sich aus den nachfolgenden Versuchen ergibt, daneben auch gute antipyretische und analgetische Eigenschaften aufweist und ihre Toxizität gering ist, stellt sie ein aus- gezeichnetes Arzneimittel zur Schmerz- und Entzündungsbekämpfung dar.
  • Als Vergleichssubstanzen dienten bei den Versuchen Cortison, 3,5-dioxo-1,2-diphenyl-4-n-butyl-pyrazolidin, 1-Phenyl-2,3-dimethyl-pyrazolon-(5), Salicylaid und 1-Phenyl-2,3-dimethyl-4-dimethylaminopyrazolon-(5).
  • Aus den Versuchsergebnissen sind überlegene Eigenschaften des Verfahrensproduktes gegenüber den bekannten Verbindungen ersichtlich.
  • Antiphlogistische Wirksamkeit 1. Formaldehydarthritis (nach H. S e 1 y e, J. Canad.
  • Med. Ass., 61, S. 353, 1949) Bei einer täglichen Gabe von 30 mg je Kilogramm Rattengewicht an zwölf Ratten ergibt sich nach sechsmaliger Gabe eine Abnahme des Gelenkdurchmessers der Rattenpfote um 600/0 gegenüber einem unbehandelten Tierkollektiv. Insgesamt wurden 180 mg/kg als Suspension in Tylose verabfolgt. Die Einwirkung von 3.5-Dioxo-l ,2-diphenyl-4-n-buty1-pyrazolidin als Na-Salz bewirkt eine Abnahme von 550/0.
  • 2. Kaolin-Udemtest Die Verbindung hat bei Ratten von allen untersuchten Derivaten die beste antiphlogistische Wirkung. Bei dieser subacut verlaufenden Entzündung hat nur das Cortison eine annähernd gleich starke Wirkung gezeigt.
  • Testanordnung nach J. H i 11 e b r e c h t (Arzneimittelforschung. 4. S. 607, 1954), Einzeldosis 30 mg/ kg p. o. sechs Versuchstiere.
  • 3. Eiereiweiß-Ödem Das sehr akut ablaufende Eiereiweiß-Ödem wurde von der verfahrensgemäß erhaltenen Verbindung signifikant gehemmt. Hier hat sie die gleiche Wirkung wie das 3,5-Dioxo-1,2-diphenyl-4-n-butyl-pyrazolidin und 1 - Phenyl - 2,3-dimethyl-4-dimethylaminopyrazolon45), übertrifft aber Cortison und l-Phenyl-2,3-dimethyl-pyrazolon-(5).
  • Testanordnung nach G. W i 1 h e 1 m i und R.Domenjoz (Arch. exp. Path., 212, S. 125.
  • 1950), EiereiweiSUdem am Mäuseohr, gemessen an der Verzögerung der Trypanblauausscheidung.
  • 4. Kaolin-Pleuritis Die Messung der Exsudatmenge bei Albinoratten ergibt bei Kontrollratten nach 18 Stunden 1,8 ml.
  • Unter einer einmaligen oralen Gabe von 30 mg/kg ergibt sich eine Hemmung um 34,60/0. Nach dreimaliger Gabe von lOmg/kg beträgt die Hemmung 35,8%. Weder l-Phenyl-2, 1 3-dimethyl-pyrazolon-(5), I-Phenyl-2, 3-dimethyl-3-dimethylamino-pyrazolon-(5) noch Cortison ergaben gleich starke Hemmungen der Exsudatmenge.
  • Analgetische Messungen an Mäusen Nach Gabe von 10 mg/kg s. c. ergab sich eine Erhöhung der Reaktionszeit um mehr als 100% (2 Stunden nach Gabe). Die vergleichsweise geprüften Verbindungen Salicylamid und 1-Phenyl-2,3-dimethyl-Pdimethylamino-pyrazolon-( 5) hatten wesentlich geringere analgetische Effekte.
  • Für die Analgesiemessung wurde die Brennstrahlmethode nach 5 m i t h - d' Am o u r (J. Pharm. exp.
  • Therapy, 72, S. 74, 1941) verwendet. Die Werte wurden pro Substanz an zwölf Mäusen gleicher Reaktionszeit ermittelt.
  • Antipyretischer Versuch Im Antipyrese-Versuch am Meerschweinchen (Fiebererzeugung durch die unter dem Handelsnamen bekannten Eiweißstoffe Pyrifer) ergaben sich nach Gabe von 300 mg/kg p. o. nach 41/2 Stunden Temperatursenkungen zur Norm. Die vergleichsweise untersuchten Verbindungen Salicylamid und l-Phenyl-2,3-dimethyl-pyrazolon-(5) hatten wesentlich schwächere Effekte zur Folge.
  • Toxizität Die Dbo an der weißen Maus nach i. v. Gabe (20 Stunden) beträgt 435 mg/kg (als Lösungsvermittler wurde eine kleine Menge Dimethylformamid verwendet).
  • Das Verfahrensprodukt ist gegenüber 3,5-Dioxo-1,2-diphenyl-4-n-butyl-pyrazolidin viermal weniger und gegenüber 1-Phenyl-2,3 -dimethyl -4-dimethylamino-pyrazolon-(5) halb so toxisch.
  • Beispiel 1-Phenyl-2,3-dimethyl-4-(salicoyloxyacetyl-amino)-pyrazolon-(5) 20 g 1 -Phenyl-2,3-dimethyl-4-amino-pyrazolon-(5) werden in benzolischer Lösung mit 6 g Chloracetylchlorid versetzt und 3 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten saugt man den entstandenen Niederschlag ab und wäscht ihn mit Äther. Durch Behandeln des Niederschlags mit Wasser wird das als Nebenprodukt gebildete l-Phenyl-2,3-dimethyl-4-amino-pyrazolon-(5)-hydrochlorid in Lösung gebracht. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise in etwa 700/oiger Ausbeute das als Ausgangssubstanz dienende 1-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-chloracetyl aminopyrazolon-(5) vom Schmelzpunkt 187°C.
  • 11,2 g der erhaltenen Verbindung werden mit 6,4 g wasserfreiem Natriumsalicylat in 60 ccm absolutem Äthanol unter Rückfluß erhitzt. Das entstandene Natriumchlorid wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das 1 -Phenyl-2,3-dimethyl-(salicoyloxyacetyl-amino)-pyrazolon-(5) wird mit Wasser ausgefällt. Nach Umkristallisation aus verdünntem Alkohol schmilzt die Verbindung bei 189°C.
  • Das Verfahren zur Herstellung des Ausgangsmaterials wird hier nicht beansprucht.

Claims (1)

  1. Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von 1-Phenyl-2,3-dimethyl-4-(salicoyloxyacetyl-amino)-pyrazolon-(5) der Formel dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder a) 1-Phenyl-2,3-dimethyl-4-amino-pyrazolon-(5) mit Salicoyloxyessigsäure oder deren funktionellen Derivaten kondensiert oder b) 1-Phenyl-2,3-dimethyl-4-oxyacetylamino-oder ein 1-Phenyl-2,3- dimethyl -4-halogenacetylamino-pyrazolon-(5) mit Salicylsäure oder deren funktionellen Derivaten umsetzt.
    In Betracht gezogene Druckschriften: Schweizerische Patentschrift Nr. 233 731; Patentschriften Nr. 7425, 8453 des Amtes für Erfindungs- und Patentwesen in der sowjetischen Besatzungszone Deutschlands; Journal für praktische Chemie, Bd. 130 (1931), S. 293 bis 303.
DESCH23132A 1957-11-20 1957-11-20 Verfahren zur Herstellung von 1-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-(salicoyl-oxyacetyl-amino)-pyrazolon-(5) Pending DE1195759B (de)

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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE8453C (de) * H. KÖHLER in Braunschweig, Kastanien-Allee 33 Seitenkuppelung für Eisenbahnfuhrwerke
DE7425C (de) * C. HAUPT, Gewerbeschullehrer, in Brieg Zinkmuffelofen mit Gasfeuerung, Heizung des Herdes auch von unten und Erhitzung von Calcinir- und Temperofen durch die abziehenden Feuergase
CH233731A (de) * 1942-04-17 1944-08-15 Ag Sandoz Verfahren zur Darstellung eines aromatischen Carbonsäureamids.

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE8453C (de) * H. KÖHLER in Braunschweig, Kastanien-Allee 33 Seitenkuppelung für Eisenbahnfuhrwerke
DE7425C (de) * C. HAUPT, Gewerbeschullehrer, in Brieg Zinkmuffelofen mit Gasfeuerung, Heizung des Herdes auch von unten und Erhitzung von Calcinir- und Temperofen durch die abziehenden Feuergase
CH233731A (de) * 1942-04-17 1944-08-15 Ag Sandoz Verfahren zur Darstellung eines aromatischen Carbonsäureamids.

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