DE1193054B

DE1193054B - Verfahren zur Herstellung von Aminopyrazinen

Info

Publication number: DE1193054B
Application number: DEW33419A
Authority: DE
Inventors: Wilson Boyd Lutz
Original assignee: Warner Lambert Pharmaceutical Co
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1962-03-16
Filing date: 1962-11-27
Publication date: 1965-05-20
Also published as: FR2229M

Description

Verfahren zur Herstellung von Aminopyrazinen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Aminopyrazinen der allgemeinen Formel in der R eine niedere Alkylgruppe, R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Piperidino-, Pyrrolidino-, Morpholino-oder Hexamethyleniminogruppe oder eine in SStellung durch eine niedere Alkylgruppe substituierte Piperazinogruppe und R3 und R4 Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen bedeuten, und von ihren nichttoxischen Salzen mit Säuren.
Diese Verbindungen stellen wertvolle Zwischenprodukte dar, die zur Herstellung anderer Pyrazinderivate benutzt werden können. Außerdem besitzen sie eine bemerkenswerte, das Enzym Monoaminoxydase hemmende Wirksamkeit und sind dadurch als stimulierende Mittel verwendbar. Sie zeigen auch muskelentspannende und magensekretionshemmende Aktivität.
Die Verfahrensprodukte sind bei ihrer Anwendung als Monoaminoxydase hemmende Mittel dem bekannten, in gleicher Weise wirksamen ß-Phenyläthylhydrazin-dihydrogensulfat überlegen, wie aus folgendem Versuchsbericht hervorgeht: An Gruppen von je zehn erwachsenen Mäusen mit einem Körpergewicht von je 20 bis 25 g wurden oral 2-Piperidino-3-methylpyrazin (A: Beispiel 1) und B-Phenäthylhydrazin-dihydrogensulfat verabreicht und die Tiere 1 Woche lang beobachtet. Es wurde die Dosis in mglkg, bei der 500/0 der Testmäuse überlebten, als akute Toxizität oder LD50 bestinunt.

Die Untersuchung der Hemmwirkung gegenüber der Monoaminoxydase erfolgte gemäß dem von C h e s s i n und Mitarbeitern in Fed. Proc., 15, S. 409 (1956), beschriebenen Test. Bei diesem Verfahren wurden weibliche Mäuse mit einem Körpergewicht von je 18 bis 24 g jeweils in Gruppen von fünf Tieren in Käfige gesperrt und folgendermaßen behandelt:

Gruppe Behandlung Reiz

L Reserpinkontrollen Reserpin keiner

5 mglkg i. v.

II. Testsubstanz (A) Testsubstanz (A) keiner

Kontrollen 50 bis 100 mglkg i. p.

III. Testsubstanz (A) Testsubstanz (A) Reserpin

50 bis 100 mg/kg i. p. 5 mg/kg i. v. 3 Stunden nach

Verabreichung der Substanz A

IV. Testsubstanz (A) Testsubstanz (A) Reserpin

50 bis 100 mg/kg i. p. 5 mg/kg i. v. 24 Stunden nach

Verabreichung der Substanz A

Die Tiere der Gruppe I zeigten den gewöhnlichen, sich in einer Depression äußernden Reserpinreiz etwa 20 Minuten nach der Injektion. Die Tiere der Gruppe II, welche die Testsubstanz (A) verabreicht erhielten, zeigten im Vergleich zu den Kontrollen eine Stimulierung, die sich in Uberaktivität und erhöhter pilomotorischer Tätigkeit äußerte. Die Tiere der Gruppen III und IV erhielten zusätzlich zu der erfindungsgemäß hergestellten Verbindung noch Reserpin verabreicht. Sie wurden hinsichtlich der stimulierenden Wirkung beobachtet, die bei diesem Versuch auftritt, falls die Testsubstanz ein wirksames Hemmmittel gegen M onoaminoxydase darstellt. Beide Gruppen zeigten gegenüber den Vergleichstieren, an die nur Reserpin verabreicht wurde, sowie gegenüber den Tieren, an die überhaupt nichts verabreicht wurde, eine sich in Uberaktivität und erhöhter pilomotorischer Tätigkeit äußernde Stimulierung.

Die Hemmwirkung der Verbindung A gegen Monoaminoxydase wurde in einem weiteren Versuch an Mäusen mit der Mischung der bekannten Vergleichssubstanz verglichen. Diejenige Dosis in mg/kg, bei der sich bei 50°/0 der Versuchstiere eine stimulierende Wirkung zeigt, wurde als die wirksame Dosis 50 oder AEDso bezeichnet. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:

2-Piperidino- B-Phenyläthyl-hydrazin-

3-methylpyrazin dihydrogensulfat

Akute Toxizität (LDc)- 600 mg/kg oral 156 mg/kg oral

Hemmwirkung gegen Monaminoxydase (AEDso) 5 mg/kg 15 mg/kg

intraperitoneal

Die Aminopyrazine der oben angegebenen allgemeinen Formel werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise ein Halogenpyrazin der allgemeinen Formel in der Hal ein Halogenatom, wie ein Chlor-, Brom-oder Jodatom, bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel umsetzt und gegebenenfalls anschließend das erhaltene Aminopyrazin mit einer nichttoxischen Säure in ein Salz überführt.

Die Reaktionsmischung wird so lange unter Rühren zum Sieden unter Rückfluß erhitzt, bis völlige Umsetzung erfolgt ist, was normalerweise 2 bis 6 Tage erfordert. Die Umsetzung kann auch in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxyds, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, durchgeführt werden. Das Produkt wird durch Extraktion und anschließende fraktionierte Destillation abgetrennt.
Die erhaltenen Basen können nach üblichen Methoden in ihre nichttoxischen Salze mit Säuren umgewandelt werden. Zu diesen Salzen gehören beispielsweise solche, die aus Malein-, Fumar-, Bernstein-, Zitronen-, Essig-, Sulfamin-, Schwefel-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Phosphor- oder Salpetersäure gewonnen werden.
Die als Ausgangsstoffe benötigten Halogenpyrazine sind beispielsweise von G. K a r m a s und Mitarbeitern in Journ. Amer. Chem. Soc., 74 (1952), S. 1580, beschrieben worden.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 2-Piperidino-3-methylpyrazin In einen mit mechanischem Rührer, Kühler und elektrisch geheiztem Ulbad ausgerüsteten 100-ccm-Dreihalsrundkolben werden 10 g (0,078 Mol) 2-Chlor- 3-methylpyrazin, 15,4 ccm (0,156 Mol) Piperidin und eine Lösung von 4,36 g (0,078 Mol) Kaliumhydroxyd in 15 ccm Wasser gegeben. Diese Mischung wird 4 Tage lang unter Rühren- zum Sieden unter Rückfluß erhitzt, danach abgekühlt und in einen mit etwa 50 ccm Wasser und 30 ccm Äther gefüllten 250-ccm-Scheidetrichter übergeführt. Die wäßrige Schicht wird abgelassen und dreimal mit je 25 ccm Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über Pottasche getrocknet, filtriert und auf dem Dampfbad zu einem U1 eingedampft. Danach werden zweimal aufeinanderfolgend je 5 ccm Toluol zugegeben und unter Verwendung eines rotierenden Verdampfers bei 0,5 mm Druck und einer Badtemperatur von 700 C abgedalupft, um sämtliches übriggebliebenes Piperidin zu entfernen.
Das zurückbleibende 131 wird in 75 ccm Athylacetat aufgelöst und sorgfältig mit 20 ccm Äther, der 0,02 Mol Chlorwasserstoff enthält, behandelt. Eine geringe Menge eines gelben Nebenprodukts vom Schmelzpunkt 159 bis 165"C fällt aus und wird abfiltriert. Die weitere Behandlung des Filtrats mit ätherischer Salzsäure gibt 13,65 g (82°/o der Theorie) an unreinem Produkt vom Schmelzpunkt 95 bis 111"C. Durch Umkristallisieren aus Äthylacetat wird reines 2-Piperidino-3-methylpyrazin-hydrochlorid in Form gelber Nadeln oder Plättchen vom Schmelzpunkt 112,2 bis 114,2"C erhalten.
Analyse : Berechnet C 56,200/o, H 7,550/0, N l9,660/o, Cl 16,590/o; gefunden C 56,430/o, H 7,400/0, N 19,780/o, Cl 16,570/o.
Beispiel 2 2-Pyrrolidino-3-methylpyrazin In einen mit mechanischem Rührer, Kühler und elektrisch geheiztem 13bad ausgerüsteten 125-ccm-Dreihalsrundkolben werden 5 g (0,039 Mol) 2-Chlor-3-methylpyrazin und 16 ccm (etwa 0,2 Mol) Pyrrolidin 4 Tage lang unter Rühren zum Sieden unter Rückfluß erhitzt, die Mischung danach abgekühlt und in einen mit etwa 50 ccm Wasser und 20 ccm Äther gefüllten 250-ccm-Scheidetrichter übergeführt. Danach werden 10 ccm 10 n-Kaliumhydróxydlösung zugesetzt und die Mischung viermal mit je 25 com Äther extrahiert.
Die kombinierten Atherextrakte werden über Pottasche getrocknet und der Ather auf dem Dampfbad bei Atmosphärendruck abdestilliert. Das zurückbleibende Öl wird anschließend bei 0,05 mm Druck destilliert. Im Anschluß an eine geringe Menge Vorlauf werden 5, 36 g (86% der Theorie) 2-Pyrrolidino-3-methylpyrazin als farbloses Öl vom Siedepunkt 69 bis 71°C erhalten.
Analyse : Berechnet ... C 66,23%, H 8,02%, N 25,75%; gefunden ... C 66,33%, H 8,000/o, N 25,74%.
Anschließend wird die freie Base in 175 ccm Äthylacetat aufgelöst und die entstandene Lösung mit ätherischer Salzsäure behandelt, wodurch 5,8 g gelbe Kristalle erhalten werden. Durch Umkristallisieren aus Methyle chlorid-Äthylacetat erhält man das reine Hydrochlorid; F. 191,8 bis 193,8°C.
Analyse : Berechnet ... C 54,130/0, H 7,070/o, N 21,040/o; gefunden . . C 54,340/0, H 7,33%, N 20,89%.
Beispiel 3 2-Hexamethylenimino-3-methylpyrazin Eine Mischung aus 15, 6 g (0,156 Mol) Hexamethylenimin, 10 g (0,078 Mol) 2-Chlor-3-methylpyrazin und eine Lösung von 0,78 Mol Kaliumhydroxyd in 15 ccm Wasser werden 24 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt, die Mischung danach abgekühlt, mit dem doppelten Volumen starker Kalilauge verdünnt und viermal mit je 25 ccm Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Pottasche getrocknet und dann der Äther abdestilliert.
Der Rückstand wird bei 0,5 bis 1,0 mm Druck destilliert und liefert 10,45 g 2-Hexamethylenimino-3-methylpyrazin; Kp. 97 bis 103°C. 5,3 g der Base werden in 100 ccm Äthylacetat aufgelöst und die Lösung mit Chlorwasserstoffgas behandelt. Dabei scheidet sich ein gelber fester Stoff ab, der durch Sublimation gereinigt wird. 3,7 g des gebildeten Sublimats werden aus Benzol umkristallisiert. Man erhält 1,5 g 2-Hexamethylenimino-3-methylpyrazinhydrochlorid; F. 118 bis 120°C.
Analyse : Berechnet ... C 58,010/0, H 7,960/o, N 18,45%; gefunden . . C 58,220/0, H 8,010/o, N 18,550/0.
Beispiel 4 2-Piperidino-3,6-dimethylpyrazin Eine Mischung aus 5,0 g (0,035 Mol) 2-Chlor-3,6-dimethylpyrazin und 20 ccm Piperidin wird 30 Stunden unter Rückfluß gekocht, dann abgekühlt und mit dem gleichen Volumen Äther verdünnt. Das ausfallende Piperidin-hydrochlorid wird abfiltriert.
Das Filtrat hinterläßt nach dem Abdampfen des Lösungsmittels 2-Piperidino-3,6-dimethylpyrazin in Form eines dunklen puls, das in Äther gelöst wird.
Die Lösung wird filtriert und danach mit gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt, wodurch sich das gelbe 2-Piperidino-3,6-dimethylpyrazin-hydrochlorid abscheidet. Durch zweimaliges Umkristallisieren aus Äthylacetat wird das Hydrochlorid gereinigt. F. 136,2 bis 137,4°C.
Analyse : Berechnet C 58,01%, H 7,97%, N 18,450/0, Cl 15,570/o; gefunden C 58.09%, H 8,09%, N 18,57%, Cl 15,37%.
Beispiel 5 2-Piperidino-3,6-diäthylpyrazin Eine Mischung aus 17 g (0,1 Mol) 2-Chlor-3,6-diäthylpyrazin, 20,5 ccm (0,21 Mol) Piperidin, 10 Tropfen Dimethylsulfoxyd und 3 mg Cupriacetat werden 96 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das sich abscheidende Piperidin-hydrochlorid wird abfiltriert.
Das Filtrat wird eingedampft: Man erhält einen dunklen, öligen Rückstand. Dieses dunkle Öl wird bei 0,04 bis 0,05 mm Druck destilliert; man erhält 14,8 g 2-Piperidino-3,6-diäthylpyrazin, das bei diesem Druck zwischen 86 und 94°C siedet, als gelbes 131.
Analyse : Berechnet ... C 71,190/0, H 9,650/0, N 19,160/o; gefunden ... C 71,41%, H 9,880/0, N 18,990/o.
Beispiel 6 2-Piperidino-3-äthylpyrazin Eine Mischung aus 6 g 2-Chlor-3-äthylpyrazin und 30 ccm Piperidin wird 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das gebildete Piperidin-hydrochlorid abfiltriert und das Filtrat durch Eindampfen zu einem schweren 131 konzentriert. Das Öl wird in dem mehrfachen Volumen Äther aufgenommen und zweimal mit 20 ccm Wasser gewaschen. Die ätherische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und durch Abdampfen vom Äther befreit. Das zurückbleibende Öl wird durch Destillation bei 0,3 mm Druck gereinigt, unter dem es zwischen 88 und 90°C übergeht. Durch nochmaliges Destillieren bei 0,25 mm Druck werden 4,0 g bei 85°C siedendes 2-Piperidin-3-äthylpyrazin erhalten.
Analyse : Berechnet ... C 69,07%, H 8,960/0, N 21,970/o; gefunden ... C 69,200/0, H 9,11%, N21,700/o.
Beispiel 7 2-(4'-Methyl-piperazino)-3-methylpyrazin Eine Mischung aus 20 g 2-Chlor-3-methylpyrazin und 50 ccm 4-Methylpiperazin wird 27 Stunden unter Rückfluß gekocht, danach abgekühlt, mit etwa dem doppelten Volumen Äther verdünnt und filtriert. Das Filtrat wird mit verdünnter, wäßriger Kalilauge gewaschen. Die Ätherlösung wird über Pottasche getrocknet und durch Abdestillieren vom Ather befreit. Bei weiterer Destillation unter 0,5 mm Druck gehen 3,6 g 2-(4'-Methyl-piperazino)-3-methylpyrazin bei 89 bis 91°C über. Die Base wird in 25 ccm Äthylacetat aufgelöst und die Lösung mit 3,2 g Cyclohexansulfaminsäure in 150 ccm Äthylacetat vermischt. So werden 5,6 g des Cyclohexansulfaminsäuresalzes vom Schmelzpunkt 121,8 bis 123,4°C erhalten.
Analyse : Berechnet .. C 51,72%, H 7,87%, N 18,85%; gefunden ... C 51,80%, H 7,97%, N 18,57%.

Claims

Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von Aminopyrazinen der allgemeinen Formel in der R eine niedere Alkylgruppe, R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Piperidino-, Pyrrolidino-, M orpholino- oder Hexamethyleniminogruppe oder eine in 4-Stellung durch eine niedere Alkylgruppe substituierte Piperazinogruppe und R3 und R4 Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen bedeuten, und von ihren nichttoxischen Salzen mit Sauren, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Halogenpyrazin der allgemeinen Formel in der Hal ein Halogenatom bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel umsetzt und gegebenenfalls anschließend das erhaltene Aminopyrazin mit einer nichttoxischen Säure in ein Salz überführt.

In Betracht gezogene Druckschriften: J. org. chem., 26 (1961), S. 4981 off.