DE1189969B

DE1189969B - Process for the preparation of N-substituted derivatives of glucosamine

Info

Publication number: DE1189969B
Application number: DET14836A
Authority: DE
Inventors: Katsutada Masuda
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1956-09-05
Filing date: 1957-09-02
Publication date: 1965-04-01

Description

Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Derivaten des Glucosamins Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel in der Ph einen Phenyl- oder Biphenylrest und - NH - R einen Glucosamin bedeutet, die Heilmittel zur Verhütung und Behandlung von Alterserscheinungen sind.Process for the preparation of N-substituted derivatives of glucosamine The invention relates to a process for the preparation of new compounds of the general formula in which Ph denotes a phenyl or biphenyl radical and - NH - R denotes a glucosamine, which are remedies for the prevention and treatment of signs of aging.

Bekannte Alterskrankheiten sind z. B. Arteriosklerose und Hypertonie sowie Leberfunktionsstörungen, wie Lebercirrhosis. Bei neueren Untersuchungen über wirksame Verbindungen zur Verhütung und Behandlung dieser Alterserkrankungen wurde festgestellt, daß Phenyl- oder Biphenylyl-buttersäure und deren Salze eine Verringerung des Cholesteringehaltes im Blut bewirken (vgl. J. R e d e 1, J. C o t t e und A. M a t h i v a t über ix-Phenyl-buttersäure in Compt. Rend., 236, S.2553 [1953]; La Presse medical, 62, S. 939 [1954], und G. A n n o n i, S. G a r a t t i n i, C. Morpurgo, N. Passerini, P. A. Tavorm i n a und M. G i b b o über x-Biphenylyl-buttersäure in Farmaco sci e tec (Pavia), 11, S. 244 [1956]; Experimentia, 12, S. 347 [1956] ; J. Am. Chem. Soc., 79, S. 758 [1957]).Well-known diseases of old age are z. B. Atherosclerosis and hypertension as well as liver dysfunction such as liver cirrhosis. In recent studies about effective compounds for the prevention and treatment of these aging diseases has been made found that phenyl or biphenylyl butyric acid and their salts had a reduction the cholesterol content in the blood (cf. J. R e d e 1, J. C o t t e and A. M a t h i v a t on ix-phenyl-butyric acid in Compt. Rend., 236, p.2553 [1953]; La Presse medical, 62, p. 939 [1954], and G. A n n o n i, S. G a r a t t i n i, C. Morpurgo, N. Passerini, P.A. Tavormina and M. Gibbo on x-biphenylyl butyric acid in Farmaco sci e tec (Pavia), 11, p. 244 [1956]; Experimentia, 12, p. 347 [1956] ; J. Am. Chem. Soc., 79, p. 758 [1957]).

Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen von Phenyl- oder Biphenylylbuttersäure mit Glucosamin gefunden, die sich zur Verhütung und Behandlung von Alterserscheinungen, wie Arteriosklerose und Lebercirrhosis, eignen, da sie die Eigenschaft haben, den Lipoidstoffwechsel durch die Verringerung des Cholesteringehalts im Blut zu normalisieren und die Funktion der Leber zu regeln.There has now been a method of making new compounds of phenyl- or biphenylylbutyric acid with glucosamine found to be useful in prevention and treatment of signs of aging such as arteriosclerosis and liver cirrhosis, are suitable because they have the property of reducing the lipoid metabolism normalize the level of cholesterol in the blood and regulate the functioning of the liver.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Derivaten des Glucosamins der allgemeinen Formel in der Ph einen Phenyl- oder einen Biphenylrest und die Gruppe - NH - R einen Glucosaminrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel in der Ph die vorstehend angegebene Bedeutung hat, oder deren reaktionsfähige Derivate, vorzugsweise die Säurehalogenide, Säureanhydride oder Ester, in an sich bekannter Weise mit Glucosamin umsetzt.The invention relates to a process for the preparation of N-substituted derivatives of glucosamine of the general formula in which Ph is a phenyl or a biphenyl radical and the group - NH - R is a glucosamine radical, characterized in that compounds of the general formula in which Ph has the meaning given above, or its reactive derivatives, preferably the acid halides, acid anhydrides or esters, are reacted with glucosamine in a manner known per se.

Wie aus der vorstehend angeführten allgemeinen Formel hervorgeht, erhält man gemäß der Erfindung die neuen Verbindungen aus x-Phenyl- oder x-Biphenylyl-battersäure und Glucosamin in Form der Säureamide. Die Verfahrensbedingungen entsprechen daher den üblichen Verfahren zur Herstellung von Säureamiden. So wird entweder ix-Phenyl- oder x-Biphenylyl-buttersäure mit Glucosamin umgesetzt, oder es werden reaktionsfähige Derivate dieser Säuren, vorzugsweise Säurehalogenide, Säureanhydride oderEster verwendet. Die Umsetzung zwischen diesen Derivaten und Glucosamin erfolgt zweckmäßig in einem wäßrigen Lösungsmittel in Gegenwart von geeigneten säurebindenden Mitteln, vorzugsweise anorganischen basischen Stoffen, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyden oder -carbonaten. An Stelle der aktiven Derivate der x-Phenyl- oder x-Biphenylyl-buttersäure können auch die freie Säure oder deren Salze verwendet werden, die dann zweckmäßig mit. Glucosamin in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart von geeigneten Katalysatoren umgesetzt werden. Als Lösungsmittel werden häufig Benzol, Toluol oder Tetrahydrofuran verwendet.As can be seen from the general formula given above, according to the invention, the new compounds are obtained from x-phenyl- or x-biphenylyl-battery acid and glucosamine in the form of the acid amides. The process conditions are therefore the same the usual processes for the preparation of acid amides. So either ix-phenyl- or x-biphenylyl butyric acid reacted with glucosamine, or it becomes reactive Derivatives of these acids, preferably acid halides, acid anhydrides or esters, are used. The reaction between these derivatives and glucosamine is expediently carried out in one aqueous solvents in the presence of suitable acid-binding agents, preferably inorganic basic substances, such as alkali or alkaline earth metal hydroxides or carbonates. Instead of the active derivatives of x-phenyl or x-biphenylyl butyric acid you can also the free acid or its salts can be used, which then expediently with. Glucosamine in a suitable solvent in the presence of suitable catalysts implemented. Benzene, toluene or tetrahydrofuran are often used as solvents used.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben. Die Teile sind Gewichtsteile. Beispie11 Zu einer Lösung von 11 Teilen d-Glucosamin-hydrochlorid in 20 Teilen 5 n-NaOH-Lösung werden 9 Teile a-Phenylbutyroylchlorid unter Bewegen und Kühlen zugegeben. Die Reaktionsmischung klärt sich allmählich, und es bildet sich ein weißes öliges oder halbfestes Produkt, das später fest wird. Das Produkt wird aus 900/0igem Alkohol zu 12 Teilen N-x-Phenylbutyroyld-glucosamin in Form von kleinen Nadeln umkristallisiert, Schmelzpunkt 172°C.The invention is described in the following examples. the Parts are parts by weight. Example 11 For a solution of 11 parts d-Glucosamine hydrochloride in 20 parts of 5N NaOH solution becomes 9 parts of a-phenylbutyroyl chloride added with agitation and cooling. The reaction mixture gradually clears, and a white oily or semi-solid product forms which later solidifies. The product is converted from 900/0 alcohol to 12 parts of N-x-phenylbutyroyld-glucosamine recrystallized in the form of small needles, melting point 172 ° C.

Analyse: C1gH"08N - H20.Analysis: C1gH "08N - H20.

Berechnet ... C 56,00 0/0, H 7,30 0/0, N 4,10 0/0: gefunden ... C 56,45 0/0,H 7,38 0/0,N 3,86 0/0. Beispiel 2 Zu einer Lösung von 4,2 Teilen d-Glucosamin in 5 Teilen 5n-NaOH-Lösung werden tropfenweise 70 Teile einer ätherischen Lösung von 5 Teilen d-p-Biphenylyl-butyroylchlorid zugegeben. Gleichzeitig werden 5 Teile 5 n-NaOH zugegeben, um die Mischung alkalisch zu halten. Nach 8 Stunden Bewegen der Lösung wird die ätherische Schicht abgetrennt und die in der wäßrigen Schicht gebildete feste Substanz abfiltriert. Bei Umkristallisieren des Produktes aus 990/0igem Äthanol werden 2,5 Teile N-x-Biphenylylbutyroyl-d-glucosamin in Form farbloser kleiner Nadeln erhalten, Schmelzpunkt 187°C.Calculated ... C 56.00 0/0, H 7.30 0/0, N 4.10 0/0: found ... C 56.45 0/0, H 7.38 0/0, N 3 , 86 0/0. Example 2 70 parts of an ethereal solution of 5 parts of dp-biphenylyl-butyroyl chloride are added dropwise to a solution of 4.2 parts of d-glucosamine in 5 parts of 5N NaOH solution. At the same time, 5 parts of 5N NaOH are added in order to keep the mixture alkaline. After stirring the solution for 8 hours, the ethereal layer is separated and the solid substance formed in the aqueous layer is filtered off. When the product is recrystallized from ethanol 990/0, 2.5 parts of Nx-biphenylylbutyroyl-d-glucosamine are obtained in the form of colorless small needles, melting point 187.degree.

Analyse: C"H27O.,N - H20.Analysis: C "H27O., N-H20.

Berechnet ... C 62,99°/0,H 6,97°/0, N 3,34°/0; gefunden ... C 62,810/0,H 6,910/0, N 3,420/0. Mit dem erfindungsgemäß hergestellten N-x-Phenylbutyryl-d-glucosamin wurden Tierversuche an Kaninchen durchgeführt, durch die, wie nachstehend beschrieben, bestätigt wurde, daß diese Verbindungen eine Verringerung des Cholesteringehaltes im Blut bewirken und Arteriosklerose der Aorta verhindern.Calculated ... C 62.99 ° / 0, H 6.97 ° / 0, N 3.34 ° / 0; Found ... C 62.810 / 0, H 6.910 / 0, N 3.420 / 0. Animal experiments on rabbits were carried out with the Nx-phenylbutyryl-d-glucosamine prepared according to the invention, which confirmed, as described below, that these compounds reduce the cholesterol content in the blood and prevent arteriosclerosis of the aorta.

Zehn männliche Kaninchen mit einem Gewicht von etwa 2,5 kg wurden täglich mit einer Ration von 7 ccm einer Mischung aus wasserfreiem Lanolin und Baumwollsaatöl in einem Verhältnis von 2: 1 und 0,5 g x-Phenylbutyroyl-d-glucosamin gefüttert. Kontrolltiere wurden mit einer nur Lanolin enthaltenden Ration gefüttert.Ten male rabbits weighing approximately 2.5 kg were given daily with a ration of 7 cc of a mixture of anhydrous lanolin and cottonseed oil fed in a ratio of 2: 1 and 0.5 g of x-phenylbutyroyl-d-glucosamine. Control animals were fed a ration containing only lanolin.

Der Versuch wurde 16 Wochen durchgeführt und in dieser Zeit der Cholesteringehalt im Blut in der 5., 10., 14. und 16. Woche gemessen. Von der 14. Woche an wurde kein x-Phenylbutyroyl-d-glucosamin mehr zugegeben. Tabelle 1 Gesamthöhe von Cholesterin (mg/dl) in mit Lanolin und den erfindungsgemäßen Mitteln gefütterten Kaninchen (Durchschnitt bei zehn Tieren) Zufuhr 1 Vorher 5 Wochen 1 10 Wochen 1 14 Wochen 1 1o Wochen Lanolin allein ...................... 52 1328 2002 3010 2496 Lanolin plus N-a-Phenylbutyroyl- d-glucosamin ..................... 49 277 1794 2322 2046 Wie aus der vorstehenden Tabelle ersichtlich, ist der Cholesteringehalt im Blut bei Tieren, die mit dieser , erfindungsgemäßen Verbindung gefüttert wurden, geringer als der der Kontrolltiere, woraus hervorgeht, daß diese Verbindung eine Erhöhung des Cholesterins im Blut wirksam unterdrückt.The experiment was carried out for 16 weeks and during this time the cholesterol content in the blood was measured in the 5th, 10th, 14th and 16th weeks. From week 14 onwards, no more x-phenylbutyroyl-d-glucosamine was added. Table 1 Total level of cholesterol (mg / dl) in those fed with lanolin and the agents according to the invention Rabbits (average of ten animals) Intake 1 before 5 weeks 1 10 weeks 1 14 weeks 1 1o weeks Lanolin alone ...................... 52 1328 2002 3010 2496 Lanolin plus Na-phenylbutyroyl- d-glucosamine ..................... 49 277 1794 2322 2046 As can be seen from the table above, the blood cholesterol content of animals fed with this compound of the invention is lower than that of the control animals, from which it can be seen that this compound is effective in suppressing an increase in blood cholesterol.

Nach dem Versuch wurden sämtliche Tiere getötet und geöffnet und der Zustand der Aorta mit Bezug auf Artheriosklerose verglichen. Bei makroskopischer Beobachtung der Sklerose in der Nähe des Aortabogens bei sechs Tieren jeder Gruppe wurden folgende Ergebnisse erhalten. Tabelle 1I Behandelt mit N-a-Phenylbutyroyl- d-glucosamin ..... ++ + - - - Kontrolltiere ....... +++ + + + + + + + In der vorstehenden Tabelle bezeichnen +++ eine merkliche Veränderung, ++ eine verhältnismäßig starke Veränderung, -1- eine geringe Veränderung, ± eine sehr geringe Veränderung und - keine Veränderung.After the experiment, all animals were sacrificed and opened and the condition of the aorta compared with regard to atherosclerosis. When the sclerosis near the aortic arch was grossly observed in six animals of each group, the following results were obtained. Table 1I Treated with Na-phenylbutyroyl- d-glucosamine ..... ++ + - - - Control animals ....... +++ + + + + + + + In the table above, +++ denotes a noticeable change, ++ a relatively large change, -1- a small change, ± a very small change and - no change.

Die Toxizität der Versuchsverbindung wurde an dd-Mäusen geprüft. Die LD80 betrug mehr als 1000 mg/kg Maus.The toxicity of the test compound was tested on dd mice. the LD80 was more than 1000 mg / kg mouse.

Diese Wirkung des N-a-Phenylbuttersäureglucosamins ist insofern bemerkenswert, als festgestellt wurde, daß im Gegensatz zu den Angaben in Compt. Rend., 236 (1953), S.2554, vorletzter Absatz, und 2555, Absatz 1, weder die ,c-Phenylbuttersäure als solche noch ihr Natriumsalz eine Wirkung bei Arteriosklerose ausüben (vgl. Japanese Circulation Journal, 22 (1958), S. 464, rechte Spalte, Satz 1).This effect of N-a-phenylbutyric acid glucosamine is remarkable in that when it was found that contrary to the information in Compt. Rend., 236 (1953), P.2554, penultimate paragraph, and 2555, paragraph 1, neither the, c-phenylbutyric acid as those or their sodium salt have an effect on arteriosclerosis (cf. Japanese Circulation Journal, 22 (1958), p. 464, right column, sentence 1).

Claims

Claim: Process for the preparation of N-substituted derivatives of glucosamine of the general formula in which Ph is a phenyl or a biphenyl radical and the group - NH - R is a glucosamine radical, characterized in that compounds of the general formula in which Ph has the meaning given above, or its reactive derivatives, preferably the acid halides, acid anhydrides or esters, are reacted with glucosamine in a manner known per se. References considered: British Patent No. 915 566.