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Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Derivaten des Glucosamins
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen
der allgemeinen Formel
in der Ph einen Phenyl- oder Biphenylrest und - NH - R einen Glucosamin bedeutet,
die Heilmittel zur Verhütung und Behandlung von Alterserscheinungen sind.
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Bekannte Alterskrankheiten sind z. B. Arteriosklerose und Hypertonie
sowie Leberfunktionsstörungen, wie Lebercirrhosis. Bei neueren Untersuchungen über
wirksame Verbindungen zur Verhütung und Behandlung dieser Alterserkrankungen wurde
festgestellt, daß Phenyl- oder Biphenylyl-buttersäure und deren Salze eine Verringerung
des Cholesteringehaltes im Blut bewirken (vgl. J. R e d e 1, J. C o t t e und A.
M a t h i v a t über ix-Phenyl-buttersäure in Compt. Rend., 236, S.2553 [1953];
La Presse medical, 62, S. 939 [1954], und G. A n n o n i, S. G a r a t t i n i,
C. Morpurgo, N. Passerini, P. A. Tavorm i n a und M. G i b b o über x-Biphenylyl-buttersäure
in Farmaco sci e tec (Pavia), 11, S. 244 [1956]; Experimentia, 12, S. 347 [1956]
; J. Am. Chem. Soc., 79, S. 758 [1957]).
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Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen
von Phenyl- oder Biphenylylbuttersäure mit Glucosamin gefunden, die sich zur Verhütung
und Behandlung von Alterserscheinungen, wie Arteriosklerose und Lebercirrhosis,
eignen, da sie die Eigenschaft haben, den Lipoidstoffwechsel durch die Verringerung
des Cholesteringehalts im Blut zu normalisieren und die Funktion der Leber zu regeln.
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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von N-substituierten
Derivaten des Glucosamins der allgemeinen Formel
in der Ph einen Phenyl- oder einen Biphenylrest und die Gruppe - NH - R einen Glucosaminrest
bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel
in der Ph die vorstehend angegebene Bedeutung hat, oder deren reaktionsfähige Derivate,
vorzugsweise die Säurehalogenide, Säureanhydride oder Ester, in an sich bekannter
Weise mit Glucosamin umsetzt.
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Wie aus der vorstehend angeführten allgemeinen Formel hervorgeht,
erhält man gemäß der Erfindung die neuen Verbindungen aus x-Phenyl- oder x-Biphenylyl-battersäure
und Glucosamin in Form der Säureamide. Die Verfahrensbedingungen entsprechen daher
den üblichen Verfahren zur Herstellung von Säureamiden. So wird entweder ix-Phenyl-
oder x-Biphenylyl-buttersäure mit Glucosamin umgesetzt, oder es werden reaktionsfähige
Derivate dieser Säuren, vorzugsweise Säurehalogenide, Säureanhydride oderEster verwendet.
Die Umsetzung zwischen diesen Derivaten und Glucosamin erfolgt zweckmäßig in einem
wäßrigen Lösungsmittel in Gegenwart von geeigneten säurebindenden Mitteln, vorzugsweise
anorganischen basischen Stoffen, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyden oder -carbonaten.
An Stelle der aktiven Derivate der x-Phenyl- oder x-Biphenylyl-buttersäure können
auch die freie Säure oder deren Salze verwendet werden, die dann zweckmäßig mit.
Glucosamin in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart von geeigneten Katalysatoren
umgesetzt werden. Als Lösungsmittel werden häufig Benzol, Toluol oder Tetrahydrofuran
verwendet.
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Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben. Die
Teile sind Gewichtsteile.
Beispie11 Zu einer Lösung von 11 Teilen
d-Glucosamin-hydrochlorid in 20 Teilen 5 n-NaOH-Lösung werden 9 Teile a-Phenylbutyroylchlorid
unter Bewegen und Kühlen zugegeben. Die Reaktionsmischung klärt sich allmählich,
und es bildet sich ein weißes öliges oder halbfestes Produkt, das später fest wird.
Das Produkt wird aus 900/0igem Alkohol zu 12 Teilen N-x-Phenylbutyroyld-glucosamin
in Form von kleinen Nadeln umkristallisiert, Schmelzpunkt 172°C.
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Analyse: C1gH"08N - H20.
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Berechnet ... C 56,00 0/0, H 7,30 0/0, N 4,10 0/0: gefunden
... C 56,45 0/0,H 7,38 0/0,N 3,86 0/0. Beispiel 2 Zu einer Lösung von 4,2
Teilen d-Glucosamin in 5 Teilen 5n-NaOH-Lösung werden tropfenweise 70 Teile einer
ätherischen Lösung von 5 Teilen d-p-Biphenylyl-butyroylchlorid zugegeben. Gleichzeitig
werden 5 Teile 5 n-NaOH zugegeben, um die Mischung alkalisch zu halten. Nach 8 Stunden
Bewegen der Lösung wird die ätherische Schicht abgetrennt und die in der wäßrigen
Schicht gebildete feste Substanz abfiltriert. Bei Umkristallisieren des Produktes
aus 990/0igem Äthanol werden 2,5 Teile N-x-Biphenylylbutyroyl-d-glucosamin in Form
farbloser kleiner Nadeln erhalten, Schmelzpunkt 187°C.
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Analyse: C"H27O.,N - H20.
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Berechnet ... C 62,99°/0,H 6,97°/0, N 3,34°/0; gefunden
... C 62,810/0,H 6,910/0, N 3,420/0. Mit dem erfindungsgemäß hergestellten
N-x-Phenylbutyryl-d-glucosamin wurden Tierversuche an Kaninchen durchgeführt, durch
die, wie nachstehend beschrieben, bestätigt wurde, daß diese Verbindungen eine Verringerung
des Cholesteringehaltes im Blut bewirken und Arteriosklerose der Aorta verhindern.
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Zehn männliche Kaninchen mit einem Gewicht von etwa 2,5 kg wurden
täglich mit einer Ration von 7 ccm einer Mischung aus wasserfreiem Lanolin und Baumwollsaatöl
in einem Verhältnis von 2: 1 und 0,5 g x-Phenylbutyroyl-d-glucosamin gefüttert.
Kontrolltiere wurden mit einer nur Lanolin enthaltenden Ration gefüttert.
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Der Versuch wurde 16 Wochen durchgeführt und in dieser Zeit der Cholesteringehalt
im Blut in der 5., 10., 14. und 16. Woche gemessen. Von der 14. Woche an wurde kein
x-Phenylbutyroyl-d-glucosamin mehr zugegeben.
| Tabelle 1 |
| Gesamthöhe von Cholesterin (mg/dl) in mit Lanolin und den erfindungsgemäßen
Mitteln gefütterten |
| Kaninchen (Durchschnitt bei zehn Tieren) |
| Zufuhr 1 Vorher 5 Wochen 1 10 Wochen 1 14 Wochen 1 1o Wochen |
| Lanolin allein ...................... 52 1328 2002
3010 2496 |
| Lanolin plus N-a-Phenylbutyroyl- |
| d-glucosamin ..................... 49 277 1794 2322 2046 |
Wie aus der vorstehenden Tabelle ersichtlich, ist der Cholesteringehalt im Blut
bei Tieren, die mit dieser , erfindungsgemäßen Verbindung gefüttert wurden, geringer
als der der Kontrolltiere, woraus hervorgeht, daß diese Verbindung eine Erhöhung
des Cholesterins im Blut wirksam unterdrückt.
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Nach dem Versuch wurden sämtliche Tiere getötet und geöffnet und der
Zustand der Aorta mit Bezug auf Artheriosklerose verglichen. Bei makroskopischer
Beobachtung der Sklerose in der Nähe des Aortabogens bei sechs Tieren jeder Gruppe
wurden folgende Ergebnisse erhalten.
| Tabelle 1I |
| Behandelt mit |
| N-a-Phenylbutyroyl- |
| d-glucosamin ..... ++ + - - - |
| Kontrolltiere ....... +++ + + + + + + + |
In der vorstehenden Tabelle bezeichnen +++ eine merkliche Veränderung, ++ eine verhältnismäßig
starke Veränderung, -1- eine geringe Veränderung, ± eine sehr geringe Veränderung
und - keine Veränderung.
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Die Toxizität der Versuchsverbindung wurde an dd-Mäusen geprüft. Die
LD80 betrug mehr als 1000 mg/kg Maus.
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Diese Wirkung des N-a-Phenylbuttersäureglucosamins ist insofern bemerkenswert,
als festgestellt wurde, daß im Gegensatz zu den Angaben in Compt. Rend., 236 (1953),
S.2554, vorletzter Absatz, und 2555, Absatz 1, weder die ,c-Phenylbuttersäure als
solche noch ihr Natriumsalz eine Wirkung bei Arteriosklerose ausüben (vgl. Japanese
Circulation Journal, 22 (1958), S. 464, rechte Spalte, Satz 1).