DE1185613B

DE1185613B - Process for the preparation of N- [p- (3, 3-dialkyl azetidinoaethoxy) benzyl] -3, 4, 5-trimethoxybenzamides

Info

Publication number: DE1185613B
Application number: DEL38459A
Authority: DE
Inventors: Emilio Testa
Original assignee: Lepetit SpA
Current assignee: Gruppo Lepetit SpA
Priority date: 1960-03-18
Filing date: 1961-03-16
Publication date: 1965-01-21

Description

Verfahren zur Herstellung von N-fp-(3,3-Di- alkylazetidinoäthoxy)-benzyl]-3,4,5-trimethoxybenzamiden Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellungvon antiemetisch wirksamen N-[p-(3,3-Di- alkylazetidinoäthoxy)-benzyl]-3,4,5-trimethoxybenzamiden der allgemeinen Formel in der R und gl niedere Alkylreste bedeuten, bei dem man in an sich bekannter Weise p-Hydroxybenzylamin mit 3,4,5-Trimethoxybenzoesäurechlorid in Anwesenheit eines tertiären aliphatischen oder heterocyclischen Amins und eines inerten organischen Lösungsmittels umsetzt, das erhaltene N-(p-Hydroxybenzyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid in Alkalisalze überführt und diese mit N-fl-Chloräthyl-3,3-dialkylazetidinen in Gegenwart von organischen Lösungsmitteln bei 65 bis 70'C umsetzt. Die Umsetzungen erfolgen nach folgendem Reaktionsschema: Die als Ausgangsmaterial dienenden N-fl-Chloräthyl-3,3-dialkylazetidine werden in an sich bekannter Weise durch Umsetzung von 3,3-Dialkylazetidinen mit Äthylenoxyd und Behandlung der erhaltenen 3.3-Dialkyl-1-([,'-hydroxyäthyl)-azetidine mit Thionylchlorid bei einer unter IO'C liegenden Temperatur hergestellt.Process for the preparation of N-fp- (3,3-di- alkylazetidinoethoxy) -benzyl] -3,4,5-trimethoxybenzamides The invention relates to a process for the preparation of antiemetically active N- [p- (3,3-di- alkylazetidinoethoxy) benzyl] -3,4,5-trimethoxybenzamides of the general formula in which R and gl denote lower alkyl radicals in which p-hydroxybenzylamine is reacted in a manner known per se with 3,4,5-trimethoxybenzoic acid chloride in the presence of a tertiary aliphatic or heterocyclic amine and an inert organic solvent, the N- (p- Hydroxybenzyl) -3,4,5-trimethoxybenzamide is converted into alkali metal salts and these are reacted with N-fl-chloroethyl-3,3-dialkyl azetidines in the presence of organic solvents at 65 to 70.degree . The reactions take place according to the following reaction scheme: The N-fl-chloroethyl-3,3-dialkylazetidines used as starting material are obtained in a manner known per se by reacting 3,3-dialkyllazetidines with ethylene oxide and treating the resulting 3,3-dialkyl-1 - ([, '- hydroxyethyl) azetidines produced with thionyl chloride at a temperature below 10 ° C.

Im Vergleich zu bekannten antiemetischen Mitteln verursachen die verfahrensgemäß hergestellten Verbindungen keine unerwünschten Nebenwirkungen, z. B. besitzen sie keine die Cholesterase hemmende Wirkung. So zeigt z. B. das N-[p-(3,3-Dimethylazetidinoäthoxy)-benzyl]-3,4,5-trimethoxybenzamid (1) eine wesentlich geringere Toxizität als bekannte vergleichbare Verbindungen mit antiemetischen Eigenschaften.Compared to known antiemetic agents, the compounds prepared according to the process do not cause undesirable side effects, e.g. B. they have no cholesterase inhibiting effect. So shows z. B. N- [p- (3,3-Dimethylazetidinoäthoxy) -benzyl] -3,4,5-trimethoxybenzamide (1) has a significantly lower toxicity than known comparable compounds with antiemetic properties.

Bei subkutaner Verabreichung von 30 mg/kg der neuen Verbindung an Hunde wird das durch subkutane Verabreichung von Apomorphinhydrochlorid (0. 1 mg kg) verursachte Erbrechen verhindert. Bei oraler Verabreichung von 50 m_2/kg der neuen Verbindung wird ebenfalls das Erbrechen verhindert. Es wurden Vergleichsversuche mit der Verbindung I und dem bekannten N-(3'-Dimethylaminopropyl)-3-chlorphenothiazin (II) an Hunden durchgeführt, nachdem diesen 0, 1 ing(kg Apomorphinhydrochlorid subkutan verabreicht worden war. Die antiemetischen Wirkungen sind in folgender Tabelle zusammengestellt. Die mittlere und rechte Kolonne der Tabelle nennen die Zahl der Tiere, bei denen Schutzwirkung eintrat, im Verhältnis zur Zahl der behandelten Tiere. Dosis Vollständiger Teilweiser in mg;kg Schutz Schutz 20 subkutan 1/3 213 25 subkutan 619 3/9 30 subkutan 4/4 - Verbindung 1 40 peroral 3/4 1.4 45 peroral 3/4 1/4 50 peroral 6./6 - 5 subkutan 113 213 Verbindungll 10 subkutan 3/3 - 10 peroral 3/4 1/4 1120 peroral 6/6 - Die bei Mäusen bestimmte LDäo. in mg(kg ergab folgende Vergleichswerte: Verbindung 1 Verbindung 11 Oral ............... 900 220 Intraperitoneal ...... 600 155 Intravenös ......... 110 22 Es zeigt sich also, daß die bekannte Verbindung zwar etwa 2,5- bis 3mal wirksamer, jedoch etwa 4- bis 5mal giftiger ist als das N-[p-(3,3-Dimethylazetidinoäthoxy)-benzyl]-3,4,5-trimethoxybenzamid.Upon subcutaneous administration of 30 mg / kg of the new compound to dogs is prevented from vomiting caused by subcutaneous administration of apomorphine hydrochloride (0. 1 mg kg). Oral administration of 50 m_2 / kg of the new compound also prevents vomiting. Comparative tests were with the compound I and the known N- (3'-dimethylaminopropyl) -3-chlorophenothiazine (II) is carried out in dogs, after these had been ing (kg apomorphine hydrochloride subcutaneously 0, first, the anti-emetic effects are described in the following table The middle and right-hand columns of the table indicate the number of animals in which the protective effect occurred in relation to the number of animals treated. Dose Full Partial in mg; kg protection protection 20 subcutaneous 1/3 213 25 subcutaneous 619 3/9 30 subcutaneous 4/4 - Connection 1 40 peroral 3/4 1.4 45 orally 3/4 1/4 50 perorally 6./6 - 5 subcutaneous 113 213 Compound 10 subcutaneous 3/3 - 10 perorally 3/4 1/4 1120 peroral 6/6 - The LDao determined in mice. in mg (kg resulted in the following comparison values: Connection 1 Connection 11 Oral ............... 900 220 Intraperitoneal ...... 600 155 Intravenous ......... 110 22 It turns out that the known compound is about 2.5 to 3 times more effective, but about 4 to 5 times more toxic than N- [p- (3,3-dimethylazetidinoethoxy) benzyl] -3,4,5 trimethoxybenzamide.

Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren.The following example explains the method according to the invention.

B e i s p i e 1 N-(p-Hydroxybenzyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid Einer Lösung von 21 g p-Hydroxybenzylamin in wasserfreiem Pyridin wird innerhalb 15 Minuten, ohne IO'C zu übersteigen, eine Lösung von 39g 3,4,5-Trimethoxybenzoesäurechlorid in wasserfreiem Benzol zugetropft. Dann wird 6 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Der erhaltene gelbe Niederschlag wird abfiltriert. Ausbeute 35 g (65%); Schmp. 227 bis 229'C.B ice p y 1 N- (p-hydroxybenzyl) -3,4,5-trimethoxybenzamide To a solution of 21 g of p-hydroxybenzylamine in anhydrous pyridine to exceed over 15 minutes, without IO'C, a solution of 39g 3.4 , 5-trimethoxybenzoic acid chloride was added dropwise in anhydrous benzene. The mixture is then stirred for 6 hours at room temperature. The yellow precipitate obtained is filtered off. Yield 35 g (65%); M.p. 227 to 229 ° C.

N-[p-(3,3-Dimethylazetidinoäthoxy)-benzylj-3,4,5-trimethoxybenzamid Einer Lösung von 23 g Natrium in 250 ccm Isopropylalkohol wird tropfenweise bei 65 bis 70oC eine Lösung von 3,17 g N-(p-Hydroxybenzyl)-3,4, 4-trimethoxybenzamid in 250 ccm Isopropylalkohol zugesetzt. Dann wird etwa 30 Minuten gerührt. danach werden tropfenweise 16 g N-fl-Chloräthyl-3,3-dimethylazetidin (Kp.24 47 bis 51 'C) zugesetzt, und schließlich wird das Reaktionsgemisch 5 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Das organische Lösungsmittel und der Überschuß an freier Base werden im Vakuum eingedampft, der Rückstand wird in Aceton aufgenommen und das Natriumchlorid abfiltriert. Das Lösungsmittel wird abgedampft, der Rückstand mit Diäthyläther versetzt, der ungelöste Anteil abfiltriert und die Lösung auf etwa 15 ccrn eingeengt. Durch Zusatz von Petroläther fällt das Reaktionsprodukt aus. Ausbeute 28 g (540jo); Schmp. 95 bis 97'C.N- [p- (3,3-Dimethylazetidinoethoxy) -benzylj-3,4,5-trimethoxybenzamide A solution of 23 g of sodium in 250 cc of isopropyl alcohol is added dropwise at 65 to 70 ° C a solution of 3.17 g of N- (p- Hydroxybenzyl) -3,4,4-trimethoxybenzamide in 250 cc of isopropyl alcohol was added. The mixture is then stirred for about 30 minutes. then 16 g of N-fl-chloroethyl-3,3-dimethylazetidine (boiling point 24 47 to 51 ° C.) are added dropwise, and finally the reaction mixture is stirred for 5 hours at the same temperature. The organic solvent and the excess of free base are evaporated in vacuo, the residue is taken up in acetone and the sodium chloride is filtered off. The solvent is evaporated off, diethyl ether is added to the residue, the undissolved portion is filtered off and the solution is concentrated to about 15 ccm. The reaction product is precipitated by adding petroleum ether. Yield 28 g (540jo); M.p. 95 to 97 ° C.

Claims

Claim: Process for the preparation of N- [p- (3,3-Dialkylazetidinoäthoxy) - benzyl - 3,4,5 - trimethoxybenzamides of the general formula in which R and RI are lower alkyl radicals, characterized in that p-hydroxybenzylamine is reacted in a manner known per se with 3,4,5-trimethoxybenzoic acid chloride in the presence of a tertiary aliphatic or heterocyclic amine and an inert organic solvent, the N- ( p-Hydroxybenzyl) -3,4,5-trimethoxybenzamide converted into alkali salts and these are reacted with N- (fl-chloroethyl) -3,3-dialkyl azetidines in the presence of organic solvents at 65 to 70 ° C. Considered publications: H ou b e nW e y 1, Methods of Organic Chemistry, 4th Edition, Vol. 8 (1952), p. 655; P. K arrer, Textbook of Organic Chemistry, 13th Edition (1959), p. 467; F. E ichho 1 tz, Textbook of Pharmacology, 9th edition (1957), p. 328.