DE1185613B

DE1185613B - Verfahren zur Herstellung von N-[p-(3, 3-Dialkylazetidinoaethoxy)-benzyl]-3, 4, 5-trimethoxybenzamiden

Info

Publication number: DE1185613B
Application number: DEL38459A
Authority: DE
Inventors: Emilio Testa
Original assignee: Lepetit SpA
Current assignee: Gruppo Lepetit SpA
Priority date: 1960-03-18
Filing date: 1961-03-16
Publication date: 1965-01-21

Description

Verfahren zur Herstellung von N-fp-(3,3-Di- alkylazetidinoäthoxy)-benzyl]-3,4,5-trimethoxybenzamiden Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellungvon antiemetisch wirksamen N-[p-(3,3-Di- alkylazetidinoäthoxy)-benzyl]-3,4,5-trimethoxybenzamiden der allgemeinen Formel in der R und gl niedere Alkylreste bedeuten, bei dem man in an sich bekannter Weise p-Hydroxybenzylamin mit 3,4,5-Trimethoxybenzoesäurechlorid in Anwesenheit eines tertiären aliphatischen oder heterocyclischen Amins und eines inerten organischen Lösungsmittels umsetzt, das erhaltene N-(p-Hydroxybenzyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid in Alkalisalze überführt und diese mit N-fl-Chloräthyl-3,3-dialkylazetidinen in Gegenwart von organischen Lösungsmitteln bei 65 bis 70'C umsetzt. Die Umsetzungen erfolgen nach folgendem Reaktionsschema: Die als Ausgangsmaterial dienenden N-fl-Chloräthyl-3,3-dialkylazetidine werden in an sich bekannter Weise durch Umsetzung von 3,3-Dialkylazetidinen mit Äthylenoxyd und Behandlung der erhaltenen 3.3-Dialkyl-1-([,'-hydroxyäthyl)-azetidine mit Thionylchlorid bei einer unter IO'C liegenden Temperatur hergestellt.
Im Vergleich zu bekannten antiemetischen Mitteln verursachen die verfahrensgemäß hergestellten Verbindungen keine unerwünschten Nebenwirkungen, z. B. besitzen sie keine die Cholesterase hemmende Wirkung. So zeigt z. B. das N-[p-(3,3-Dimethylazetidinoäthoxy)-benzyl]-3,4,5-trimethoxybenzamid (1) eine wesentlich geringere Toxizität als bekannte vergleichbare Verbindungen mit antiemetischen Eigenschaften.

Bei subkutaner Verabreichung von 30 mg/kg der neuen Verbindung an Hunde wird das durch subkutane Verabreichung von Apomorphinhydrochlorid (0. 1 mg kg) verursachte Erbrechen verhindert. Bei oraler Verabreichung von 50 m_2/kg der neuen Verbindung wird ebenfalls das Erbrechen verhindert. Es wurden Vergleichsversuche mit der Verbindung I und dem bekannten N-(3'-Dimethylaminopropyl)-3-chlorphenothiazin (II) an Hunden durchgeführt, nachdem diesen 0, 1 ing(kg Apomorphinhydrochlorid subkutan verabreicht worden war. Die antiemetischen Wirkungen sind in folgender Tabelle zusammengestellt. Die mittlere und rechte Kolonne der Tabelle nennen die Zahl der Tiere, bei denen Schutzwirkung eintrat, im Verhältnis zur Zahl der behandelten Tiere.

Dosis Vollständiger Teilweiser

in mg;kg Schutz Schutz

20 subkutan 1/3 213

25 subkutan 619 3/9

30 subkutan 4/4 -

Verbindung 1 40 peroral 3/4 1.4

45 peroral 3/4 1/4

50 peroral 6./6 -

5 subkutan 113 213

Verbindungll 10 subkutan 3/3 -

10 peroral 3/4 1/4

1120 peroral 6/6 -

Die bei Mäusen bestimmte LDäo. in mg(kg ergab folgende Vergleichswerte:

Verbindung 1 Verbindung 11

Oral ............... 900 220

Intraperitoneal ...... 600 155

Intravenös ......... 110 22

Es zeigt sich also, daß die bekannte Verbindung zwar etwa 2,5- bis 3mal wirksamer, jedoch etwa 4- bis 5mal giftiger ist als das N-[p-(3,3-Dimethylazetidinoäthoxy)-benzyl]-3,4,5-trimethoxybenzamid.

Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren.
B e i s p i e 1 N-(p-Hydroxybenzyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid Einer Lösung von 21 g p-Hydroxybenzylamin in wasserfreiem Pyridin wird innerhalb 15 Minuten, ohne IO'C zu übersteigen, eine Lösung von 39g 3,4,5-Trimethoxybenzoesäurechlorid in wasserfreiem Benzol zugetropft. Dann wird 6 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Der erhaltene gelbe Niederschlag wird abfiltriert. Ausbeute 35 g (65%); Schmp. 227 bis 229'C.
N-[p-(3,3-Dimethylazetidinoäthoxy)-benzylj-3,4,5-trimethoxybenzamid Einer Lösung von 23 g Natrium in 250 ccm Isopropylalkohol wird tropfenweise bei 65 bis 70oC eine Lösung von 3,17 g N-(p-Hydroxybenzyl)-3,4, 4-trimethoxybenzamid in 250 ccm Isopropylalkohol zugesetzt. Dann wird etwa 30 Minuten gerührt. danach werden tropfenweise 16 g N-fl-Chloräthyl-3,3-dimethylazetidin (Kp.24 47 bis 51 'C) zugesetzt, und schließlich wird das Reaktionsgemisch 5 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Das organische Lösungsmittel und der Überschuß an freier Base werden im Vakuum eingedampft, der Rückstand wird in Aceton aufgenommen und das Natriumchlorid abfiltriert. Das Lösungsmittel wird abgedampft, der Rückstand mit Diäthyläther versetzt, der ungelöste Anteil abfiltriert und die Lösung auf etwa 15 ccrn eingeengt. Durch Zusatz von Petroläther fällt das Reaktionsprodukt aus. Ausbeute 28 g (540jo); Schmp. 95 bis 97'C.

Claims

Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von N-[p-(3,3-Dialkylazetidinoäthoxy) - benzyll - 3,4,5 - trimethoxybenzamiden der allgemeinen Formel in der R und RI niedere Alkylreste bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise p-Hydroxybenzylamin mit 3,4,5-Trimethoxybenzoesäurechlorid in Anwesenheit eines tertiären aliphatischen oder heterocyclischen Amins und eines inerten organischen Lösungsmittels umsetzt, das erhaltene N-(p-Hydroxybenzyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid in Alkalisalze überführt und diese mit N-(fl-Chloräthyl)-3,3-dialkylazetidinen in Gegenwart von organischen Lösungsmitteln bei 65 bis 70'C umsetzt. In Betracht gezogene Druckschriften: H o u b e n-W e y 1, Methoden der organischen Chemie, 4. Auflage, Bd. 8 (1952), S. 655; P. K a r r e r, Lehrbuch der organischen Chemie, 13. Auflage (1959), S. 467; F. E i c h h o 1 t z, Lehrbuch der Pharmakologie, 9. Auflage (1957), S. 328.