DE1183496B

DE1183496B - Verfahren zur Herstellung von N-(p-Trifluormethylbenzolsulfonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff

Info

Publication number: DE1183496B
Application number: DEB56806A
Authority: DE
Inventors: Lee Cannon Cheney; Yvon Gaston Perron; Drive Dewitt
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1959-02-24
Filing date: 1960-02-24
Publication date: 1964-12-17

Description

Verfahren zur Herstellung von N-(pTrifluormethylbenzolsul£anyl-N'-cyclohexyl-harnstoff Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N - (p - Trifiuormethylbenzolsulfonyl)-N~cyclohexylharnstoff der Formel: das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise p-Trifluormethylbenzolsulfonamid mit einem Chlorameisensäurealkylester reagieren läßt und dann den entstehenden Alkylcarbaminsäureester mit Cyclohexylamin umsetzt.
Die Reaktionsbedingungen bestehen darin, daß man der Sulfonamidlösung die genannten Reaktionsteilnehmer langsam zugibt und das Reaktionsgemisch einige Stunden bei Zimmertemperatur stehenläßt.
Das gewünschte kristalline Produkt wird durch Zusetzen eines großen Volumens wäßriger Essigsäure ausgefällt und durch Filtrieren abgeschieden.
Die Verfahrensprodukte eignen sich zur Bekämpfung der Hypoglykämie. Ein besonderer Vorteil ist es, daß die Verfahrensprodukte oral verabreicht werden können und nicht toxisch wirken.
Ausführungsbeispiel Zu 225 g (1,0 Mol) STrifluormethylbenzolsulfonamid und 358 g (2,6 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat in 1,2 l Aceton werden unter Rühren 163 g (1,32 Mol) Chlorameisensäureäthylester im Zeitraum von 3 Stunden zugesetzt. Nach Abkühlen in einem Eisbad wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat bei vermindertem Druck konzentriert.
Der Rückstand wird in 3 1 Wasser aufgenommen. Die so erhaltene Lösung wird filtriert und langsam unter Rühren angesäuert, worauf der weiße kristalline Carbaminsäureester entsteht.
Zu 29,7 g (0,1 Mol) so erhaltenen, getrockneten Carbaminsäureesters werden 29,0 g (0,3 Mol) Cyclohexylamin zugesetzt. Das Gemisch wird in Benzol auf einem Dampfbad ungefähr 10 Minuten lang erhitzt, worauf Lösung eintritt. Das Benzol wird aus dem Gemisch bei 120 bis 140"C und vermindertem Druck entfernt und der Rückstand-3 Stunden lang bei 135 bis 140"C erhitzt. Der Rückstand wird in etwa 175 ml siedendem Isopropylalkohol gelöst, die Lösung filtriert und das Filtrat mit Wasser von etwa 100"C auf 500 mol verdünnt. Das gewonnene verdünnte Filtrat, das das gewünschte Produkt enthält, läßt man abkühlen und flitriert dann ab. Das kristalline Produkt wird anschließend in 500 ml einer wäßrigen Natriumcarbonatlösung (5/>/o) gelöst, die Lösung filtriert und die unlöslichen Feststoffe mit je 100 ml Wasser zweimal gewaschen. Das Filtrat wird angesäuert und abgekühlt, worauf das Produkt ausfällt, durch Filtrieren abgetrennt und aus Is0-propanol-Wasser wnkristallisiert wird.
Erhalten werden reine farblose Kristalle von N - (p - Trifiuormethylbenzolsulfonyl) - N' - cyclohexylharnstoff mit einem Schmelzpunkt zwischen 181 und 183"C.
Analyse fur C14H1vF8N208 (Molekulargewicht = 350,36): Berechnet ... C 48,000/0, H 4,900/0; gefunden ... C 47,94°/o, X 4,810/o.
Das im Beispiel als Ausgangsprodukt genannte 4-Trifluormethylbenzoisulfonarnid kann in folgender Weise dargestellt werden: Die Darstellungsweise ist nicht Gegenstand der Erfindung. Man setzte 4Chlor-3-nitrobenzyltrifluorid mit Natinnsn-ffld zu Bis-(2-nitro4-triiluormethylpenyidisuffid um.
Diese Verbindung wird mit Chlor in Eisessig in 2 Moleküle 2-Nitro-4-trifluormethylbenzolsulfonyl chlorid aufgespalten. Das erhaltene Produkt wird mit wasserfreiem Ammoniak in der Kälte behandelt. Es bildet sich 2 - Nitro - 4 - trifluormethylbenzolsulfonamid.
Wenn man in der so erhaltenen Verbindung die Nitrogruppe zu einer Aminogruppe reduziert, erhält man 2-Amino-4-trifluormethylsulfonamid. Durch Ab- spalten der Aminogruppe entsteht STrifluormethylbenzolsulfonamid.

In seiner therapeutischen Wirksamkeit ist das Verfahrensprodukt der vergleichbaren bekannten Verbindung N-(4-Methylbenzolsulfonyl)-N'-n-butylharnstoff überlegen, wie Vergleichsversuche ergeben haben, deren Ergebnisse in den nachstehenden Tabellen aufgeführt sind: Tabelle 1 Hypoglykämische Wirksamkeit bei oraler Verabreichung an Hunde

Anzahl Mittlere Änderung

Verbindung Dosis der des Blutzuckerspiegels (°/0)

Hunde

mg/kg Hunde 0 Stunden 1 Stunde 2 Stunden 4 Stunden

1-Cyclohexyl-3-(p-trifluormethylbenzolsulfonyl)-

harnstoff ......................... 100 3 0 -29 -69 -21

N-(4-Methylbenzolsulfonyl)-N'-n-butylharnstoff .. 100 3 0 - 25 - 50 - 14

Tabelle 2 Hypoglykämische Wirksamkeit bei oraler Verabreichung an Ratten

Anzahl Mittlere Änderung

Verbindung Dosis der des Blutzuckerspiegels (°/o)

Ratten

mg/kg Ratten O Stunden 1 Stunde 2 Stunden 4 Stunden

100 5 0 -35 -28 +6

1-Cyclohexyl-3-(p-trifluormethylbenzolsulfonyl)- 25 5 0 -35 - 8 - 13

harnstoff 12,5 5 0 -20 0 +4

6,25 5 0 -16 -3 +5

100 5 0 -33 -28 -17

N-(4-Methylbenzolsuflonyl)-N'-n-butylharnstoff 25 5 0 -28 + 10 +22

12,5 5 0 +15 +11 +14

Das Produkt des erfindungsgemäßen Verfahrens ist ungiftig, wie bereits oben erwähnt wurde. Dies wurde in folgenden Versuchen festgestellt: Einer Gruppe von fünf Ratten wurde l-Cyclohexyl - 3 - (p - trifluormethylbenzolsufonyl) - harnstoff oral verabreicht, und zwar als 15%ige Suspension in 0,5°1O Tween-80. Bei einer Dosis von 4200 mg/kg starb nicht eine Ratte.

Claims

Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von N-(p-Trifluormethylbenzolsulfonyl - N' - cyclohexyl - harnstoff, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise p-Trifluormethylbenzolsulfonamid mit einem Chlorameisensäurealkylester reagieren läßt und dann den entstehenden Alkylcarbaminsäureester mit Cyclohexylamin umsetzt. Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Prioritätsbeleg ausgelegt worden.