DE1178172B - Process for the production of the new antibiotic siomycin - Google Patents
Process for the production of the new antibiotic siomycinInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung des neuen Antibiotikums Siomycin Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Antibiotikums, des Siomycins; dieses Verfahren setzt sich aus der Herstellung des Siomycins auf fermentativem Wege und aus der Gerinnung und Konzentration aus rohen Lösungen, wie der Fermen tationsbrühe, und dessen Reinigung zusammen. Dies so erzeugte Produkt ist besonders nützlich bei der Bekämpfung von pathogenen Mikroorganismen.Process for the preparation of the new antibiotic Siomycin The present The invention relates to a method for producing a new antibiotic, des Siomycins; This process consists of the production of the Siomycin on fermentative Ways and from the coagulation and concentration from crude solutions, such as the fermen tation broth, and its cleaning together. The product created in this way is special useful in combating pathogenic microorganisms.
Das erfindungsgemäß hergestellte neue Antibiotikum ist ähnlich dem
von V a n d e p u t t e und Mitarbeitern isolierten Thiostrepton mit den Unterschieden
in der spezifischen Rotation, in der Aminosäurezusammensetzüng und im Verhalten
bei der Papierchromatographie. Das neue Antibiotikum bildet sich beim Züchten unter
kontrollierten Bedingungen einer neuen Art Mikroorganismus, welcher in der American
Type Culture Collection (ATCC) unter der Nummer ATCC 13989 deponiert und als Streptomyces
sioyaenis n. sp. benannt wurde. Dieser Organismus wurde vor kurzem aus einer Erdprobe
isoliert und wies die folgenden mikrobiologischen Charakteristiken auf Morphologische
Charakteristiken Die morphologischen Eigenschaften des Stammes wurden auf Glukose-Asparagin-Agar
beobachtet, und genauere Feststellungen wurden mit Hilfe der Agar-
Es soll bemerkt werden, daß die Herstellung von Siomycin nach dem erfindungsgemäßen Verfahren nicht an die Verwendung von Streptomyces sioyaensis n. sp. begrenzt ist. Es ist insbesondere erwünscht und beabsichtigt, die Verwendung von Siomycin produzierenden Varianten mit einzuschließen, welche Varianten aus dem beschriebenen Organismus mit Hilfe verschiedener Mittel, wie Röntgenstrahlen, Ultraviolettstrahlen und Stickstoffsenfgas, hergestellt werden.It should be noted that the production of siomycin according to the The method according to the invention does not adhere to the use of Streptomyces sioyaensis n. sp. is limited. It is particularly desirable and intended to use of siomycin producing variants to include which variants from the described organism with the help of various means, such as X-rays, ultraviolet rays and nitrogen mustard gas.
In Obereinstimmung mit einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, wird das neue Antibiotikum Siomycin während der Züchtung des Mikroorganismus Streptomyces sioyaensis n. sp. in einem wäßrigen Nährmedium bei einer Temperatur von etwa 25 bis 30°C, vorteilhafterweise um 27°C, unter aeroben Bedingungen hergestellt.In accordance with an embodiment of the present invention, the new antibiotic siomycin is produced during the cultivation of the microorganism Streptomyces sioyaensis n. sp. in an aqueous nutrient medium at a temperature of about 25 up to 30 ° C, advantageously around 27 ° C, produced under aerobic conditions.
Die Zusammensetzung dieses Nährmediums kann innerhalb weiter Grenzen variieren. Im wesentlichen sind eine Kohlenstoffquelle, eine Stickstoffquelle und Spuren von anorganischen Elementen erforderlich. Beispiele geeigneter Kohlenstoffquellen sind Stärke, Glucose, Glycerin, Dextrin, Maltose, Fructose, Sucrose, Lactose und Melasse. Geeignete Stickstoffquellen für den Fermentationsprozeß umfassen Fleischextrakte Pepton, Getreidequellwasser, Sojabohnenmehl, Erdnußmehl, Weizenkleber, Baumwollsamenmehl und Hefeextrakte. Beispiele geeigneter Quellen von anorganischen Elementen sind Mineralsalze, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Calciumcarbonat und Kaliumphosphat. Im folgenden wird als Beispiel eine Zusammensetzung eines geeigneten Nährmediums angef ührt.The composition of this nutrient medium can be varied within wide limits vary. Essentially are a carbon source, a nitrogen source and Traces of inorganic elements required. Examples of suitable carbon sources are starch, glucose, glycerin, dextrin, maltose, fructose, sucrose, and lactose Molasses. Suitable nitrogen sources for the fermentation process include meat extracts Peptone, grain spring water, soybean flour, peanut flour, wheat gluten, cottonseed flour and yeast extracts. Examples of suitable sources of inorganic elements are Mineral salts, sodium chloride, potassium chloride, calcium carbonate and potassium phosphate. The following is a composition of a suitable nutrient medium as an example listed.
Glycerin ....................... 5 g/1 Kartoffelstärke . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 g/1 Getreidequellwasser . . . . . . . . . . . . . 5 g/1 Sojabohnenmehl . . . . . . . . . . . .. . . 3 g/1 Natriumchlorid . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 g/1 Calciumcarbonat ............... 3,51 Das Nährstoffmedium wird auf etwa pH 7 vor dem Einimpfen des Mikroorganismus eingestellt. Falls ein übermäßiges Schäumen während der Fermentation eintritt, können Antischaummittel, wie pflanzliche Öle, dem Fermentationsmedium hinzugesetzt werden. Das PH neigt während der Fermentation eher konstant zu bleiben, falls aber Änderungen des PH eintreten, kann ein Puffer, wie Calciumcarbonat, dem Medium hinzugefügt werden. Die maximalen Ausbeuten des Antibiotikums Siomycin können innerhalb von 72 bis 120 Stunden Fermentationsdauer unter optimalen Temperatur- und Belichtungsbedingungen erhalten werden; in der so erhaltenen Fermentationsbrühe ist das Antibiotikum in einer Menge von etwa 40 mg/ml enthalten.Glycerin ....................... 5 g / 1 potato starch. . . . . . . . . . . . . . . . . 10 g / 1 grain spring water. . . . . . . . . . . . . 5 g / 1 Soybean meal. . . . . . . . . . . ... . 3 g / 1 sodium chloride. . . . . . . . . . . . . . . . . 3 g / 1 calcium carbonate ............... 3.51 The nutrient medium is adjusted to about pH 7 prior to inoculating the microorganism. If a excessive foaming occurs during fermentation, antifoam agents, like vegetable oils, are added to the fermentation medium. The PH tends during the fermentation tend to remain constant, but if changes in the pH occur, a buffer such as calcium carbonate can be added to the medium. The maximum Yields of the antibiotic siomycin can be within 72 to 120 hours of fermentation time are obtained under optimal temperature and exposure conditions; in the so obtained fermentation broth is the antibiotic in an amount of about 40 mg / ml contain.
Nach erfolgter Züchtung des Mikroorganismus kann das Myzell aus der Fermentationsbrühe unter Benutzung von üblichen Hilfsmitteln, wie Filterpressen und Zentrifugen, entfernt werden, worauf dann das Antibiotikum Siomycin aus dem Filtrat mit Hilfe eines Lösungsmittel-Extraktionsverfahrens gewonnen werden kann. Da das Antibiotikum Siomycin durch das Myzell in größeren Mengen zurückbehalten wird, wird vorteilhafterweise ein Lösungsmittel-Extraktionsverfahren, zwecks Gewinnung des Antibiotikums aus dem Myzell oder aus der rohen Brühe ohne Entfernen des Myzells angewendet. Geeignete Extraktionslösungsmittel umfassen Dioxan, Chloroform, N,N-Dimethylacetamid und Eisessigsäure. Für die Extraktion des Antibiotikums aus größeren Brühevolumen ist dagegen ein Adsorptionsverfahren einem gewöhnlichen Lösungsmittel-Extraktionsverfahren vorzuziehen. Die ganze Brühe kann z. B. nach Hinzugabe eines Adsorptionsmittels, wie Kieselgur der Handelsmarke »Hyflo Super-Cela, filtriert und der resultierende Kuchen des Adsorptionsmittels und des Myzells mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Chloroform und Dioxan, zwecks Extraktion des Antibiotikums eluiert werden. Der Extrakt kann konzentriert werden, worauf zu diesem Konzentrat ein geeignetes organisches Lösungsmittel, wie Petroläther und Hexan, zwecks Ausfällung der rohen aktiven Komponente hinzugegeben wird.After the microorganism has been cultivated, the mycell can be extracted from the Fermentation broth using conventional aids such as filter presses and centrifuges, whereupon the antibiotic siomycin is removed from the Filtrate can be recovered using a solvent extraction process. Because the antibiotic siomycin is retained in larger quantities by the mycelium is advantageously a solvent extraction process for recovery of the antibiotic from the mycell or from the raw broth without removing the mycell applied. Suitable extraction solvents include dioxane, chloroform, N, N-dimethylacetamide and glacial acetic acid. For the extraction of the antibiotic from larger volumes of broth on the other hand, an adsorption method is an ordinary solvent extraction method preferable. The whole broth can e.g. B. after adding an adsorbent, such as diatomaceous earth of the trademark »Hyflo Super-Cela, filtered and the resulting Cake of the adsorbent and the mycelium with a suitable organic solvent, such as chloroform and dioxane, are eluted for the purpose of extracting the antibiotic. Of the Extract can be concentrated, whereupon a suitable organic concentrate can be added Solvents such as petroleum ether and hexane, for the purpose of precipitating the raw active component is added.
Die so erhaltene rohe aktive Komponente wird weiter mittels geeigneter Operationen, wie Rekristallisieren, Chromatographieren u. ä., gereinigt. Beispiele geeigneter Rekristallisationslösungsmittel sind Dioxan, Chloroform, Methanol, Äthanol, Butanol usf. Die bevorzugten Adsorbentien zur Durchführung der Chromatographie sind Tonerde, Silicagel, Kieselsäure u. ä.The crude active component thus obtained is further used by means of suitable ones Operations such as recrystallization, chromatography and the like, cleaned. Examples suitable recrystallization solvents are dioxane, chloroform, methanol, ethanol, Butanol, etc. The preferred adsorbents for performing the chromatography are Alumina, silica gel, silicic acid, etc.
Das Antibiotikum Siomycin ist ein gelblichweißer oder weißer kristalliner Feststoff, welcher bei etwa 200°C dunkel wird und unter Zersetzen bei etwa 255 bis 260°C schmilzt. Er ist in Dioxan, Chloroform, N,N-Dimethylacetamid und Eisessigsäure löslich, in Methanol, Äthanol, Butanol und Propylenglycol leicht löslich und in Äthern, Aceton, Benzol, Hexan und Petroläther unlöslich.The antibiotic siomycin is a yellowish white or white crystalline one Solid which darkens at about 200 ° C and decomposes at about 255 to 260 ° C melts. It's in dioxane, chloroform, N, N-dimethylacetamide, and glacial acetic acid soluble, easily soluble in methanol, ethanol, butanol and propylene glycol and in Ethers, acetone, benzene, hexane and petroleum ether are insoluble.
Die Elementaranalyse für Siomycin ist die folgende: Gefunden: C 49,26
°/o, H 5,40 °/o, N 14,610/" S 8,35 °/o, O 22,38 °/a (durch Differenz). Die
spezifische Rotation von Siomycin ist [x]D3 --- -90,9-- 2° (c = 1,017°/o
in Dioxan). Das Ultraviolettabsorptionsspektrum in Methanol zeigt kein Maximum (s.
die F i g. 1). Das Infrarotabsorptionsspektrum in einem Nujolmull zeigt die folgenden
Frequenzen: 3,05, 5,75, 6,02, 6,12, 6,31, 6,35, 6,60, 6,74, 7,07, 7,24, 7,31, 7,41,
7,58, 7,73, 7,83,
Das erfindungsgemäß hergestellte Antibiotikum gibt negative Molisch- und positive Biuret- und Fehlingteste. Die Säurehydrolysate geben einen starken Ninhydrintest.The antibiotic produced according to the invention gives negative molecular and positive biuret and false tests. The acid hydrolysates give a strong Ninhydrin test.
Die Papierchromatographieanalyse von Siomycin, welches mit 6 n-Chlorwasserstoffsäure während 24 Stunden bei 100°C hydrolysiert wurde, zeigt die Gegenwart von einigen ninhydrinpositiven Komponenten an; folgende dieser Komponenten sind identifiziert worden: Alanin, Valin, Threonin und Cystin.The paper chromatography analysis of Siomycin, which with 6N hydrochloric acid hydrolyzed for 24 hours at 100 ° C shows the presence of some ninhydrin-positive components; the following of these components are identified been: alanine, valine, threonine and cystine.
Ein Papiergrammbioautograph von Siomycin in einem Gemisch von Methanol-Essigsäure-Wasser im Verhältnis von 25:3:72 zeigt einen Rf-Wert von 0,12 bis 0,14.A paper gram bioautograph of siomycin in a methanol-acetic acid-water mixture in the ratio of 25: 3: 72 shows an Rf value of 0.12 to 0.14.
Die für Siomycin beobachteten physikalischen und chemischen Eigenschaften,
verglichen mit jenen der anderen Antibiotica, lassen die Existenz von sehr ähnlichen
Merkmalen des Thiostreptons erkennen. Es wurde dagegen gefunden, daß die Substanzen
des Siomycins im Vergleich mit Thiostrepton nicht identisch sind. Die folgende Tabelle
gibt die beobachteten Eigenschaften des Siomycins im Vergleich mit jenen des Thiostreptons
an.
Testmethoden 1 bis 12 und 14 bis 23 Agarstreifenlösungsmethode; 13 unter Oberflächenkultur. Beobachteter Endpunkt: 1 bis 12 und 19 bis 23 kein Wachstum nach 24 Stunden bei 37`C; 13 kein Wachstum nach 3 Wochen bei 37 c C; 14 bis 17 kein Wachstum nach 48 Stunden bei 37`C; 18 kein Wachstum nach 72 Stunden bei 27'C.Test Methods 1 to 12 and 14 to 23 Agar Strip Dissolving Method; 13th under surface culture. Observed endpoint: 1 to 12 and 19 to 23 no growth after 24 hours at 37`C; 13 no growth after 3 weeks at 37 ° C; 14 to 17 no Growth after 48 hours at 37 ° C; 18 no growth after 72 hours at 27 ° C.
Aus der oben angeführten Tabelle ist ersichtlich, daß Siomycin hochaktiv gegenüber grammpositiven Bakterien und Mikrobakterien mit kleiner oder mit keiner Aktivität gegenüber grammnegativen Bakterien oder Candida species ist. Das antibakterielle Spektrum von Siomycin ist ganz identisch mit jenem des Thiostreptons. Dagegen wurde ein quantitativer Unterschied beobachtet; mit den empfindlichen Mikroorganismen wurde nämlich festgestellt, daß Siomycin ungefähr die zweifache Aktivität des Thiostreptons besitzt.From the table above it can be seen that siomycin is highly active versus gram-positive bacteria and microbacteria with little or none Activity against gram negative bacteria or Candida species. The antibacterial The spectrum of siomycin is completely identical to that of thiostreptone. Against it was a quantitative difference observed; with the sensitive microorganisms namely, it was found that siomycin has about twice the activity of thiostreptone owns.
Wegen seiner Aktivität in vitro gegenüber grammpositiven Bakterien
wurde ein chemotherapeutischer Test an Mäusen mit einer experimentellen Infektion
mit Diplococcus pneumoniae angesetzt. Zu diesem Zwecke wurden Gruppen von zehn Mäusen
vom Gewicht von 10 bis 18 g durch intraperitonale Injektion von 100 MLD (minimale
todbringende Dosis) von Diplococcus pneumoiae, Typ I, infiziert. Die Mäuse wurden
3, 24, 48, 72 und 96 Stunden nach der Infektion behandelt und die infizierten Mäuse,
welche noch 10 Tage nach der Infektion, das ist bei Beendigung des Experiments,
überlebten, wurden registriert. Eine wäßrige Lösung von Siomycin wurde wie folgt
hergestellt: Das Antibiotikum wurde in N,N-dimethylacetamid gelöst und auf die gewünschte
Konzentration mit sterilem destilliertem Wasser verdünnt. Die Ergebnisse der Teste
sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:
Zur Bestimmung der akuten Giftigkeit (Toxizität) von Siomycin in Säuren wurde eine 40°/oige Lösung des Antibiotikums in N,N-Dimethylacetamin (1:20) mit destilliertem Wasser verdünnt und der Maus vom Gewicht 15 bis 16 g intravenös verabreicht, wonach die Maus 10 Tage beobachtet wurde. Die akute LDso für Mäuse wurde mit 100 mg/kg befunden. Das Siomycin ist somit bemerkenswert weniger giftig als das Thiostrepton, dessen akute LDso für Mäuse etwa 41,7 mg/kg festgestellt wurde (s. Patent 1 007 955).To determine the acute toxicity of siomycin in acids was a 40% solution of the antibiotic in N, N-dimethylacetamine (1:20) with diluted in distilled water and administered intravenously to the mouse weighing 15 to 16 g, after which the mouse was observed for 10 days. The acute LDso for mice was 100 mg / kg. The Siomycin is thus remarkably less toxic than the Thiostrepton, whose acute LD 50 for mice was found to be about 41.7 mg / kg (see patent 1 007 955).
Demnach ist das neue Antibiotikum Siomycin als Medikament zur Verhinderung des Wachstums von grammpositiven pathogenen Mikroorganismen, wie Streptococalen, Staphylococcalen und Pneumococcalen-Infektionen bei Menschen, nützlich. Es ist auch nützlich zur Sterilisierung von Ausrüstungen, z. B. von chirurgischen Instrumenten, und zum Zwecke der Klassifizierung von Organismen. Das neue Antibiotikum kann man auch mit Vorteil anwenden zur Erzielung von reinen Kulturen des einzelnen Organismus, wobei ein empfindlicher Organismus von einem Resistenten separiert werden kann. Beispiel 201 eines Nährmediums wird aus den folgenden Materialien hergestellt: Glycerin ....................... 5 g/1 Kartoffelstärke . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 g/1 Getreidequellwasser . . . . . . . . . . . . . 5 g/1 Sojabohnenmehl . . . . . . . . . . . . . . . 3 g/1 Natriumchlorid . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 g/1 Calciumcarbonat . . . . . . . . . . . . . . . 3,5 g/1 Nach Einstellen des Gemisches auf ein pH von 7 wird Dampf durch das Gemisch zwecks Sterilisierung durchgelassen. Dann wird das Nährmedium mit Streptomyces sioyaensis n. sp. geimpft und unter Belüftung 72 bis 120 Stunden bei 27°C unter Schütteln bis zur Erzielung einer Konzentration an Siomycin von 40 mg/ml gezüchtet. Die antibiotische Konzentration in der Fermentationsbrühe wird mit Hilfe der Papierscheiben- oder Tassenmethode (s. E d w i n et al., J. Bacteriology, 50, p. 459 [1945]; N i s h i m u r a et a1., Annual Report of Shionogi Research Laboratory, 11, p. 145 [1961]) unter Benutzung von Staphylococcus aureus, Terashima oder Bacillus subtilis, PCI219, festgestellt.Accordingly, the new antibiotic siomycin is used as a drug for prevention the growth of gram-positive pathogenic microorganisms such as streptococals, Staphylococcal and pneumococcal infections in humans, useful. It is also useful for sterilizing equipment, e.g. B. of surgical instruments, and for the purpose of classifying organisms. You can use the new antibiotic also use with advantage to achieve pure cultures of the individual organism, whereby a sensitive organism can be separated from a resistant one. example 201 of a nutrient medium is made from the following materials: Glycerin ....................... 5 g / 1 potato starch. . . . . . . . . . . . . . . . . 10 g / 1 grain spring water . . . . . . . . . . . . . 5 g / 1 soybean meal. . . . . . . . . . . . . . . 3 g / 1 Sodium chloride. . . . . . . . . . . . . . . . . 3 g / 1 calcium carbonate. . . . . . . . . . . . . . . 3.5 g / 1 After adjusting the mixture to a pH of 7 is Steam allowed through the mixture for sterilization. Then the nutrient medium with Streptomyces sioyaensis n. sp. vaccinated and ventilated for 72 to 120 hours at 27 ° C with shaking until a siomycin concentration of 40 is achieved mg / ml grown. The antibiotic concentration in the fermentation broth will using the paper disc or cup method (see E d w i n et al., J. Bacteriology, 50, p. 459 [1945]; N i s h i m u r a et a1., Annual Report of Shionogi Research Laboratory, 11, p. 145 [1961]) using Staphylococcus aureus, Terashima or Bacillus subtilis, PCI219.
Ein Gewichtsprozent an Kieselgur der Handelsmarke »Hyflo Super-Cel«c wird zu der das Myzell enthaltenden Fermentationsbrühe hinzugesetzt und das Gemisch auf ein pH von 5,0 mit Chlorwasserstoff= säure eingestellt. Nach 30minutigem Rühren wird das Gemisch unter Saugen filtriert. Der filtrierte, aus dem Hyflo Super-Cel und dem Myzell bestehende Kuchen wird mit Wasser gewaschen, und der gewaschene Kuchen wird dreimal mit Chloroform unter kräftigem Rühren eluiert. Dabei wird jedesmal ein Volumen an Lösungsmittel, welches Volumen etwa einem Zehntel des Volumens der Brühe entspricht, verwendet. Die Chloroformextrakte werden vereinigt und in Vakuum auf ein kleines Volumen konzentriert. Ein rohes Präparat wird durch Ausfällen des konzentrierten Chloroformextraktes mit 5 Volumen Petroläther oder Hexan erhalten. Der Niederschlag wird mit Petroläther gewaschen. Nach Trocknen dieses Niederschlags in einem Vakuum-Desiccator erhält man 1500 mg des gelblichbraunen Pulvers. Dieses getrocknete Pulver von Siomycin wird dann in einer großen Menge pro Form gelöst und filtriert. Das Filtrat wird anschließend in Vakuum auf ein kleines Volumen konzentriert. Dieses Konzentrat wird dann in eine Glaskolonne geschüttet, welche Kolonne chromatographische Tonerde enthielt und durch welche vorher Methanol durchlaufen gelassen wurde. Die Kolonne wird dann mit Chloroform entwickelt. Die aktiven Chloroformfraktionen werden vereinigt und in Vakuum auf ein kleines Volumen konzentriert. Durch die Zugabe von Methanol zur konzentrierten Chloroformfraktion fällt das Siomycin in Form von Kristallen aus. 150 ml des so erhaltenen kristallinen Niederschlags werden durch Auflösen in Dioxan und durch Hingabe von Methanol zu der so erhaltenen Lösung rekristallisiert. Auf diesem Wege erhält man weiße oder leicht gelblichweiße Kristalle von Siomycin.One percent by weight of diatomaceous earth of the trademark "Hyflo Super-Cel" c is added to the fermentation broth containing the mycelium and the mixture adjusted to a pH of 5.0 with hydrochloric acid. After stirring for 30 minutes the mixture is filtered with suction. The filtered, from the Hyflo Super-Cel and the cake consisting of the mycelium is washed with water, and the washed cake is eluted three times with chloroform with vigorous stirring. Every time a volume of solvent which is about one-tenth the volume of the volume Broth equivalent, used. The chloroform extracts are combined and in vacuo concentrated on a small volume. A raw preparation is made by precipitating the concentrated chloroform extract with 5 volumes of petroleum ether or hexane. The precipitate is washed with petroleum ether. After this precipitate has dried 1500 mg of the yellowish brown powder are obtained in a vacuum desiccator. This dried powder of siomycin is then dissolved in a large amount per form and filtered. The filtrate is then concentrated to a small volume in vacuo. This concentrate is then poured into a glass column, which column is chromatographic Containing clay and through which methanol was previously passed. the Column is then developed with chloroform. The active chloroform fractions are combined and concentrated in vacuo to a small volume. By adding From methanol to the concentrated chloroform fraction, the siomycin precipitates in the form of crystals the end. 150 ml of the crystalline precipitate thus obtained are dissolved in Dioxane and recrystallized by adding methanol to the solution thus obtained. In this way, white or slightly yellowish-white crystals of siomycin are obtained.
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Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1178172X | 1960-11-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1178172B true DE1178172B (en) | 1964-09-17 |
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ID=14720978
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DES76614A Pending DE1178172B (en) | 1960-11-10 | 1961-11-08 | Process for the production of the new antibiotic siomycin |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1178172B (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7261333B2 (en) | 2002-08-20 | 2007-08-28 | Intier Automotive Closures Inc. | Power actuator for door latch |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1007955B (en) * | 1955-03-01 | 1957-05-09 | Olin Mathieson | Manufacture of the antibiotic thiostrepton and its salts |
-
1961
- 1961-11-08 DE DES76614A patent/DE1178172B/en active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1007955B (en) * | 1955-03-01 | 1957-05-09 | Olin Mathieson | Manufacture of the antibiotic thiostrepton and its salts |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| US7261333B2 (en) | 2002-08-20 | 2007-08-28 | Intier Automotive Closures Inc. | Power actuator for door latch |
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