DE1177151B - Verfahren zur Herstellung von 16-Chlormethylen- bzw. 16-Brommethylen-steroiden - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Internat. Kl.: C 07 c

Deutsche KI.: 12 ο - 25/05

Nummer. 1177151

Aktenzeichen: M 49291IV b /12 ο

Anmeldetag: 8. Juni 1961

Auslegetag: 3. September 1964

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 16-MethyIen-steroiden, deren exocyclische Methylengruppe durch Chlor oder Brom substituiert ist. Verbindungen dieses Typs sind in der Literatur bisher nicht beschrieben.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 16-Chlormethylen- bzw. 16-Brommethylen-steroiden, das darin besteht, daß man ein Steroid der allgemeinen Formel I

HC

CH₂X

worin Ri = H oder eine niedere Alkylgruppe, R₂ = H, OH oder eine O-Acylgruppe, St einen gegebenenfalls ungesättigten und/oder substituierten Steroidrest der Pregnanreihe und X = Cl oder Br bedeutet, mit Bromwasserstoffsäure in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels unter nicht wäßrigen Bedingungen behandelt und gegebenenfalls in dem gebildeten 16-Chlormethylen- bzw. 16-Brommethylen-steroid der allgemeinen Formel II

HC

CO

Ri
R₂

II

CHX

worin Ri, Ra, St und X die angegebene Bedeutung haben, die Hydroxylgruppen in 17a- und/oder 21-Stellung nach an sich bekannten Methoden verestert.

Als inertes Lösungsmittel können z. B. Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Aceton, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Äther, Dioxan oder Eisessig verwendet werden. Besonders hohe Ausbeuten werden erzielt, wenn man die Umsetzung in einem Gemisch von Äther und Dioxan durchführt. Die Reaktionstemperaturen können zwischen etwa — 10⁰C und der Siedetemperatur des Lösungsmittels liegen. Die erforderlichen Reaktionszeiten liegen zwischen I und 20 Stunden, je nachdem, welches Steroid als Aus-Verfahren zur Herstellung von 16-Chlormethylen- bzw. 16-Brommethylen-steroiden

Anmelder:

E. Merck Aktiengesellschaft,

Darmstadt, Frankfurter Str. 250

Als Erfinder benannt:

Dipl.-Chem. Dr. Karlheinz Bork.

Griesheim bei Darmstadt,

Dipl.-Chem. Dr. Klaus Brückner,

Dr. Harald Metz,

Dipl.-Chem. Dr. Fritz von Werder, Darmstadt --

gangsmaterial verwendet und bei welcher Temperatur die Umsetzung durchgeführt wird.

Es ist überaschend, daß nach dem Verfahren der Erfindung nur Steroide der eingangs genannten allgemeinen Formel II erhalten werden. Aus der Literatur (Tetrahedron Letters, 1960, Nr. 17, S. 34 bis 38, und Nr. 16, S. 21 bis 32, sowie Tetrahedron, Bd. 8 [1960], S. 217 bis 220) sind einige Aufspaltungen von 16a,17a-Oxido-16/5-methyI-steroiden bekannt. Aus diesen Publikationen ist jedoch nicht klar abzuleiten, unter welchen Reaktkmsbedingungen nur 16-MethyIen-steroide bzw. nur 15-Dehydro-16-methyI-steroide gebildet werden (vgl. dazu auch Joura. Am. Chem. Soc., Bd. 82 [1960], S. 4012 ff., insbesondere S. 4015, linke Spalte, Fußnote 21 c). Um so weniger sind aus diesen Publikationen Analogieschlüsse auf das Reaktionsverhalten von 16α,Ι7α - Oxido - \6ß - halogenmelhyl - steroiden ableitbar. Insbesondere war aus diesen Literaturstellen nicht zu entnehmen, daß man bei der Behandlung von loojna-Oxido-lojS-chlorrnethyl- bzw. -loß-brommethyl-steroiden nach dem Verfahren der Erfindung nur die entsprechenden 16-Halogenmethylen-steroide erhalten würde. Darüber hinaus mußte bezweifelt werden, ob die sterischen Verhältnisse bei löc^na-Oxido-lo/f-ehlonnethyl- bzw. -16/3-brommethyl-steroiden den Angriff des Oxidoringes durch ein saures Agens überhaupt gestatten würden.

Als Veresterungsmittel sind alle diejenigen Säuren bzw. deren zur Veresterung geeigneten Derivate verwendbar, die physiologisch verträgliche Ester ergeben. Zum Beispiel können die folgenden Säuren oder deren zur Veresterung geeigneten Derivate

♦09 659/453

verwendet werden: Carbonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Trimethylessigsäure, Cyclopentylpropionsäure, Phenylpropionsäure, Phenylessigsäure, Capronsäure, Caprylsäure, Palmitinsäure, Undecylensäure, aber auch Benzoesäure oder Hexahydrobenzoesäure sowie Halogencarbonsäuren, wie Chloressigsäure. Gegebenenfalls kann man auch zur Herstellung wasserlöslicher Derivate die Veresterung mit Dicarbonsäuren, Amino- oder Alkylaminocarbonsäuren oder mit Phosphor- oder Schwefelsäure durchführen. Auf diese Art lassen sich z. B. herstellen: Succinate, Oxalate oder 'Säureadditionssalze von Aminocarbonsäureestern, z. B. Asparaginsäure- oder Diäthylaminoessigsäureester.

Für das Verfahren der Erfindung können als Ausgangsmaterial grundsätzlich alle 16a,17a-Oxidosteroide der Pregnanreihe verwendet werden, die in 16/?-StelIung eine Chlor- oder Brommethylgruppe besitzen und die in 17/3-StelIung durch eine

Ri
— COCH -Gruppe

R₂

substituiert sind (Ri und R2 haben die angegebene Bedeutung). Als Ausgangsmaterial kommen bevorzugt Steroide der folgenden aügemeinen Formel in Frage:

/Ri

HC(

F=CH₂X

Ri, R-2 und X haben die angegebene Bedeutung, R₃ = H,H; Η,ΟΗ; Η,Ο-Acyl oder =O, R₄ = H, ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe, R5 = Η,ΟΗ; Η,Ο-Acyl oder = O, Rg = H oder ein Halogenatom. Die Schlangenlinien sollen zum Ausdruck bringen, daß die jeweiligen Substituenten α- oder ^-Konfiguration besitzen können. Zusätzlich oder an Stelle der Substituenten R3 bis Re können in 1(2)-, 4(5)-,· 5(6)-, 6(7)-, 9(11)- oder ll(12)-Stellung eine oder mehrere Doppelbindungen vorhanden sein.

Als Ausgangsmaterialien seien beispielsweise folgende Verbindungen genannt:

16/2 - Chlormethyl- (bzw. 16/? - Brommethyl)-16a,17a-oxido-allopregnan-3/i-ol-20-on und deren 3-Acylate; 16/?-ChIormethyl-(bzw. 16/9-Brommethyl)-16a,17u-oxido-4-pregnen-3,20-dion; 16/f-Chlormethyl-(bzw. \6ß-Brommethyl) -loa^a-oxido^-pregnen-21-ol-3.20-dion; 16/f-Chlormethyl-(bzw. 16/?-Brommethyl) - 16α,17α - oxido - 4 - pregnen - 11/3,21 - diol-3,20-dion; 16/i-Chlormethyl-(bzw. 16/J-Brommethyl)-16α,17α - oxido - 4 - pregnen - 3,11,20 - trion - 21 - öl; öa-Methyl-lo/i-chlormethyl- (bzw. -16/-i-brommethyl)-16a, 17a - oxido - 4 - pregnen - 3,20 - dion; 6a - Methyl-16/? - chlormethyl- (bzw. - 16/? - brommethyl)-16a,I7a-oxido-4-pregnen-11/?,21 -diol-3,20-dion; 9a-Fluor-16/9-chlormethyl- (bzw. -16/?-brommethyl)-16a,17a-oxido-4-pregnen-11^,21-diol-3,20-dion; 9a-Fluor-16/S-chlormethyl- (bzw. -16/3-brommethyl)-16a,17a-oxido-4-pregnen-ll/?-ol-3,20-dion: 6a-Methyl -9a-fluor-16/9-chlormethyl- (bzw. -16/?-brommethyl) - 16a, 17a - oxido - 4 - pregnen - 11/3,21 - diol-3,20 - dion; 6a - Methyl - 9a - fluor - 16ß - chlormethyl- bzw. -16/i-brommethyl) -löa^a-oxido^-pregnenll/S-ol-3,20-dion sowie deren 1-Dehydro-derivate und, soweit die Verbindungen eine 2!-Hydroxylgruppe besitzen, deren 21-Acylate.

Die als Ausgangsmaterial verwendeten Steroide werden durch die hier nicht beanspruchte Umsetzung von 16-Methylen-17a-hydroxysteroiden mit Chlor oder Brom in z. B. Eisessig oder Chloroform hergestellt.

Nach dem Verfahren der Erfindung erhält man als bevorzugte Endprodukte Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel:

CHX

35 worin Ri bis Re und X die angegebene Bedeutung haben. Die Schlangenlinien sollen zum Ausdruck bringen, daß die jeweiligen Substituenten α- oder ^-Konfiguration besitzen können. Zusätzlich oder an Stelle der Substituenten R3 bis Re können in 1(2)-, 4(5)-, 5(6K 6(7)-, 9(11)- oder ll(12)-Stellung eine oder mehrere Doppelbindungen vorhanden sein.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren

erhaltenen neuen Steroide besitzen, sofern sie der Progesteronreihe angehören, besonders in Form ihrer I7a-Acylate, erhöhte gestagene Aktivität, sofern sie der Corticoidreihe angehören, gesteigerte glukocorticoide und antiinflammatorische Wirkung. Die Verfahrensprodukte sollen als Arzneimittel verwendet werden und lassen sich zu allen für pharmazeutische Zwecke üblichen Zubereitungsformen verarbeiten. Zum Beispiel kann man daraus Tabletten, Dragees, Lösungen, Suspensionen, Sirupe, Sprays, Salben, Puder und Injektionslösungen herstellen.

Beispiel 1

Die Lösung von 2 g 16ß-Chlormethyl-16a,17a-oxido-progesteron in 134 ml eines Gemisches aus gleichen Teilen absolutem Dioxan und Äther wird nach Zugabe von 15 ml einer 8%igen ätherischen Bromwasserstofflösung 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter vermindertem Druck auf die Hälfte eingeengt und in Wasser gegossen. Der Niederschlag wird aus Aceton umkristallisiert und liefert reines 16-Chlormethylen-17a-hydroxy-progesteron vom F. 269 bis 271⁰C; [α]? -44° (Chloroform); X_max 239 bis 240πΐμ, Eil 488 (Äthanol).

Beispiel 2

1,32 g loß-Chlormethyl-loa^a-oxido^-pregnen-21-ol-3,20-dion-21-acetat werden in einem Gemisch aus 40 ml Dioxan, 40 ml Äther und 5 ml einer 10%igen Lösung von Bromwasserstoff in Äther 45 Minuten zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird nach dem Einengen auf die Hälfte des ursprünglichen Volumens in Wasser gegossen. Das Reaktionsprodukt wird abgesaugt und aus Aceton umkristalli- siert. Man erhält lo-Chlormethylen^-pregnen-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat; F. 156 bis 157°C; [a] S¹ +10,5° (Chloroform); X_max 240ηΐμ, Eil 434 (Äthanol).

15

Beispiel 3

0,5 g 16jS-Brommethyl-16a,17a-oxido-4-pregnen-3,20-dion werden in 2,5 ml Eisessig suspendiert und mit 0,5 ml einer 31,2%igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig versetzt. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur wird in Wasser eingegossen, abgesaugt und über eine Säule aus 30 g Magnesiumsilikat chromatographiert. Die Äther-Methylenchlorid-Eluate werden eingedampft und aus Äther umkristallisiert. Man erhält lö-Brommethylen^-pregnen-lVa-ol-3,20-dion; F. 240 bis 250⁰C (Zersetzung); [α]? -33,3° (Dioxan); X_max 239 πΐμ, Eil 437 (Äthanol).

Beispiel 4

4,3 g 9a-FIuor- lojö-chlormethyl- 16a,17a-oxido-4-pregnen-ll/?-ol-3,20-dion werden in einem Gemisch aus 250 ml Dioxan, 200 ml Äther und 15 ml einer 27,5%igen Bromwasserstofflösung in Äther 1 Stunde zum Sieden erhitzt und dann analog Beispiel 2 aufgearbeitet. Der erhaltene Rückstand von 9a-Fluor-16-chlormethylen-4-pregnen-l Ιβ,Πα-diol-3,20-dion wird aus Methanol umkristallisiert; λτηαχ 240 Πΐμ.

Beispiel 5

1,3 g 16/9 - Chlormethyl -16a, 1 la - oxido -1,4 - pregnadien-ll/9,21-diol-3,20-dion-21-acetat werden in 100 ml Dioxan, 100 ml Äther und 3,5 ml einer 27,5%igen Bromwasserstofflösung in Äther 1 Stunde zum Sieden erhitzt und analog Beispiel 2 aufgearbeitet. Nach Umkristallisation aus Methanol erhält man 16 - Chlormethylen - 1,4 - pregnadien - 11/9,17a, 21-triol-3,20-dion-21-acetat mit einem UV-Maximum bei 242ηΐμ, Eil 358; F. 230 bis 23TC; [a]_D -31° (Dioxan).

Beispiel 6

10,6 g des nach Beispiel 1 erhaltenen 16-Chlormethylen - 4 - pregnen - 3,20 - dion -17a - ols werden in 796 ml Eisessig und 159 ml Essigsäureanhydrid zusammen mit 15,9 g p-Toluolsulfonsäure über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wird in Benzol gelöst und über Aluminiumoxid filtriert. Die gesammelten Benzolfraktionen werden anschließend eingeengt und

17-acetat aus Äther kristallisiert. Das reine Produkt schmilzt bei 207 bis 208⁰C; [a]_D -90,6° (CHCl₃); 239 ηΐμ; Eil 449.

Beispiel 7

Analog Beispiel 6 wird aus dem nach Beispiel 3 erhaltenen 16 - Brommethylen - 4 - pregnen - 17a - ol-3,20-dion das lö-Brommethylen^-pregnen-na-ol-3,20-dion-acetat hergestellt; F. 207 bis 209⁰C; [a]„ -75° (Chloroform); l_max 240 ηαμ, ε 17 200.

Beispiel 8

Analog Beispiel 1 wird das 160-Chlormethyl-16a,17a-oxido-4-pregnen-3,ll,20-trion-21-ol-acetat zum 16 - Chlormethylen -A-pregnen - 3,11,20- trion-17a,21-diol-21-acetat aufgespalten; F. 164 bis 165°C; [a]o +133° (Dioxan); X_max 238 ηΐμ; Eil 372.

Beispiel 9

Analog Beispiel 1 wird das 160-Chlormethyl-16α,17α - oxido - 4 - pregnen - 3,20 - dion -110,21- diol-21 - acetat zum 16 - Chlormethylenhydrocortison-21-acetat aufgespalten; F. 228 bis 230⁰C; [a]_D +42° (Dioxan); Ä_max 241 πΐμ; Eil 392.

Beispiel 10

Analog Beispiel 2 wird das 160-Chlormethyl-16α,17α - oxido - 4 - pregnen - 21 - öl - 3,20 - dion zum lo-Chlormethylen^-pregnen- I7a,21 -diol-3,20-dion aufgespalten; F. 205 bis 207⁰C; [a]f +5° (Dioxan); Xmax 239,5 ΐημ; Eil 463.

Beispiel *11

Analog Beispiel 4 wird das 160-Chlormethyl-

16a, 17a - oxido -A- pregnen - 110,21 - diol - 3,20 - dion zum 16-Chlormethylen-4-pregnen-110,17a,21 -triol-3,20-dion aufgespalten; F. 228°C; [a]f +40,2° (Dioxan); X_max 241,5 πΐμ, Eil 432.

Beispiel 12

Analog Beispiel 4 wird das 160-Chlormethyl-

16a,17a-oxido-1,4-pregnadien-110,21-diol-3,20-dion zum 16 - Chlormethylen - 1,4 - pregnadien - 110,17a, 21-triol-3,20-dion aufgespalten; F. 223 bis 224⁰C;

[α]ΐ -34° (Dioxan); X_max 241,5 m^ Eil 411.

Beispiel 13

Analog Beispiel 4 wird das 160-Chlormethyl-16a,17a-oxido-4-pregnen-21-ol-3,ll,20-trion zum 16 - Chlormethylen -A- pregnen - 17a,21 - diol - 3,11, 20-trion aufgespalten; F. 215 bis 216°C; [α]$ +107° (Dioxan); A_max 237,5 πΐμ,Ε}! 460.

5° Beispiel 14

Analog Beispiel 4 wird das 160-Chlormethyl-16α,17α-oxido-1,4-pregnadien-21-öl-3,11,20-trion zum 16-Chlormethylen- 1,4-pregnadien- 17a,21 -diol-3,11,20-trion aufgespalten; F. 216 bis 218°C, [a]% +57,8° (Dioxan); X_max 237,5 ηΐμ, Eil 400.

Beispiel 15

Analog Beispiel 2 wird das 160-Chlormethyl-16a, 17a - oxido - 4,6 - pregnadien - 21 - öl - 3,20 - dion-21 - acetat zum 16 - Chlormethylen - 4,6 - pregnadien-17a,21 - diol - 3,20 - dion - 21 - acetat aufgespalten; F. 153⁰C; [a]l° -38° (Chloroform).

B e i s ρ i e 1 16

Analog Beispiel 4 wird das 16/?-Chlormethyl-16a, 17a-oxido-4,6-pregnadien-11/9,21 -diol-3,20-dion zum 16 - Chlormethylen - 4,6 - pregnadien - 11/9,17a,

21-triol-3,20-dion aufgespalten; F. 206⁰C; [a]f +26° (Dioxan); l_max 282,5 ηΐμ, Ε Jl689.

Beispiel 17

Analog Beispiel 4 wird das 16/S-Chlormethyl-16α, 17a-oxido-1,4,6-pregnatrien-l 1 ß,2 l-diol-3,20-dion zum 16 - Chlormethylen -1,4,6 - pregnatrien -11 ß, 17a, 21-triol-3.20-dion aufgespalten; F.244 bis 245⁰C; [a]f +5° (Dioxan); X_max 219, 255,5 und 297 πΐμ, Eil 335, 247 und 327.

Beispiel 18

Analog Beispiel 1 wird das lo/J-Chlormethyl-16a, 17a - oxido - 4,6 - pregnadien - 3,20 - dion zum 16-Chlormethylen-4,6-pregnadien-3,20-dion-17a-ol aufgespalten; F. 23TC; [a]f -107° (Chloroform).

Beispiel 19

Analog Beispiel 6 wird aus dem nach Beispiel 18 erhaltenen 16/8 - Chlormethylen - 4,6 - pregnadien-3,20-dion-17a-ol das entsprechende Acetat hergestellt. F. 209 bis 210⁰C; [a]i° -158° (Chloroform).

Beispiel 20

Analog Beispiel 1 können aus 1,1 g 6a-MethyI-16/S-chlormethyl-16a, 17a-oxido-4-pregnen-3,20-dion durch Behandlung mit 10 ml einer 8%igen ätherischen Bromwasserstofflösung in 50 ml eines Gemisches aus gleichen Teilen Dioxan und Äther 0,5 g 6a-Methyl-16-chlormethylen-4-pregnen-17a-ol-3,20-dion hergestellt werden.

Beispiel 21

Analog Beispiel 1 erhält man aus 0,9 g 6a-Methyl-16/3 - chlormethyl - 16a, 17a - oxido -1,4 - pregnadien-3,20-dion durch Behandlung mit 10 ml einer 8°/oigen ätherischen Bromwasserstofflösung in 50 ml eines Gemisches aus gleichen Teilen Dioxan und Äther 0,55 g oa-Methyl-lo-chlormethylen-l^-pregnadien-17a-ol-3,20-dion. Äther und einige Tropfen mit Bromwasserstoff gesättigtem Äther 0,04 g 6a-Methyl-9a-fluor-16-chlormethylen-1,4-preghadien-1 l/?,17a,21-triol-3,20-dion erhalten.

Beispiel 24

Analog Beispiel 5 erhält man aus 0,12 g 6a,9a-Difluor-16/3-chlormethyl-16a,l 7a-oxido-1,4-pregnadienll/S,21-diol-3,20-dion, 10 ml Dioxan, 10 ml Äther und einigen Tropfen mit Bromwasserstoff gesättigtem Äther 0,06 g 6α,9α-Difluor- 16-methylen-l,4-pregnadien-ll/9,17a,21-triol-3,20-dion.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 16-Chlormethylen- bzw. 16-BrommethyIen-steroiden, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 16/3 - Chlormethyl- oder 16/S - Brommethyl-16a,17a-oxido-steroid der Formel I

Beispiel
Analog Beispiel 2 werden

22

0,32 g 6a-Methyl-16/3 - chlormethyl - 16a, 17a - oxido -1,4 - pregnadienll;8,21-diol-3,20-dion in einem Gemisch aus 10 ml Dioxan und 5 ml Äther mit 1 ml 10%iger Bromwasserstofflösung in Äther 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Aus Aceton kristallisieren 0,18 g 6a-Methyl-16 - chlormethylen -1,4 - pregnadien -11 ß, 17a,21 - triol-3,20-dion.

Beispiel 23

Analog Beispiel 5 werden aus 0,1 g 6a-Methyl-9a - fluor -16/5 - chlormethyl -16a, 17a - oxido -1,4 - pregnadien-ll/?,21-diol-3,20-dion, 10 ml Dioxan, 10 ml

CH₂X

worin Ri = H oder eine niedere Alkylgruppe, R.2 = H, OH oder eine O-Acylgruppe, St einen gegebenenfalls ungesättigten und/oder substituierten Steroidrest der Pregnanreihe und X = Cl oder Br bedeutet, mit Bromwasserstoff in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels unter nicht wäßrigen Bedingungen behandelt und gegebenenfalls in dem erhaltenen Steroid der allgemeinen Formel II

CHX

worin Ri, Ra, St und X die angegebene Bedeutung haben, die Hydroxylgruppen in 17a- und/oder 21-Stellung nach an sich bekannten Methoden verestert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel für die Umsetzung mit Bromwasserstoff ein Gemisch aus Äther und Dioxan verwendet.

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