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Verfahren zur Herstellung von Sulfanilamidopyrazoleu Zusatz zur Anmeldung:
F 31083 IV d/ 12p -AuslegesOrdt 1166784 Gegenstand der Patentanmeldung F 31083 lVd/12p
(deutsche Auslegeschrift 1166 784) ist ein Verfahren zur Herstellung von Sulfanilamidopyrazolen
der all gemeinen Formel
sowie von deren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Sulfohalogenid
der allgemeinen Formel
worin R1 eine Nitro-, Acylamino-, Carbalkoxyamino oder substituierte Azogruppe und
Hal ein Halogenatom darstellt, mit einem AminopyrazoI der allgemeinen Formel
nach an sich üblichen Methoden umsetzt, den Substituenten R1 in an sich bekannter
Weise in die Aminogruppe überführt, einen eventuell weiterhin eingetretenen Sulfonylrest
nach üblichen Methoden durch ein Wasserstoffatom ersetzt und gegebenenfalls die
erhaltenen Verbindungen mit Hilfe von organischen oder anorganischen Basen in die
entsprechen den Salze überführt.
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Die Verfahrenserzeugnisse der vorstehend angegebenen Formel weisen
bei guter chemotherapeutischer Wirkung eine überraschend lange VerweiE-dauer im
Organismus auf und stellen daher zur Behandlung bakterieller Infektionen in ausgezeichneter
Weise geeignete »Langzeitsulfonamide« dar.
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Bei der weiteren Bearbeitung dieses Gebietes wurde gefunden, daß
man neue, therapeutisch wertvolle
Sulfanilamidopyrazole der allgemeinen Formel
worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, bzw. deren Salze
erhält, wenn man in weiterer Ausgestaltung des Verfahrens gemäß Patentanmeldung
F31083IVd/12p (deutsche Auslegeschrift 1166784) die Umsetzung mit einem Aminopyrazol
der allgemeinen Formel
worin R die oben angegebene Bedeutung hat, ausführt.
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Die für die Reaktion verwendeten Ausgangsstoffe sind entweder bereits
bekannt oder können auf einfache Weise aus leicht zugänglichen Verbindungen hergestellt
werden. Als Sulfohalogenid ist mit besonderem Vorteil das p-Acetylamino-benzolsulfochlorid
geeignet. Weiterhin kommen z. B. p-Carbãthoxyamino-benzolsulfochlorid, pNitro-benzolsulfochlorid
sowie Bis-(p,p'-chlorsulfonylfiazobenzol als Ausgangsstoffe in Betracht. Ebenso
können auch die entsprechenden Sulfobromide eingesetzt werden.
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Als 5-Aminopyrazolderivate seien beispielsweise genannt: 5-Amino-
1 -(4'-methoxyphenyl)-3-methylpyrazol, 5 -Amino -1- (3'- methoxyphenyl) - 3- methylpyrazol,
5-Amino- 1 -(2'-methoxyphenyl)-3-methylpyrazol sowie entsprechende 5-Amino-l-phenyl-3-methyl-pyrazole,
in denen der Phenylrest in 2'-, 3'- oder 4'-Stellung einen Äthoxy-, Propoxy- oder
Butoxyrest aufweist.
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Man erhält die Ausgangsstoffe z. B. durch Umsetzung von entsprechend
substituierten Phenylhydrazinen mit Diacetonitril in Gegenwart von wäßrigem Eisessig.
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Nach einer zweckmäßigen Ausführungsform des Verfahrens gemäß der
Erfindung bringt man die Ausgangsstoffe in Gegenwart von säurebindenden Stoffen
zur Umsetzung, um den bei der Reaktion frei werdenden Halogenwasserstoff abzufangen.
Als säurebindende Mittel kommen z. B. tertiäre Amine, wie Pyridin, Chinolin und
Triäthylamin, in Betracht; es können jedoch auch anorganische säurebindende Mittel,
beispielsweise Natriumbicarbonat, herangezogen werden. Die Reaktionsbedingungen
können in weiten Grenzen variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepaßt werden.
Vorteilhaft wird die Reaktion in Gegenwart organischer Lösungsmittel durchgeführt,
wobei man als Lösungsmittel zweckmäßig einen Uberschuß des tertiären Amins verwendet.
Auch indifferente organische Lösungsmittel sind geeignet, wobei das säurebindende
Mittel gesondert zugesetzt werden muß. Als Reaktionstemperaturen sind solche zwischen
+20 und + 100°C geeignet. Man kann aber auch bei höherer Temperatur arbeiten. Nach
beendeter Umsetzung wird das erhaltene Reaktionsprodukt in üblicher Weise isoliert
und der Substituent R1 wird in die Aminogruppe übergeführt.
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Falls der Rest R1 eine Acylaminogruppe bedeutet so kann der Acylrest
durch saure oder alkalische Verseifung abgespalten werden; im Falle R1 für eine
Nitrogruppe oder eine Azogruppe steht, werden diese Substituenten reduktiv in die
Aminogruppe umgewandelt.
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Die Verfahrenserzeugnisse können in üblicher Weise durch Behandlung
mit anorganischen oder organischen Basen in die entsprechenden Salze übergeführt
werden. Als anorganische Basen seien beispielsweise Alkalihydroxyde, Erdalkalihydroxyde
oder Ammoniak erwähnt.
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Die hervorragende therapeutische Wirksamkeit der Verfahrenserzeugnisse
ergibt sich z. B. aus folgendem Vergleich: Werden Mäuse mit einem hochwirksamen
Streptococcus-hämolyticus-Stamm infiziert, so überleben nach peroraler Verabreichung
von z.
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5-Sulfanilamido- I -(4'-methoxyphenyl)-3-methyl-pyrazol in einer Dosierung
von durchschnittlich dreimal 625 y120 g Maus alle Tiere die Infektion (1000/zig(
Heilung). Bei dem bekannten 5-Sulfanilamido-l-phenylpyrazol sind unter den gleichen
Bedingungen für
eine 10001obige Heilung im Durchschnitt dreimal 1250 r/20 g Maus
erforderlich.
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Die Verfahrenserzeugnisse besitzen darüber hinaus den Vorteil der
sehr langen Verweildauer im Organismus und sind daher z. B. als »Langzeitsulfonamide«
zur Behandlung bakterieller Infektionen brauchbar.
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Die Verfahrensprodukte sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral
oder parenteral zu verabreichenden pharmazeutischen Zubereitungen mit chemotherapeutischer
Wirkung dienen. In Form ihrer Salze mit nicht toxischen Basen, beispielsweise als
Natriumsalze, können sie zur Herstellung von Injektionslösungen verwendet werden.
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Beispiel 1 5-Sulfanilamido- 1 -(4'-methoxyphenyl)-3-methylpyrazol
18 g 5 - Amino - 1 - (4' - methoxyphenyl) - 3 - methylpyrazol vom Schmelzpunkt 94
bis 96"C (hergestellt durch Umsetzung von 4-Methoxyphenylhydrazir mit Diacetonitril
in wäßrigem Eisessig) werden mit 25 g Acetylsulfanilsäurechlorid in 50 ml Pyridin
I Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Erkalten wird die Reaktionsmischung
in angesäuertes Wasser gegossen, das abgeschiedene halbfeste Produkt mit 200 ml
2 n-Natronlauge 3 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt und die entstehende Lösung mit
Kohle geklärt. Das Filtrat wird abgekühlt, mit Essigsäure angesäuert und der ausgefallene
Niederschlag zweimal aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Das so erhaltene 5-Sulfanilamido-1-(4'-methoxyphenyl)-3-methyl-pyrazol
schmilzt bei 189 bis 191"C.
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Beispiel 2 5-Sulfanilamido- 1 -(3'-methoxyphenyl)-3-methylpyrazol
Entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhält man durch Umsetzung
von 40 g 5-Amino - 1 - (3' - methoxyphenyl) -3- methyl - pyrazol vom Schmelzpunkt
98 bis 104"C (hergestellt durch Umsetzung von 3-Methoxyphenylhydrazin mit Diacetonitril
in wäßrigem Eisessig) und 50g Acetylsulfanilsäurechlorid in 100 ml Pyridin das 5-Sulfanilamido
-1- (3' -methoxyphenyl) - 3 -methyl -pyrazol. Die Verbindung schmilzt nach zweimaligem
Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol bei 202 bis 204"C.
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Beispiel 3 5-Sulfanilamido- 1 -(4'-äthoxyphenyl)-3-methylpyrazol
30 g 5-Amino- 1 -(4'-äthoxyphenyl)-3 -methyl-pyrazol vom Schmelzpunkt 80 bis 810
C (hergestellt durch Umsetzung von 4-Äthoxyphenylhydrazin mit Diacetonitril in wäßrigem
Eisessig) werden mit 34 g Aoetylsulfanilsäurechlorid in 75 ml Pyridin 1 Stunde auf
dem Dampfbad erhitzt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, in angesäuertes Wasser
eingetragen und das ausgefallene Produkt nach dem Abtrennen der Mutterlauge mit
250 ml 2 n-Natronlauge 3 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Nach dem Klären mit
Kohle wird filtriert, das Filtrat mit Essigsäure angesäuert und der ausgefallene
Niederschlag zweimal
aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Schmelzpunkt
195 bis 197"C.