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Verfahren zur Herstellung von 1,2,5-Thiadiazolderivaten Gegenstand
der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 1,2, 5-ThiadiazolderivatenderFormel
(1)
in der R1 den Methyl- oder Äthylrest bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß
man in an sich bekannter Weise 1,2,5-Thiadiazolderivate derFormel(II)
in der Hal ein Halogenatom bedeutet, in Gegenwart von säurebindenden Mitteln mit
NO-substituierten 4-Aminobenzolsulfonsäurehalogeniden derFormel(III)
in der R2 den Rest einer aliphatischen Carbonsäure oder die Gruppierung - COO Alkyl
bedeutet, umsetzt, die erhaltenen Reaktionsprodukte mit Alkalimethylat bzw. -äthylat
und anschließend mit Alkalihydroxyden behandelt und die erhaltene Lösung mit Säuren
versetzt.
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Besonders gute Ergebnisse werden erhalten, wenn man als säurebindendes
Mittel eine tertiäre organische Base verwendet, die gleichzeitig als Lösungsmittel
dienen kann. Beispielsweise kommen als solche Basen Pyridin, Chinolin, Dimethylanilin
und Triäthylamin in Frage. Es kann aber auch in inerten organischen Lösungsmitteln,
wie Aceton oder Methanol, in Gegenwart von Bicarbonaten, vorzugsweise Alkalibicarbonaten,
gearbeitet werden.
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Besonders vorteilhaft läßt sich das erfindungsgemäße Verfahren auch
durchführen, indem man die Benzolsulfohalogenide der Formel II mit den Halogenaminothiadiazolen
der Formel II nicht im äquimolaren Verhältnis umsetzt, sondern auf 1 Mol Thiadiazolderivat
2 Mol Benzolsulfohalogenid verwendet, wobei beide Wasserstoffatome der Aminogruppe
im Thiadiazolring durch Sulfonsäurereste ersetzt werden. In den erhaltenen Disulfonylamidderivaten
der 4-Halogen-1,2,5-thiadiazole gestaltet sich der Austausch des Halogenatoms gegen
die Methoxy- oder Äthoxygruppe besonders vorteilhaft. Durch eine anschließende Alkalihydroxydbehandlung
werden gleichzeitig einer der beiden Sulfonsäurereste und der die Aminogruppe im
Benzolkern schützende Acylrest abgespalten und die Sulfonamide der Formel I erhalten.
Als Acylreste zum Schutz der Aminogruppe in 4-Stellung des Benzolkerns können Reste
von niederen aliphatischen Carbonsäuren, beispielsweise der Acetylrest, oder der
Carboäthoxyrest genannt werden, wobei mit dem Carboäthoxyrest als schützende Gruppe
besonders gute Ergebnisse erhalten werden. Die als Ausgangsmaterial verwendeten
neuen 3-Halogen-4-amino-1,2,5-thiadiazole können durch die Halogenierung des 4-Aminothiadiazols
erhalten werden. Letzteres läßt sich darstellen, wenn man 2,6-Diketo-8-thiapurin
mit Natronlauge erhitzt und anschließend mit Säuren behandelt und die erhaltene
4-Amino-1,2,5-thidiazol-3-carbonsäure durch Erhitzen in Trichlorbenzol decarboxyliert.
Die Herstellung der vorstehend genannten Ausgangsverbindungen ist nicht Gegenstand
der Erfindung.
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Die verfahrensgemäß hergestellten 1,2,5-Thiadiazolderivate, das 3-Methoxy-4-(4'-aminobenzolsulfonamido)-1,2,5-thiadiazol
und das 3-Äthoxy-4-(4'-aminobenzolsulfonamido)-1,2,5-thiadiazol, zeichnen sich durch
physiologisch besonders interessante Eigenschaften aus. Sie besitzen ein breites
antibakterielles Wirkungsspektrum und werden sehr rasch resorbiert, so daß innerhalb
kürzester Zeit ein sehr hoher Blutspiegel erreicht wird, der auf Grund einer etwas
verzögerten Ausscheidung längere Zeit erhalten bleibt. Besonders bemerkenswert ist,
daß die beiden neuen 1,2,5-Thiadiazolderivate der Formel I ein sehr gutes Durchtrittsvermögen
durch die Blut-Liquor-Schranke und andere Gewebsschranken besitzen, so daß bald
nach dem Erreichen des maximalen Blutspiegels hohe Konzentrationswerte in den Geweben
und den anderen Körperflüssigkeiten zu verzeichnen sind. So sind beispielsweise
die beiden 1,2,5-Thiadiazole schon kurze Zeit nach intravenöser Verabreichung im
Gehirn
nachweisbar. Sehr deutlich ist das gute Durchdringungsvermögen auch im Kammerwasser
des Auges erkennbar, wo 120 Minuten nach der intravenösen Verabreichung die Konzentration
im Kammerwasser des Auges dem Blutspiegel praktisch gleich ist.
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Das gut Durchtrittsvermögen durch die Blut-Liquor-Schranke und die
Gewebeschranke ist in therapeutischer Hinsicht äußerst bedeutungsvoll, da die genannten
Verfahrensprodukte hauptsächlich im Gewebe zur Wirkung kommen sollen und sich ein
hoher Gewebsspiegel auf den therapeutischen Effekt günstig auswirkt.
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Die erfindungsgemäß hergestellten 1,2,5-Thidiazolderivate sind aber
auch für die Behandlung von Wundinfektionen, die durch Erreger verschiedenster Art
hervorgerufen sind, gut geeignet, wobei sie sich durch das Fehlen der bei Sulfonamiden
meist vorhandenen Granulationshemmung auszeichnen.
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In der USA.-Patentschrift 2 358 031 sind ganz allgemein Sulfonamide
der Thiadiazolreihe beschrieben worden, wobei angegeben ist, daß sich diese Sulfonamide
von sechs verschiedenen Aminothiadiazolen, darunter auch vom 3-Amino-1,2,5-thiadiazol
ableiten und im Thiadiazolkern durch eine Reihe von Substituenten, darunter auch
durch Alkoxygruppen, substituiert sein können. Zur Herstellung wird die Umsetzung
des gegebenenfalls entsprechend substituierten Thiadiazolderivates mit p-Acylaminobenzolsulfochloriden
empfohlen. Es wird dazu festgestellt, daß viele Vertreter dieser Verbindungsklasse
eine antibakterielle Wirkung besitzen. Als Substanzen beschrieben werden in dieser
Patentschrift jedoch nur 2-Sulfanilamido-1,3,4-thiadiazole, die gegebenenfalls in
5-Stellung durch einen Methyl- oder Phenylrest substituiert sind. Dieser Patentschrift
kann also entnommen werden, daß sich Sulfonamide der Thiadiazolreihe ganz allgemein
durch die Umsetzung des entsprechenden Aminothiadiazols mit Acylaminobenzolsulfochloriden
herstellen lassen und daß darunter solche mit antibakterieller Wirksamkeit zu finden
sind. Jedoch ist ihr nicht zu entnehmen, daß die bisher nicht beschriebenen Verbindungen
3-Äthoxy-4-(4'-aminobenzolsulfonamido) - 1,2,5 - thiadiazol und 3-Methoxy-4-(4'-aminobenzolsulfonamido)-1,2,5-thiadiazol
sich auf sehr vorteilhafte Weise durch die Umsetzung von 3-Halogen-4-amino-1,2,5-thiadiazolen
mit Acylaminobenzolsulfochloriden und anschließende Umsetzung mit Alkalimethylat
bzw. -äthylat herstellen lassen, sich diese Verbindungen neben einer sehr guten
antibakteriellen Wirkung vor allem durch ein sehr gutes Eindringungsvermögen in
Liquor und Gewebe auszeichnen und, wie sich aus Tierversuchen ergibt, den bekannten
Thiadiazolen 2-(4'-Aminobenzolsulfonamido)-5-methyl-1,3,4-thiadiazol und 2-(4'-Aminobenzolsulfonamido)-5-äthyl-1,3,4-thiadiazol
überlegen sind.
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Die in den Beispielen angegebenen Teile sind Gewichtsteile. Beispiel
1 60 Teile 3-Brom-4-amino-1,2,5-thiadiazol (Fp. 125
bis 125,5j C) werden in
200 Volumteilen Pyridin gelöst. Diese Lösung wird bei 35°C allmählich mit 184,4
Teilen 4-Carbäthoxyaminobenzolsulfochlorid versetzt, worauf das Gemisch I Stunde
auf etwa 45"C und anschließend 2 Stunden auf 75°C erhitzt wird. Anschließend wird
das Pyridin im Vakuum weitgehend entfernt und der Rückstand mit Wasser verrührt.
Das erhaltene Kristallisat wird abgesaugt und getrocknet. Man erhält 192,3 Teile
3-Brom-4-bis-(4'-carbäthoxyaminobenzolsulfonyl)-amino-1,2,5-thiadiazol vom Schmelzpunkt
241 bis 243°C, entsprechend einer Ausbeute von 91 °/o der Theorie.
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13,6 Teile 3-Brom-4-bis-(4'-carbäthoxyaminobenzolsulfonyl)-amino-1,2,5-thiadiazol
werden in 150Volumteilen absolutem Äthanol suspendiert, auf 60°C erwärmt und bei
dieser Temperatur tropfenweise mit einer Lösung von 1,4 Teilen Natrium in 50 Volumteilen
absolutem Äthanol versetzt. Man läßt das Reaktionsgemisch unter Rückfluß sieden,
bis eine Probefällung Halogenfreiheit zeigt, destilliert dann das Lösungsmittel
im Vakuum ab und verseift den Rückstand durch die Behandlung mit etwa 100 Volumteilen
10°/oiger Natronlauge. Die alkalische Verseifungslösung wird dann mit Salzsäure
auf den PH-Wert von 6,5 angesäuert, mit Tierkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat
bringt man durch den weiteren Zusatz von Säure auf den PH-Wert 3,8, wobei ein Niederschlag
entsteht, der abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Benzol umkristallisiert
wird. Man erhält 4,6 Teile 3-Äthoxy-4-(4'-aminobenzolsulfonamido)-1,2,5-thiadiazol,
das entspricht einer Ausbeute von 71,4°/o der Theorie. Die Substanz besitzt zwei
Modifikationen, von denen die eine bei 123,5 bis 124,5C, die andere von
115 bis 116°C schmilzt. Bei spiel2 60 Teile 3-Brom-4-amino-1,2,5-thiadiazol
werden in 200 Volumteilen Pyridin gelöst. 1n diese Lösung werden allmählich 87,8
Teile 4-Carbäthoxyaminobenzolsulfochlorid eingetragen, worauf man das Gemisch etwa
1 Stunde bei 40- C stehen läßt und anschließend 2 Stunden lang auf 70 bis 75-C erwärmt.
Anschließend wird das Pyridin im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 600 Volumteilen
Wasser ausgerührt. Der ausgeschiedene Niederschlag wird dann abgesaugt, mehrmals
mit Wasser gewaschen, getrocknet und mit verdünntem Ammoniak behandelt. Dabei geht
das 3-Brom-4-(4'-carbäthoxyaminobenzolsulfonamido)-1,2,5-thiadiazol in Lösung, aus
der es nach dem Filtrieren und Ansäuern des Filtrates auf den pH-Wert 3,5 gefällt
wird. Man erhält 44 Teile vom Schmelzpunkt 224 bis 227°C, das sind 32,4°/0 der Theorie.
Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol zeigt das Produkt einen Schmelzpunkt
von 228 bis 229` C.
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Der in Ammoniak unlösliche Anteil stellt das 3-Brom - 4 -bis - (4'
- carbäthoxyaminobenzolsulfonyl)-amino-1,2,5-thiadiazol dar. Man erhält 60 Teile
vom Schmelzpunkt 240 bis 243'C, entsprechend einer Ausbeute von 56,8"/, der Theorie.
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Unterläßt man die Trennung mit Ammoniak, so erhält man ein Gemisch
von 3-Brom-4-(4'-carbäthoxyaminobenzolsulfonamido)-1,2,5-thiadiazolund3-Brom-4-bis
- (4' - carbäthoxyaminobenzolsulfonyl) - amino-1,2,5-thiadiazol in einer Ausbeute
von 89,2°/o der Theorie, bezogen auf 4-Amino-3-brom-1,2,5-thiadiazol.
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Das Verhältnis der beiden Verbindungen zueinander läßt sich weder
durch verschiedene Reaktionstemperaturen, noch durch verschiedene Eintragungsgeschwindigkeiten
des Sulfochlorids wesentlich verändern.
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20,4 Teile des 3-Brom-4-(4'-carbäthoxyaminobenzolsulfonamido)-1,2,5-thiadiazols
vom Schmelzpunkt
224 bis 227°C werden in 150 Volumteilen absolutem
Äthylalkohol suspendiert und bei 60` C tropfenweise mit einer Lösung von 3,45 Teilen
Natrium in 150 Volumteilen absolutem Äthylakohol versetzt. Nach dem Kochen am Rückfluß
(bis eine Probefällung Halogenfreiheit zeigt), wird das Lösungsmittel im Vakuum
abdestilliert, die Lösung wird auf den pH-Wert 7 gebracht, mit Tierkohle behandelt,
filtriert und das Filtrat auf den p,1-Wert 5 eingestellt. Der entstandene Niederschlag
wird abgesaugt und durch die Behandlung mit 300 Volumteilen 5°/oiger Natronlauge
verseift. Die Verseifungslösung wird durch den Zusatz von Salzsäure auf den pH-Wert
6,6 gebracht, mit Tierkohle behandelt und nach der Filtration auf den pH-Wert 5,5
angesäuert. Die dabei ausgefallene Substanz wird abgetrennt und aus 50°/oiger Essigsäure
und anschließend aus Benzol umkristallisiert. Man erhält 9,7 Teile 3-Äthoxy-4-(4'-aminobenzolsulfonamido)-1,2,5-thiadiazol
vom Schmelzpunkt 123,5 bis 124,5°C, entsprechend einer Ausbeute von 64,70/, der
Theorie. Beispiel 3 50 Teile 3-Chlor-4-amino-1,2,5-thiadiazol (Fp.117,5 bis 118°C)
werden in 200 Volumteilen Pyridin gelöst, worauf diese Lösung mit 107 Teilen 4-Carbäthoxyaminobenzolsulfochlorid
versetzt wird. Man erwärmt das Gemisch etwa 1 Stunde auf 40°C und anschließend 3
Stunden lang auf 70 bis 75°C. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert
und der Rückstand mit 600 Volumteilen Wasser ausgerührt. Der Niederschlag wird dann
abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält rohes 3-Chlor-4-(4'-carbäthoxyaminobenzolsulfonamido)
- 1,2,5-thiadiazol (Fp. der reinen Verbindung 222 bis 223,5°C) in einer Ausbeute
von über 90 °/o. Das Rohprodukt enthält etwas 3-Chlor-4-bis-(4'-carbäthoxyaminobenzolsulfonyl)-amino-1,2,5-thiadiazol
vom Schmelzpunkt 236 bis 237°C, das gegebenenfalls in der im Beispiel 2 beschriebenen
Weise abgetrennt werden kann.
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109 Teile dieses rohen 3-Chlor-4-(4'-carbäthoxyaminobenzolsulfonamido)-1,2,5-thiadiazol
werden in 800 Volumteilen absolutem Alkohol gelöst und, wie im Beispiel 2 beschrieben,
mit 20,7 Teilen Natrium, gelöst in 700 Volumteilen absolutem Äthanol, versetzt.
Man kocht unter dem Rückfluß, bis eine Probefällung halogenfrei ist. Anschließend
wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand durch das Erhitzen mit 10°/oiger
Natronlauge verseift. Nach dem Erkalten wird die Reaktionslösung, wie im Beispiel
2 beschrieben, aufgearbeitet. Man erhält 51,6 Teile 3-Äthoxy-4-(4'-aminobenzolsulfonamido)-1,2,5-thiadiazol.
Beispiel 4 63,4 Teile 3-Brom-4-bis-(4'-carbäthoxyaminobenzolsulfonyl)-amino-1,2,5-thiadiazol
vom Schmelzpunkt 240 bis 243'C, das nach der im Beispiel 2 angegebenen Arbeitsweise
durch Umsetzung von 3-Brom-4-amino-1,2,5-thiadiazol mit 4-Carbäthoxyaminobenzolsulfochlorid
in Pyridin und anschließende Behandlung mit Ammoniak erhalten wurde, werden in 600
Volumteilen absolutem Methanol suspendiert. Dazu läßt man bei etwa 60°C eine Lösung
von 6,9 Teilen Natrium in 140 Teilen absolutem Methanol allmählich zufließen und
erhitzt unter dem Rückfluß, bis eine Probefällung Halogenfreiheit aufweist. Das
Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in 10°/oiger Natronlauge
verseift. Schließlich wird das freie Sulfonamid durch Ansäuern mit verdünnter Schwefelsäure
auf den pH-Wert 3,8 ausgefällt und die Fällung unter Verwendung von Tierkohle aus
verdünnter Essigsäure (1 : 1) umkristallisiert.
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Es werden 18,3 Teile 3-Methoxy-4-(4'-aminobenzolsulfonamido)-1,2,5-thiadiazol
vom Fp. 149 bis 150,5°C erhalten, entsprechend einer Ausbeute von 64°/o der Theorie.
Beispiel s 9 Teile 3-Brom-4-amino-1,2,5-thiadiazol (Fp. 117,5 bis 118°C) werden
in 80 Teilen Chinolin gelöst. Die Lösung wird bei 40°C allmählich mit 23,4 Teilen
Acetylsulfanilsäurechlorid versetzt. Man rührt das Reaktionsgemisch bei 50°C etwa
2 Stunden, erwärmt dann weitere 2 Stunden auf 70°C und destilliert schließlich im
Vakuum das Chinolin ab. Der Rückstand wird in Essigsäure aufgenommen und durch portionsweisen
Zusatz von Wasser fraktioniert ausgefällt. Die erste Fraktion wird verworfen, die
weiteren Fraktionen werden abfiltriert und zweimal aus 50°/oiger Essigsäure unter
Tierkohlebehandlung umkristallisiert. Man erhält 14,6 Teile 3-Brom-4-bis-(4'-acetylaminobenzolsulfonyl)-amino-1,2,5-thiadiazo1
vom Schmelzpunkt 225 bis 227°C, entsprechend einer Ausbeute von 51 °/o der Theorie.
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In eine Lösung von 9,2 Teilen Natrium in 105 Teilen absolutem Äthanol
werden unter Rühren 57,4 Teile 3-Brom-4-bis-(4'-acetylaminobenzolsulfonyl)-amino-1,2,5-thiadiazo1
eingetragen. Anschließend erwärmt man die Mischung auf 50°C (bis eine Probefällung
ein halogenfreies Produkt anzeigt), und destilliert dann das Äthanol ab. Der Rückstand
wird in Wasser aufgenommen und die Acetylverbindung aus der wäßrigen Lösung durch
Ansäuern mit Salzsäure auf kongosauer ausgefällt. Nach Verseifen mit Natronlauge
wie in den vorgehenden Beispiele beschrieben, und Fällen durch Ansäuern mit verdünnter
Schwefelsäure bis zur kongosauren Reaktion wird ein rohes 3-Äthoxy-4-(4'-aminobenzolsulfonamido)-1,2,5-thiadiazol
gefällt, das nach Filtration durch Aufnehmen in alkoholischem Ammoniak und Fällen
mit Essigsäure weiter gereinigt werden kann. Man erhält17,4 Teile reines Produkt
vom Schmelzpunkt 123,5 bis 124,5°C, entsprechend einer Ausbeute von 58 °/o der Theorie.