DE1168915B

DE1168915B - Verfahren zur Herstellung von 3-Alkenyl- und 3-Alkinyl-1-(5-nitrofurfuryliden-amino)-hydantoinen

Info

Publication number: DE1168915B
Application number: DEN22200A
Authority: DE
Inventors: Claude F Spencer
Original assignee: Norwich Pharmacal Co
Current assignee: Warner Chilcott Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1961-12-06
Filing date: 1962-10-10
Publication date: 1964-04-30
Also published as: CH404674A; GB959640A; US3157645A; ES283132A1; NL286389A; FR2314M; BR6245079D0

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Internat. Kl.: C07d

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Deutsche KL: 12p-9

Nummer: 1168 915

Aktenzeichen: N 22200IV d /12 ρ

Anmeldetag: 10. Oktober 1962

Auslegetag: 30. April 1964

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Alkenyl- und 3-Alkinyl-l-(5-nitrofurfuryliden - amino) - hydantoinen der allgemeinen Formel

O₂N

CH = N-N-C =

N —R

H₂C — C = O

in der R niedere Alkenyl- oder Alkinylreste bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise Salze des l-(5-Nitrofurfurylidenamino)-hydantoins der Formel

O₂N-I J-CH = N-N-C = O

N-M

H₂C-C = O in der M Alkali- oder Erdalkalimetallatome oder einen Ammoniumrest bedeutet, mit Alkenyl- bzw. Alkinylhalogeniden umsetzt. Die Umsetzung wird zweckmäßig in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Dimethylformamid, durchgeführt, wobei man zur Reaktionsbeschleunigung erhitzt.

Die verfahrensgemäß hergestellten Hydantoine sind kristalline Substanzen, welche parasitizid und insbesondere gegenüber Protozoen wirksam sind. Verabreicht man sie mit dem Futter vermischt an Geflügel, so können schwere Geflügelkrankheiten, nämlich die durch Eimeria tenella hervorgerufene Coccidiose und die durch Histomonas meleagridis hervorgerufene Histomoniasis, verhindert bzw. geheilt werden. Läßt man diese Krankheiten unbehandelt, so führen sie zu schweren wirtschaftlichen Verlusten. Die Verfahrensprodukte sind schon bei einer Dosierung von 0,011 bis 0,022 Gewichtsprozent (bezogen auf die Futtermenge) wirksam.

Infiziert man Küken mit 250 000 ± 50 000 Oocysten von Eimeria tenella und läßt die Tiere unbehandelt, so beträgt die Sterblichkeit 80%. Verabreicht man den Tieren z. B. das gemäß Beispiel 4 der Erfindung hergestellte 3 - (2 - Propinyl) -1 - (5 - nitrofurfurylidenamino)-hydantoin mit dem Futter vermischt in einer Konzentration von 0,022 Gewichtsprozent, so wird eine Überlebensrate von 85% erzielt; bei einer Dosierung von 0,011 Gewichtsprozent beträgt die Sterblichkeit der Tiere 55%. Demgegenüber wirkt das aus der deutschen Auslegeschrift 1117 591 Verfahren zur Herstellung von 3-Alkenyl- und

3-Alkinyl-l-(5-nitrofurfuryliden-amino)-

hydantoinen

Anmelder:

The Norwich Pharmacal Company,

Norwich, N. Y. (V. St. A.)

Vertreter:

H.-Chr. Beythan, Rechtsanwalt,

Mannheim-Waldhof, Sandhofer Str. 112-132

Als Erfinder benannt:

Claude F. Spencer, Norwich, N. Y. (V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:

V. St. v. Amerika vom 6. Dezember 1961

(157 567)

bekanntgewordene 1 -(2'-Hydroxyäthyl)-3-(5-nitrofurfuryliden-amino)-imidazolidin-thion-(2) deutlich schlechter gegen Eimeria tenella; insbesondere bei der niedrigen Dosierung erreicht die Sterblichkeit der Tiere nahezu diejenige der Kontrollgruppe.

Bei analogen Versuchen wurde festgestellt, daß die obengenannte, aus der deutschen Auslegeschrift 117 591 bekanntgewordene Nitrofuranverbindung gegenüber Histomonas meleagridis überhaupt nicht wirksam ist, während durch Verabreichung der Verbindung des vorliegenden Beispiels 4 in einer Konzentration von 0,011 Gewichtsprozent eine Überlebensrate von 70% erzielt wird.

In den nachstehenden Beispielen ist das erfindungsgemäße Verfahren erläutert.

Beispiele
1. 3-Allyl-l-(5-nitrofurfuryliden-amino)-hydantoin

O₂NA J-CH=N-N-C=O

N-CH₂CH=CH₂

/
H₂C - C=O

Eine Mischung von 65 g (0,25 Mol) des Natriumsalzes von l-(5-Nitrofurfuryliden-amino)-hydantoin

409 587/482

und 31 g (0,26 MoI) Allylbromid in 500 ml Dimethylformamid wird 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Dann engt man im Vakuum auf ein kleines Volumen ein und läßt im Eisbad abkühlen. Der gelbe kristalline Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser, Äthanol und Äther gewaschen und dann in der Luft getrocknet. Auf diese Weise erhält man 47 g 3-Allyl-1 -(5-nitrofurfuryliden-amino)~hydantoin vom F. 170 bis 172°C.

2. 3-(2-Methylallyl)-l-(5-nitrofurfuryliden-amino)-hydantoin

-CH=N -N-C=O

H₂C - C=O

CH₃ 4,0 g (55% der Theorie) 3-(2-Butenyl)-l-(5-nitrofurfuryliden-amino)-hydantoin vom F. 157 bis 163⁰C. Nach der Umkristallisation aus Äthanol schmilzt die Verbindung bei 170 bis 172°C; Ausbeute: 2,69g (37% der Theorie).

4. 3-(2-PropinyI)-l-(5-nitrofurfuryliden-amino)-hydantoin

N-CH₂-C=CH₂

Eine Mischung von 6,5 g (0,025 Mol) des Natriumsalzes von l-(5-Nitrofurfuryliden-amino)-hydantoin und 2,5 g (0,027 Mol) 3-Chlor-2-methylpropen in Dimethylformamid wird 16 Stunden im Ölbad auf 95 bis 105⁰C erhitzt. Man engt im Vakuum auf ein kleineres Volumen ein und gießt die Lösung dann in 350 ml Eiswasser. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser und Äther gewaschen und an der Luft getrocknet. Danach trocknet man noch im Trockenschrank bei 60° C und erhält 5,0 g (68,5% der Theorie) 3-(2-Methylallyl)-l-(5-nitrofurfuryliden-amino)-hydantoin. Zur Reinigung wird dieses Rohprodukt in 200 ml siedendem Äthanol gelöst*, mit Tierkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wird zum Sieden erhitzt und mit 250 ml heißem Wasser versetzt. Dann läßt man die Lösung abkühlen, bis die Kristallisation einsetzt, und stellt das Gefäß über Nacht in den Eisschrank. Die abfiltrierten Kristalle schmelzen bei 160 bis 166° C (Zersetzung). Nach nochmaliger Umkristallisation aus Äthanol—Wasser und aus Isopropylalkohol steigt der Schmelzpunkt der Verbindung auf 167 bis 168°C.

O₂N Λ J)-CH=N-N-C=O

N-CH₂C=CH H₂C - C=O

11,9g (0,1 Mol) Propargylbromid werden in eine Lösung von 26,0 g (0,1 Mol) des Natriumsalzes von 1-(5-Nitrofurfuryliden-amino)-hydantoin in Dimethylformamid gegeben, wobei man unter Rühren im Dampfbad auf 50 bis 60⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 2 Stunden unter Rühren auf 90 bis 94° C erwärmt und die erhaltene Lösung dann im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der braune Rückstand wird zweimal aus Methanol unter Zusatz von Tierkohle umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 12,9 g (47% der Theorie) 3-(2-Propinyl)-1 -(5-nitrofurfuryliden-amino)-hydantoin vom F. 237 bis 240⁰C.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 3-Alkenyl- und 3 - Alkinyl -1 - (5 - nitrofurfuryliden - amino)-hydantoinen der allgemeinen Formel

O₂N

CH = N-N-C =

N —R

3. 3-(2-Butenyl)-l-(5-nitrofurfuryliden-amino)-hydantoin

45 H₂C -C = O

in der R niedere Alkenyl- oder Alkinylreste bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Salze des 1 -(5-Nitrofurfuryliden-amino)-hydantoins der Formel

O₂N\ >CH=N-N-C=O

N-CH₂-CH=CH-CH₃ H₂C-C=O

Eine Mischung von 6,5 g (0,025 Mol) des Natriumsalzes von l-(5-Nitrofurfuryliden-amino)-hydantoin, 4,9 g (0,027 Mol) l-Jod-2-buten und Ig Natriumbisulfit in 50 ml frisch destilliertem Dimethylformamid wird 18 Stunden auf 65 bis 70⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird etwas eingeengt und in 300 ml Eiswasser gegossen. Den erhaltenen Niederschlag filtriert man ab und wäscht ihn mit Wasser, Äthanol und trockenem Äther. Auf diese Weise erhält man O₂N -A )— CH = N — N — C = O

Ν —Μ

/ H₂C — C = O

in der M Alkali- oder Erdalkalimetallatome oder einen Ammoniumrest bedeutet, mit Alkenyl- bzw. Alkinylhalogeniden umsetzt.

In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 117 591; österreichische Patentschrift Nr. 209 339.

«9 5J7/4S2 4.64 θ Bundesdruckerei Berlin