DE1161564B

DE1161564B - Process for the preparation of 2-amino-5-nitrothiazole derivatives.

Info

Publication number: DE1161564B
Application number: DE1962N0021368
Authority: DE
Inventors: Cedar Grove N. J. Sidney Gister Bound Brook N. J. und Howard C. Klein Brooklyn N. Y. David B. Reisner (V. St. A.)
Original assignee: Nopco Chemical Co
Current assignee: Nopco Chemical Co
Priority date: 1961-03-23
Filing date: 1962-03-23
Publication date: 1964-01-23
Also published as: GB944533A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLANDFEDERAL REPUBLIC OF GERMANY

DEUTSCHESGERMAN

PATENTAMTPATENT OFFICE

AUSLEGESCHRIFTEDITORIAL

Internat. Kl.: C 07 dBoarding school Class: C 07 d

Deutsche Kl.: 12 ρ - 4/01 German class: 12 ρ - 4/01

Nummer: 1161564Number: 1161564

Aktenzeichen: N 21368IV d /12 ρFile number: N 21368IV d / 12 ρ

Anmeldetag: 23. März 1962 Filing date: March 23, 1962

Auslegetag: 23. Januar 1964Opened on: January 23, 1964

Die Erfindung befaßt sich mit einem Verfahren zur Herstellung von bestimmten Derivaten des 2-Amino-5-nitrothiazols. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen haben wertvolle therapeutische Eigenschaften. The invention relates to a process for the preparation of certain derivatives of 2-amino-5-nitrothiazole. The compounds prepared according to the invention have valuable therapeutic properties.

2-Amino-5-nitrothiazol und verschiedene seiner Derivate sind, wie aus der Literatur zu entnehmen ist, Antiprotozoenmittel im Hinblick auf ihre hemmende Wirkung gegenüber bestimmten Protozoen. Beispielsweise ist 2-Amino-5-nitrothiazol wirksam gegen die Truthahnpest, welche durch Protozoen Histomonas maleagridis hervorgerufen wird (vgl. USA.-Patentschrift2 631 963). Z-Alkylcarbonamido-S-nitrothiazole, hauptsächlich 2-Acetylamino-5-nitrothiazol, sind gemäß USA.-Patentschrift 2 735 798 oder der belgischen Patentschrift 548 730 wirksam gegen die durch Protozoen hervorgerufene Vaginitis Trichomonas vaginalis. 2-Amino-5-nitrothiazole and various of its derivatives are, as can be seen from the literature, Antiprotozoal agents with regard to their inhibitory effect on certain protozoa. For example 2-Amino-5-nitrothiazole is effective against turkey plague, which is caused by the protozoan Histomonas maleagridis (see U.S. Patent 2,631,963). Z-alkylcarbonamido-S-nitrothiazoles, mainly 2-acetylamino-5-nitrothiazole, are according to US Pat. No. 2,735,798 or the Belgian Patent 548,730 effective against the protozoal vaginitis Trichomonas vaginalis.

Die Erfindung beruht auf dem Befund, daß durch Einführung einer Sulfidbindung in die Seitenkette von Alkylcarbonylderivaten von 2-Amino-5-nitrothiazol Verbindungen erhalten werden können, die unvorhergesehene und sehr wertvolle Eigenschaften aufweisen. Solche Verbindungen besitzen eine hohe Wirksamkeit nicht nur gegen Protozoen, sondern auch gegen Bakterien, wie Staphylococcus aureus. Das Verfahren stellt demnach neue Verbindungen zur Verfügung, die wertvoll für die Behandlung sowohl von Protozoen- als auch von Bakterieninfektionen sind. Da viele Scheideninfektionen durch Trichomonas vaginalis oder Staphylococcus aureus oder durch Mischinfektion mit Staphylococcus aureus und dem verursachenden Mikroorganismus Trichomonas vaginalis entstehen, macht die Kombination von antiprotozoen- (antitrichomonaden-) und antibakteriellen Eigenschaften diese Verbindüngen zu außergewöhnlich wertvollen therapeutischen Mitteln. Darüber hinaus konnte gefunden werden, daß die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen eine fungizide Wirksamkeit aufweisen, da sie beispielsweise wirksam gegen den Pilz Trichophyton interdigitale sind. Somit sind diese Verbindungen wertvoll in der Behandlung von Fungusinfektionen, in denen der vorhin genannte Pilz der Krankheitserreger ist.The invention is based on the finding that by introducing a sulfide bond into the side chain of Alkylcarbonyl derivatives of 2-amino-5-nitrothiazole compounds can be obtained in the unforeseen and have very valuable properties. Such compounds are highly effective not only against protozoa, but also against bacteria such as Staphylococcus aureus. The procedure represents accordingly, new compounds are available that are valuable for the treatment of both protozoal and antimicrobial species are also from bacterial infections. As many vaginal infections are caused by Trichomonas vaginalis or Staphylococcus aureus or through mixed infection with Staphylococcus aureus and the causative microorganism Trichomonas vaginalis arise, makes the combination of antiprotozoa (antitrichomonads) and antibacterial properties make these compounds exceptionally valuable therapeutic Means. In addition, it was found that the compounds prepared according to the invention have a fungicidal activity, for example because they are effective against the fungus Trichophyton are interdigital. Thus, these compounds are of value in the treatment of fungal infections, in where the above-mentioned fungus is the pathogen.

Die neuen Verbindungen können durch die allgemeine folgende FormelThe new compounds can be represented by the general formula below

Verfahren zur Herstellung von
2-Amino-5-nitrothiazolderivatenProcess for the production of
2-amino-5-nitrothiazole derivatives

Anmelder:Applicant:

Nopco Chemical Company, Newark, N. J.Nopco Chemical Company, Newark, N.J.

(V. St. A.)(V. St. A.)

Vertreter:Representative:

Dr.-Ing. F. Wuesthoff, Dipl.-Ing. G. Puls und
DipL-Chem. Dr. rer. nat. E. Frhr. v. Pechmann,
Patentanwälte, München 9, Schweigerstr. 2Dr.-Ing. F. Wuesthoff, Dipl.-Ing. G. Pulse and
DipL-Chem. Dr. rer. nat. E. Frhr. v. Bad luck man,
Patent Attorneys, Munich 9, Schweigerstr. 2

Als Erfinder benannt:
David B. Reisner, Cedar Grove, N. J.,
Sidney Gister, Bound Brook, N. J.,
Howard C. Klein, Brooklyn, N.Y. (V. St. A.)Named as inventor:
David B. Reisner, Cedar Grove, NJ,
Sidney Gister, Bound Brook, NJ,
Howard C. Klein, Brooklyn, NY (V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:Claimed priority:

V. St. ν. Amerika vom 23. März 1961V. St. ν. America March 23, 1961

(Nr. 97 732 und Nr. 97 733)(No. 97 732 and No. 97 733)

R eine niedere Alkylgruppe oder einen gegebenenfalls durch Halogenatome oder eine Nitrogruppe oder durch niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen im Kern substituierten Benzyl- oder Phenylrest bedeutet.R is a lower alkyl group or optionally by halogen atoms or a nitro group or by means lower alkyl or alkoxy groups in the nucleus substituted benzyl or phenyl radical.

Diese Verbindungen werden verfahrensgemäß hergestellt, indem man in an sich bekannter Weise in Gegenwart einer Base und in einem Lösungsmittel 2-Amino-5-nitrothiazol mit einem Mercaptoalkylcarbonsäurehalogenid der allgemeinen FormelThese compounds are prepared according to the process by in a manner known per se in Presence of a base and, in a solvent, 2-amino-5-nitrothiazole with a mercaptoalkylcarboxylic acid halide the general formula

B — COXB - COX

O₂N-O ₂ N-

-N-N

ILIL

NH-CONH-CO

₇₁ — S — R ₇₁ - S - R

^NS' ^N S '

wiedergegeben werden, in der η die Zahl 1 oder 2 undin which η is the number 1 or 2 and

in der X ein Halogenatom ist, umsetzt.in which X is a halogen atom.

R-Substituenten sind beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Benzyl, p-Chlorbenzyl, ο,ρ-Dibrombenzyl, p-Nitrobenzyl, p-Methylbenzyl, ο,ρ-Diäthylbenzyl, m-Propylbenzyl, p-Methoxybenzyl, p-Propoxybenzyl, Phenyl, p-Chlorphenyl, p-Bromphenyl, ο,ρ-Dibromphenyl, m-Chlorphenyl, p-Nitrophenyl, p-Methylphenyl, p-Butylphenyl, o,p-Diäthylphenyl und p-Äthoxyphenyl.R substituents are, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, benzyl, p-chlorobenzyl, ο, ρ-dibromobenzyl, p-nitrobenzyl, p-methylbenzyl, ο, ρ-diethylbenzyl, m-propylbenzyl, p-methoxybenzyl, p-propoxybenzyl, phenyl, p-chlorophenyl, p-bromophenyl, ο, ρ-dibromophenyl, m-chlorophenyl, p-nitrophenyl, p-methylphenyl, p-butylphenyl, o, p-diethylphenyl and p-ethoxyphenyl.

Die Verfahrensprodukte werden durch Kondensation einer annähernd äquimolaren Menge von 2-Amino-5-nitrothiazol mit einem entsprechend substituierten Mercaptoacetylhalogenid oder Mercaptopropionylhalogenid auf folgende Weise hergestellt:The process products are by condensation of an approximately equimolar amount of 2-Amino-5-nitrothiazole with an appropriately substituted mercaptoacetyl halide or mercaptopropionyl halide manufactured in the following way:

309 780/270309 780/270

Das Mercaptoacetyl- oder -propionylhalogenid wird in ein Gemisch aus 2-Amino-5-nitrothiazol, einer Base und einem Lösungsmittel gegeben, worauf eine exotherme Reaktion stattfindet. Wertvolle Basen sind tertiäre organische Aminbasen, wie Pyridin oder Tributylamin, und Carbonate, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat. Die Base liegt in einer Menge vor, die zumindest zur Neutralisierung der während der Reaktion gebildeten Säure ausreicht. WertvolleThe mercaptoacetyl or propionyl halide is converted into a mixture of 2-amino-5-nitrothiazole, a base and added to a solvent, whereupon an exothermic reaction takes place. Valuable bases are tertiary organic amine bases, such as pyridine or tributylamine, and carbonates, such as sodium or potassium carbonate. The base is present in an amount at least to neutralize the during the Acid formed in the reaction is sufficient. Valuable

peratur von 25 auf 60⁰C stieg und eine vollständige Auflösung aller festen Substanzen erfolgte. Nach Stehen bei Zimmertemperatur während weiterer 10 Minuten wurde das Gemisch auf einem Dampfbad gelinde erwärmt, wobei das Produkt plötzlich ausfiel. Das Rohprodukt wurde abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Dann wurde es in 20prozentiger Salzsäure zur Abtrennung von Ausgangsprodukt zu einer Aufschlämmung verrührt, anschließend abfiltriert undtemperature rose from 25 to 60 ⁰ C and a complete dissolution of all solid substances took place. After standing at room temperature for an additional 10 minutes, the mixture was warmed gently on a steam bath, whereupon the product suddenly precipitated. The crude product was filtered off and washed with acetone. Then it was stirred into a slurry in 20 percent hydrochloric acid to separate the starting product, then filtered off and

Lösungsmittel sind Aceton, Benzol und Dimethylform- 10 einmal mit verdünnter Salzsäure und zweimal mitSolvents are acetone, benzene and dimethylform- 10 once with dilute hydrochloric acid and twice with

amid. Das Lösungsmittel liegt zumindest in einer Menge vor, die zur Dispersion der Reaktionspartner ausreicht, d. h. in einer Menge, welche die Entstehung einer verarbeitbaren Mischung, wie eine Aufschlämmung, gestattet.amide. The solvent is present in at least an amount sufficient to disperse the reactants sufficient, d. H. in an amount sufficient to produce a workable mixture, such as a slurry, allowed.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung einiger der neuen Verbindungen. Für die Verfahren zur Herstellung der Ausgangsstoffe (A) wird ein Schutz nicht begehrt.The following examples illustrate the preparation of some of the new compounds. For the procedure Protection is not sought for the production of the starting materials (A).

example 1

Wasser gewaschen, wobei 52 g eines Produkts mit einem. Schmelzpunkt von 181 bis 183 ⁰C anfielen. Die Ausbeute betrug 75 °/₀ der Theorie. Nach Umkristallisation aus Aceton hatte die Verbindung einen Schmelzpunkt von 187 bis 188°C.Water washed, leaving 52 g of a product with a. Melting point of 181 to 183 ⁰ C incurred. The yield was 75 ° / ₀ of theory. After recrystallization from acetone, the compound had a melting point of 187 to 188 ° C.

Example 2

A. Herstellung von n-Butylmercaptoacetylchlorid 43,2 g (0,48 Mol) in 200 ml einer 18gewichtsprozen-A. Preparation of n-butyl mercaptoacetyl chloride 43.2 g (0.48 mol) in 200 ml of an 18 weight percent

A. Herstellung von p-Nitrobenzylmercaptoacetylchlorid A. Preparation of p-nitrobenzyl mercaptoacetyl chloride

tigen Natronlauge aufgelöstes Butylmercaptan wurden zu 41,6 g (0,44 Mol) in 200 ml einer 18gewichtsprozentigen Natronlauge aufgelöster Chloressigsäure gegeben. Das Gemisch wurde während 2 Stunden auf 47 g (0,27 Mol) p-Nitrobenzylchlorid wurden in 25 einem Dampfbad erhitzt und dann über Nacht bei 1 1 Äthanol aufgelöst. Dann wurde eine Lösung von Zimmertemperatur stehengelassen. Dann wurde es mit 27 g Thioglycolsäure zugegeben, die mit einer Lösung konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das dabei gevon 50 g Natriumbicarbonat in 200 ml Wasser neu- bildete öl wurde mit Äther extrahiert. Der Äthertralisiert worden war. Das Gemisch wurde während extrakt wurde entwässert und eingeengt, wobei 65 g einer Stunde unter Rückfluß erhitzt und anschließend 30 rohe n-Butylmercaptoessigsäure erhalten wurden, auf Zimmertemperatur abgekühlt. Während des Ab- 64 g der erhaltenen rohen n-Butylmercaptoessigsäureterm sodium hydroxide solution dissolved butyl mercaptan were 41.6 g (0.44 mol) in 200 ml of an 18 weight percent Sodium hydroxide solution given to dissolved chloroacetic acid. The mixture rose for 2 hours 47 g (0.27 mol) of p-nitrobenzyl chloride was heated in a steam bath and then on overnight 1 1 ethanol dissolved. Then a solution at room temperature was allowed to stand. Then it became with 27 g of thioglycolic acid were added, which was acidified with a solution of concentrated hydrochloric acid. That gevon 50 g of sodium bicarbonate in 200 ml of water, newly formed oil, was extracted with ether. The etherealizes had been. The mixture was dehydrated and concentrated while extracting 65 g heated under reflux for one hour and then 30 crude n-butyl mercaptoacetic acid were obtained, cooled to room temperature. During the removal of 64 g of the crude n-butyl mercaptoacetic acid obtained

kühlens und Stehens bei Zimmertemperatur trat kein wurden tropfenweise zu 78 ml Thionylchlorid gegeben. Niederschlag im Gemisch auf. Das Gemisch wurde in Dabei trat unmittelbar eine lebhafte Chlorwasserstoffein gleiches Volumen Wasser gegossen, worauf sich und Schwefeldioxydentwicklung auf. Nachdem die geein milchiges Öl bildete. Eine kleine Menge einer 35 samte Säure vorsichtig im Verlauf von 15 Minuten zu-20gewichtsprozentigen wäßrigen Natriumcarbonat- gegeben worden war, wurde das Gemisch in einem lösung wurde zugesetzt, bis das Gemisch alkalisch war. Wasserbad gelinde erhitzt, bis die Gasentwicklung Dann wurden ungefähr 25 ml konzentrierte Salzsäure nachließ. Das überschüssige Thionylchlorid wurde im zugesetzt, wodurch die Mischung stark sauer wurde. Wasserstrahlvakuum abdestilliert und das gebildete Nach einigen Minuten bildeten sich Kristalle von 40 n-Butylmercaptoacetylchlorid im Vakuum destilliert. p-Nitrobenzylmercaptoessigsäure. Der Niederschlag Die Ausbeute betrug 55 g eines Produkts mit einem wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Es wurden
48 g eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von
105⁰C erhalten. Dies entspricht 78% der Theorie.cooling and standing at room temperature did not occur, was added dropwise to 78 ml of thionyl chloride. Precipitation in the mixture. The mixture was immediately poured into an equal volume of water by brisk hydrogen chloride, whereupon sulfur dioxide evolved. After that formed a milky oil. A small amount of total acid was carefully added to 20 weight percent aqueous sodium carbonate over 15 minutes, the mixture in solution was added until the mixture was alkaline. The water bath was heated gently until gas evolution subsided. Approximately 25 ml of concentrated hydrochloric acid then subsided. The excess thionyl chloride was added to the im which made the mixture strongly acidic. After a few minutes, crystals of 40 n-butyl mercaptoacetyl chloride were distilled in vacuo. p-nitrobenzyl mercaptoacetic acid. The precipitate. The yield was 55 g of a product with a was filtered off and washed with water. There were
48 g of a product with a melting point of
105 ⁰ C obtained. This corresponds to 78% of theory.

Die 48 g (0,21 Mol) der oben hergestellten rohen 45
p-Nitrobenzylmercaptoessigsäure wurden in Pulverform zu 50 ml Thionylchlorid gegeben. Dabei machte
sich die unmittelbare Entstehung von Chlorwasserstoffgas bemerkbar. Die p-Nitrobenzylmercaptoessigsäure löste sich langsam auf, wenn das Gemisch leicht 5° Pyridin und 100 ml Aceton gegeben. Dabei trat eine erwärmt wurde. Die entstandene hellbraune Flüssig- sehr lebhafte Reaktion ein, wobei das Aceton bis zum keit wurde bis auf 50⁰C erhitzt, wobei die Reaktion Siedepunkt erhitzt wurde. Gleichzeitig färbte sich die weiterlief. Die Lösung wurde dann über Nacht bei Lösung tiefrot. Nachdem sich die Lösung langsam auf Zimmertemperatur stehen gelassen. Überschüssiges Zimmertemperatur abgekühlt hatte und während einer Thionylchlorid wurde durch Vakuumdestillation 55 Stunde bei dieser Temperatur stehengeblieben war, (Wasserstrahlpumpe) abgetrennt, wobei ein Rückstand wurde sie unter kräftigem Rühren in 200 ml WasserThe 48 g (0.21 moles) of the crude 45 prepared above
p-Nitrobenzyl mercaptoacetic acid was added in powder form to 50 ml of thionyl chloride. It made
the immediate formation of hydrogen chloride gas is noticeable. The p-nitrobenzyl mercaptoacetic acid slowly dissolved when the mixture was added slightly to 5 ° pyridine and 100 ml of acetone. In the process one was heated. The resulting light brown liquid a very lively reaction, the acetone was ^{heated up to the speed up to 50 0} C, the reaction was heated to the boiling point. At the same time the continued running changed color. The solution then turned deep red upon solution overnight. After the solution is slowly left to stand at room temperature. Excess room temperature had cooled and during a thionyl chloride was left to stand at this temperature for 55 hours by vacuum distillation, (water jet pump) separated, a residue was removed with vigorous stirring in 200 ml of water

Siedepunkt von 70 bis 71⁰C bei einem Druck von 4 mm Quecksilbersäule.Boiling point of 70 to 71 ⁰ C at a pressure of 4 mm of mercury.

B. Herstellung von 2-(n-Butylmercaptoacetamido)-5-nitrothiazol B. Preparation of 2- (n-butylmercaptoacetamido) -5-nitrothiazole

25 g des nach A hergestellten n-Butylmercaptoacetylchlorids wurden zu einer Aufschlämmung von 21,7 g (0,15 Mol) 2-Amino-5-nitrothiazol in 12 ml25 g of the n-butyl mercaptoacetyl chloride prepared according to A. became a slurry of 21.7 g (0.15 mol) of 2-amino-5-nitrothiazole in 12 ml

von 50 g p-Nitrobenzylmercaptoacetylchlorid übrigblieb, der ohne weitere Reinigung für die nächste Reaktionsstufe gebraucht wurde.of 50 g of p-nitrobenzyl mercaptoacetyl chloride remained, which was used for the next reaction stage without further purification.

gegossen. Der sich dann bildende orange Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt und mit 20prozentiger Salzsäure zu einer Aufschlämmung aufgerührt, um nicht umgesetztes 2-Amino-5-nitrothiazol abzutrennen, und dann nochmals filtriert. Der Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. 40 g Rohprodukt wurden aus einem Aceton-Wasser-Gemisch umkristallisiert und ergaben 20 gpoured. The orange precipitate which then formed was separated off by filtration and extracted with 20 percent strength Hydrochloric acid stirred up to form a slurry in order to separate off unreacted 2-amino-5-nitrothiazole, and then filtered again. The precipitate was washed with water and left in the air dried. 40 g of crude product were recrystallized from an acetone-water mixture and gave 20 g

B. Herstellung von 2-(p-Nitrobenzylmercaptoacetamido)-5-nitrothiazol B. Preparation of 2- (p-nitrobenzylmercaptoacetamido) -5-nitrothiazole

40 g (0,21 Mol) des nach A hergestellten rohen
p-Nitrobenzylmercaptoacetylchlorids wurden im Verlaufe von 10 Minuten zu einer Aufschlämmung von 65 eines Produkts mit einem Schmelzpunkt von 122 bis 20 g (0,2 Mol) 2-Amino-5-nitrothiazol in einer Mi- 123°C. Dasselbe wurde aus einem Hexan-Acetonschung aus 16 ml Pyridin und 100 ml Aceton gegeben. Gemisch umkristallisiert und ergab 12 g eines Pro-Die Reaktion war stark exotherm, wodurch die Tem- dukts mit einem Schmelzpunkt von 126 bis 127°C.40 g (0.21 mol) of the crude prepared according to A.
p-Nitrobenzyl mercaptoacetyl chloride converted over 10 minutes to a slurry of 65 of a product having a melting point of 122 to 20 g (0.2 mol) of 2-amino-5-nitrothiazole at a temperature of 123 ° C. The same was given from a hexane-acetone mixture of 16 ml of pyridine and 100 ml of acetone. The mixture recrystallized and gave 12 g of a product. The reaction was strongly exothermic, leaving the products with a melting point of 126-127 ° C.

Beispiel 3
A. Herstellung von BenzylmercaptoacetylchloridExample 3
A. Preparation of Benzyl Mercaptoacetyl Chloride

36 g Benzylmercaptoessigsäure wurden zu 50 ml Thionylchlorid gegeben. Zuerst konnten keine Zeichen einer Reaktion wahrgenommen werden. Als sich die Säure jedoch aufzulösen begann, trat eine Entwicklung von Chlorwasserstoff und Schwefeldioxyd auf. Nach einigen Minuten wurde die Reaktion leicht exotherm, und die Geschwindigkeit der Gasentwicklung nahm zu. Das Gemisch wurde auf einem Dampfbad 1 Stunde lang erhitzt und überschüssiges Thionylchlorid im Vakuum abgetrennt. Es wurden zweimal 100 ml Benzol zugesetzt und zur Abtrennung von Thionylchloridspuren abdestilliert. Dabei blieben 36 g rohes Benzylmercaptoacetylchlorid als Rückstand übrig.36 g of benzyl mercaptoacetic acid was added to 50 ml of thionyl chloride. At first there could be no signs a reaction can be perceived. However, when the acid began to dissolve, development occurred of hydrogen chloride and sulfur dioxide. After a few minutes the reaction became slightly exothermic, and the rate of gas evolution increased. The mixture was on a steam bath for 1 hour heated long and excess thionyl chloride separated in vacuo. There were twice 100 ml of benzene added and distilled off to separate off traces of thionyl chloride. This left 36 g of crude benzyl mercaptoacetyl chloride left as residue.

B. Herstellung von 2-(Benzylmercaptoacetamido)-5-nitrothiazol B. Preparation of 2- (Benzylmercaptoacetamido) -5-nitrothiazole

21 g (0,1 Mol) des nach A hergestellten rohen Benzylmercaptoacetylchlorids wurden zu einer Aufschlämmung aus 14,5 g (0,1 Mol) 2-Amino-5-nitrothiazol und 9,5 ml Pyridin in 50 ml Aceton gegeben. Sämtliche festen Substanzen lösten sich auf, und das Gemisch wurde während einer Stunde unter Rückfluß gekocht. Die Acetonlösung wurde auf Eis gegossen, und nach Schmelzen desselben wurde durch Filtration eine gelbe feste Substanz abgetrennt. Dieselbe wurde mitWasser, 100 ml verdünnter Salzsäure in einem Verhältnis von Wasser zu Säure wie 1: 1 und dann wieder mit Wasser gewaschen. Die an der Luft getrocknete feste Substanz hatte ein Gewicht von 24,3 g und einen Schmelzpunkt von 130 bis 135 ⁰C. Sie wurde aus einem Gemisch aus 300 ml Äther und 100 ml Aceton unter Bildung eines Produkts mit einem Schmelzpunkt von 152 bis 153⁰C umkristallisiert.21 g (0.1 mol) of the crude benzyl mercaptoacetyl chloride prepared according to A were added to a slurry of 14.5 g (0.1 mol) of 2-amino-5-nitrothiazole and 9.5 ml of pyridine in 50 ml of acetone. All solids dissolved and the mixture was refluxed for one hour. The acetone solution was poured onto ice, and after melting the same, a yellow solid substance was separated by filtration. It was washed with water, 100 ml of dilute hydrochloric acid in a ratio of water to acid as 1: 1, and then again with water. The air-dried solid substance had a weight of 24.3 g and a melting point of 130 to 135 ^° C. It was made from a mixture of 300 ml of ether and 100 ml of acetone to form a product with a melting point of 152 to 153 ^° C recrystallized.

Example 4

A. Herstellung von /9-Methylmercaptopropionylchlorid A. Preparation of / 9-methyl mercaptopropionyl chloride

106 g (1 Mol), /3-Mercaptopropionsäure wurden in 230 ml einer wäßrigen Lösung aus 43 g Natriumcarbonat aufgelöst. Nachdem die Entwicklung von Kohlendioxyd nachgelassen hatte, wurden 40 g (1 Mol) Natriumhydroxyd in Form von Plätzchen zugegeben und anschließend im Verlauf von 30 Minuten 1 Mol Methyljodid tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht stehengelassen und dann auf einem Dampfbad zu einer festen Substanz eingeengt, mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert und dreimal mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat entwässert, abfiltriert, eingeengt und die niedrigsiedenden Anteile durch Erhitzen auf eine Temperatur von höchstens 100 bis 12O⁰C bei einem Druck von 25 mm Quecksilbersäule abgetrennt. Die in einer Menge von 60 g (0,5 Mol) gebildete rohe /3-Methylmercaptopropionsäure wurde tropfenweise zu 70g (0,56 Mol) Thionylchlorid gegeben. Es trat fast unmittelbar eine lebhafte Gasbildung auf, und die Temperatur sank unter Zimmertemperatur ab. Das Gemisch wurde während 30 Minuten auf einem Dampfbad gelinde erhitzt, während welcher Zeit die Gasentwicklung andauerte. Das niedrigsiedende Produkt wurde im Vakuum abgetrennt. Das bei 94 bis 96° C unter einem Druck von 37 bis 38 mm übergehende ß-Methylmercaptopropionylchlorid hatte ein Gewicht von 45 g.106 g (1 mol) of / 3-mercaptopropionic acid were dissolved in 230 ml of an aqueous solution of 43 g of sodium carbonate. After the evolution of carbon dioxide had subsided, 40 g (1 mole) of sodium hydroxide in the form of cookies was added and then 1 mole of methyl iodide was added dropwise over 30 minutes. The mixture was allowed to stand overnight and then concentrated to a solid on a steam bath, acidified with dilute sulfuric acid, and extracted three times with ether. The ether extracts were dehydrated over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated, and the low-boiling fractions by heating to a maximum temperature of 100 to 12O ⁰ C at a pressure of 25 mm of mercury was separated. The crude / 3-methyl mercaptopropionic acid formed in an amount of 60 g (0.5 mol) was added dropwise to 70 g (0.56 mol) of thionyl chloride. Vigorous gas formation occurred almost immediately and the temperature dropped below room temperature. The mixture was heated gently on a steam bath for 30 minutes during which time gas evolution continued. The low-boiling product was separated off in vacuo. The β-methyl mercaptopropionyl chloride which passed over at 94 to 96 ° C. under a pressure of 37 to 38 mm had a weight of 45 g.

B. Herstellung von 2-(^-Methylmercaptopropionamido)-5-nitrothiazol B. Preparation of 2 - (^ - methylmercaptopropionamido) -5-nitrothiazole

19 g des nach A hergestellten /J-Methylmercaptopropionylchlorids wurden einer Auf schlämmung von 19 g (0,13 Mol) 2-Amino-5-nitrothiazol in 10 ml Pyridin und 100 ml Aceton zugegeben. Es entwickelte sich eine stark exotherme Reaktion, während der sich die gesamte feste Substanz auflöste. Das Gemisch wurde19 g of the / J-methyl mercaptopropionyl chloride prepared according to A were a suspension of 19 g (0.13 mol) of 2-amino-5-nitrothiazole in 10 ml of pyridine and 100 ml of acetone are added. A strongly exothermic reaction developed during which the entire dissolved solid substance. The mixture was

ίο während 30 Minuten zur Beendigung der Reaktion auf einem Dampfbad leicht erhitzt. Dann wurde es auf Zimmertemperatur abgekühlt, wobei Kristallbildung eintrat. Die feste Substanz wurde abgetrennt, in 20prozentiger Salzsäure aufgeschlämmt, abfiltriert und mit zusätzlicher Säure und anschließend mit Wasser gewaschen. Das Produkt hatte ein Gewicht von 14 g und einen Schmelzpunkt von 172 bis 174° C. Nach Umkristallisation aus Aceton betrug der Schmelzpunkt 178 bis 179°C.ίο for 30 minutes to end the reaction Slightly heated on a steam bath. Then it got on Cooled room temperature, whereupon crystal formation occurred. The solid substance was separated into Slurried 20 percent hydrochloric acid, filtered off and with additional acid and then with water washed. The product had a weight of 14 g and a melting point of 172 to 174 ° C. According to Recrystallization from acetone had a melting point of 178 to 179 ° C.

Example 5

A. Herstellung von p-Chlorbenzylmercaptoacetyl-A. Production of p-chlorobenzyl mercaptoacetyl

chloridchloride

Eine Lösung von 150 g Natriumthiosulfatpentahydrat in 240 ml Wasser wurde zu 61 g Chloressigsäure gegeben, die mit Natriumcarbonat auf einen pn-Wert von 6 bis 7 abgestumpft worden war. Die gesamte Mischung wurde unter Rückfluß erhitzt. Nach 30 Minuten trat eine dunklere Färbung auf. Am nächsten Tag wurde das Gemisch weitere 3 Stunden erhitzt, um die Reaktion bis zum Ende ablaufen zu lassen. Dann wurden 350 g konzentrierte Salzsäure und 96 g p-Chlorbenzylchlorid zugegeben. Dieses Gemisch wurde 17 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das gebildete Öl wurde in Äther gelöst, einmal mit Wasser gewaschen und dann mit 400 ml einer wäßrigen Lösung von 30 g Natriumhydroxyd extrahiert. Die Lösung wurde bis zur Ausfällung eines Öls angesäuert, das erst nach Dekantierung und wiederholtem Waschen mit Wasser fest wurde. Die Ausbeute an p-Chlorbenzylmercaptoessigsäure betrug 29 g mit einem Schmelzpunkt von 51 bis 53°C.A solution of 150 g of sodium thiosulfate pentahydrate in 240 ml of water became 61 g of chloroacetic acid given, which had been blunted to a pn value of 6 to 7 with sodium carbonate. The whole Mixture was heated to reflux. After 30 minutes a darker color appeared. The next On the 4th day, the mixture was heated for an additional 3 hours to allow the reaction to proceed to completion. then were 350 g of concentrated hydrochloric acid and 96 g of p-chlorobenzyl chloride admitted. This mixture was refluxed for 17 hours. The educated Oil was dissolved in ether, washed once with water and then with 400 ml of an aqueous solution of 30 g Sodium hydroxide extracted. The solution was acidified until an oil was precipitated, which only after Decantation and repeated washing with water became solid. The yield of p-chlorobenzyl mercaptoacetic acid was 29 g with a melting point of 51 to 53 ° C.

29 g (0,14 Mol) der p-Chlorbenzylmercaptoessigsäure wurden zu 36 g Thionylchlorid gegeben. Die exotherme Reaktion setzte langsam unter Gasentwicklung ein. Sobald die Gasentwicklung nachzulassen schien, wurde das Gemisch leicht erhitzt, wobei es eine etwas dunklere Färbung annahm. Überschüssiges Thionylchlorid wurde abgetrennt und das gebildete p-Chlorbenzylmercaptoacetylchlorid unter geringer Zersetzung im Vakuum destilliert. Es wurden 17,5 g Produkt mit einem Siedepunkt von 155 bis 156 ⁰C bei 5 mm erhalten.29 g (0.14 mol) of the p-chlorobenzyl mercaptoacetic acid were added to 36 g of thionyl chloride. The exothermic reaction started slowly with evolution of gas. As soon as the evolution of gas appeared to have subsided, the mixture was heated slightly, whereby it took on a slightly darker color. Excess thionyl chloride was separated off and the p-chlorobenzyl mercaptoacetyl chloride formed was distilled in vacuo with slight decomposition. 17.5 g of product with a boiling point of 155 to 156 ^° C. at 5 mm were obtained.

B. Herstellung von 2-(Chlorbenzylmercaptoacet-B. Production of 2- (chlorobenzyl mercaptoacet-

amido)-5-nitrothiazolamido) -5-nitrothiazole

8 g (0,055 Mol) 2-Amino-5-nitrothiazol und 4 ml Pyridin in 50 ml Aceton wurden mit 17,5 g (0,075 Mol) p-Chlorbenzylmercaptoacetylchlorid umgesetzt, das wie oben hergestellt worden war. Die festen Substanzen lösten sich auf, jedoch war die Reaktion schwächer exotherm als gewöhnlich. Das Acetongemisch wurde während 30 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. Es fiel keine feste Substanz aus. Das Acetongemisch wurde in 150 ml Wasser gegossen, wobei eine gummiartige gelbe Substanz ausfiel. Um nicht umgesetztes 2-Amino-8 g (0.055 mol) of 2-amino-5-nitrothiazole and 4 ml of pyridine in 50 ml of acetone were mixed with 17.5 g (0.075 mol) p-chlorobenzyl mercaptoacetyl chloride implemented, the as prepared above. The solid substances dissolved, but the reaction was weaker exothermic than usual. The acetone mixture was heated on a steam bath for 30 minutes and then cooled to room temperature. No solid substance precipitated. The acetone mixture was in Poured 150 ml of water, whereupon a gummy yellow substance precipitated. To get unreacted 2-amino

5-nitrothiazol in Lösung zu bringen, wurden 25 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben, und das Gemisch wurde filtriert. Die feste Substanz wurde mit 20prozentiger Salzsäure und dann dreimal mit Wasser gewaschen. Das Rohprodukt in einer Menge von 20 g wurde aus 80 ml Aceton umkristallisiert und ergab 10 g eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von 172 bis 173⁰C.To bring 5-nitrothiazole into solution, 25 ml of concentrated hydrochloric acid was added and the mixture was filtered. The solid substance was washed with 20 percent hydrochloric acid and then three times with water. The crude product in an amount of 20 g was recrystallized from 80 ml of acetone and gave 10 g of a product with a melting point of 172 to 173 ^° C.

Example 6

A. Herstellung von p-Chlorphenylmercaptoacetylchlorid A. Preparation of p-chlorophenyl mercaptoacetyl chloride

Eine Lösung von 98 g p-Chlorthiophenol und 28 gA solution of 98 g of p-chlorothiophenol and 28 g

carbonat in Wasser gegeben. Das entstandene Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Der Alkohol wurde im Vakuum abgetrennt, und der dabei übriggebliebene ölige Rückstand mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das in Kristalle übergehende öl wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Es entstanden 112 g p-Chlorbenzylmercaptopropionsäure mit einem Schmelzpunkt von 67 bis ίο 69°C. 44 g dieser Verbindung wurden mit 50 ml Thionylchlorid in das Säurechlorid übergeführt.carbonate added to water. The resulting mixture was refluxed for 2 hours and then left overnight at room temperature. The alcohol was removed in vacuo, and the remaining oily residue acidified with concentrated hydrochloric acid. That which turns into crystals oil was separated and washed with water. 112 g of p-chlorobenzyl mercaptopropionic acid were formed with a melting point of 67 to ίο 69 ° C. 44 g of this compound were with 50 ml Thionyl chloride converted into the acid chloride.

B. Nach Abtrennung des überschüssigen Thionylchlorids wurden 40 g des nicht destillierten Säurechlorids mit 27 g 2-Amino-5-nitrothiazol in AcetonB. After the excess thionyl chloride had been separated off, 40 g of the undistilled acid chloride were obtained with 27 g of 2-amino-5-nitrothiazole in acetone

Natriumhydroxyd in 150 ml Wasser wurde zu einer 15 und Pyridin, wie im Beispiel 6 beschrieben, umgesetzt. Lösung von 61,5 g Chloressigsäure und 28 g Natrium- Es wurden nach zweimaliger Umkristallisation aus hydroxyd in 200 ml Wasser gegeben und die dabei entstandene Mischung während 2 Stunden auf einem
Dampfbad erhitzt. Dann wurden 70 ml konzentrierte
Salzsäure zugegeben; die feste Substanz wurde abge- 20
trennt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Es wurden 115 g p-Chlorphenylmercaptoessigsäure mit einem Schmelzpunkt von 102 bis 104⁰C
erhalten.Sodium hydroxide in 150 ml of water was converted into a 15 and pyridine as described in Example 6. Solution of 61.5 g of chloroacetic acid and 28 g of sodium It was added after two recrystallization from hydroxide in 200 ml of water and the resulting mixture for 2 hours on one
Steam bath heated. Then 70 ml was concentrated
Hydrochloric acid added; the solid substance was removed
separates, washed with water and air dried. 115 g of p-chlorophenyl mercaptoacetic acid with a melting point of 102 to 104 ^° C. were obtained
obtain.

Von der oben erhaltenen rohen p-Chlorphenylmercaptoessigsäure wurden 61 g (0,3 Mol) in Pulverform zu 75 ml Thionylchlorid in einem 200 ml Einhalskolben gegeben. Es trat langsam eine Gasentwicklung ein, die nach und nach zunahm, als dasFrom the crude p-chlorophenyl mercaptoacetic acid obtained above 61 g (0.3 mol) of powder were added to 75 ml of thionyl chloride in a 200 ml one-necked flask given. There was a slow evolution of gas, which gradually increased as that

Reaktionsgemisch allmählich bis zu seiner Rückfluß- 30 98⁰C unter einem Druck von 2 mm Quecksilbersäule temperatur erhitzt wurde. Die feste Substanz löste wurde dann aus 67,2 g Phenylmercaptoessigsäure und sich auf, und das dunkelbraune Gemisch wurde Thionylchlorid hergestellt.The reaction mixture was gradually heated to its reflux temperature of 30 98 ⁰ C under a pressure of 2 mm mercury column. The solid substance was then dissolved from 67.2 g of phenyl mercaptoacetic acid and dissolved, and the dark brown mixture was made thionyl chloride.

30 Minuten lang unter Rückfluß gekocht. Über- B. 37,2 g des gebildeten Phenylmercaptoacetyl-Boiled under reflux for 30 minutes. About B. 37.2 g of the phenylmercaptoacetyl formed

schüssiges Thionylchlorid wurde unter Wasserstrahl- chloride wurden mit 29 g 2-Amino-5-nitrothiazol in vakuum abgetrennt und das gebildete p-Chlorphenyl- 35 Gegenwart von Aceton und Pyridin unter Bildung mercaptoacetylchlorid unter einem Druck von 0,3 mm von 2-(Phenylmercaptoacetamido)-5-nitrothiazol umgesetzt. Sein Schmelzpunkt betrug 133 bis 139 ⁰C. Nach Umkristallisation aus wäßrigem Aceton, gefolgt von einer Umkristallisation aus Isopropanol, betrug 40 der Schmelzpunkt 147 bis 149°C.Excess thionyl chloride was separated under water jet chlorides with 29 g of 2-amino-5-nitrothiazole in vacuo and the p-chlorophenyl formed in the presence of acetone and pyridine with formation of mercaptoacetyl chloride under a pressure of 0.3 mm of 2- (phenylmercaptoacetamido ) -5-nitrothiazole implemented. Its melting point was 133-139 ⁰ C. After recrystallization from aqueous acetone, followed by recrystallization from isopropanol, was 40, the melting point 147 to 149 ° C.

Isopropanol-Aceton 82 g 2-[/3-(p-Chlorbenzyhnercapto) - propionamido] - 5 - nitrothiazol mit einem Schmelzpunkt von 183 bis 184° C erhalten.Isopropanol acetone 82 g 2 - [/ 3- (p-chlorobenzyne capto) - propionamido] - 5 - nitrothiazole with a melting point of 183 to 184 ° C.

Beispiel 8 2-(Phenylmercaptoacetamido)-5-nitrothiazolExample 8 2- (Phenylmercaptoacetamido) -5-nitrothiazole

A. Gemäß dem im Beispiel 6 beschriebenen Verfahren wurden 100 g Thiophenol und 85 g Chloressigsäure zu 150 g Phenylmercaptoessigsäure mit einem Schmelzpunkt von 62 bis 63⁰C umgesetzt. Das entsprechende Säurechlorid mit einem Siedepunkt vonA. According to the method described in Example 6, 100 g of thiophenol and 85 g of chloroacetic acid were converted to 150 g of phenylmercaptoacetic acid with a melting point of 62 to 63 ^° C. The corresponding acid chloride with a boiling point of

Quecksilbersäule bei 122 bis 126 ⁰C destilliert. Es wurden 42 g des gewünschten Produktes (63 °/o Ausbeute) erhalten.Mercury column distilled at 122 to 126 ^{0 C.} 42 g of the desired product (63% yield) were obtained.

B. Herstellung von 2-(p-Chlorphenylmercaptoacetamido)-5-nitrothiazol B. Preparation of 2- (p-chlorophenylmercaptoacetamido) -5-nitrothiazole

42 g (0,19 Mol) des nach A hergestellten Säurechlorids wurden zu einer Aufschlämmung von 28 g, das sind 0,19 Mol, 2-Amino-5-nitrothiazol in einem Gemisch aus 150 ml Aceton und 16 ml Pyridin gegeben. Es setzte eine exotherme Reaktion ein, wodurch die Temperatur des Reaktionsgemisches bis zum Siedepunkt des Acetons gesteigert wurde. Durch42 g (0.19 mol) of the acid chloride prepared according to A were made into a slurry of 28 g, that is 0.19 mol of 2-amino-5-nitrothiazole in a mixture of 150 ml of acetone and 16 ml of pyridine. It started an exothermic reaction, whereby the temperature of the reaction mixture up to was raised to the boiling point of acetone. By

Example 9

2-(Benzylmercaptoacetamido)-5-nitrothiazol Eine Mischung aus 10,2 g Benzylmercaptoacetyl-2- (Benzylmercaptoacetamido) -5-nitrothiazole A mixture of 10.2 g of benzylmercaptoacetyl-

chlorid, 7,8 g 2-Amino-5-nitrothiazol, 50 ml Aceton und 9,0 g Tri-n-butylamin wurde während einer Stunde unter Rückfluß erhitzt und dann auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen. Nachdem es über Abkühlung fiel eine gelbe feste Substanz aus. Dieser 50 Nacht gestanden war, wurde das gebildete Reaktions-Niederschlag wurde abfiltriert und mit 25 ml Aceton gemisch auf Eis gegossen. Die feste Substanz wurde gewaschen. Dann wurde das Rohprodukt in 20prozen- durch Filtration abgetrennt, mit 20prozentiger Salztiger Salzsäure aufgeschlämmt und erneut filtriert. säure aufgeschlämmt, erneut filtriert und mit Wasser Nach dreimaligem Waschen mit Wasser wurde das gewaschen. Nach Umkristallisation aus einem Äthanol-Produkt an der Luft getrocknet. Es wurden 55 g 55 Aceton-Gemisch hatte das 2-(Benzylmercaptoacet-chloride, 7.8 g of 2-amino-5-nitrothiazole, 50 ml of acetone and 9.0 g of tri-n-butylamine was during a Refluxed for an hour and then allowed to cool to room temperature. After it's over A yellow solid substance precipitated out on cooling. After standing for 50 nights, the reaction precipitate formed was was filtered off and poured onto ice with 25 ml of acetone mixture. The solid substance was washed. Then the crude product was separated in 20 percent by filtration, with 20 percent salt tiger Slurried hydrochloric acid and filtered again. Acid slurried, filtered again and washed with water After washing three times with water, it was washed. After recrystallization from an ethanol product air dried. There were 55 g 55 acetone mixture had the 2- (Benzylmercaptoacet-

Substanz erhalten. Das Produkt wurde aus Aceton-Wasser umkristallisiert und ergab 30 g 2-(p-Chlorphenylmercaptoacetamido)-5-nitrothiazol mit einem Schmelzpunkt von 186 bis 189 ⁰C.Preserve substance. The product was recrystallized from acetone-water to give 30 g of 2- (p-Chlorphenylmercaptoacetamido) -5-nitrothiazole with a melting point of 186-189 ⁰ C.

Example 7

2-|j5-(p-Chlorbenzylmercapto)-propionamido]-5-nitrothiazol 2- | j5- (p-chlorobenzylmercapto) propionamido] -5-nitrothiazole

A. Ein Gemisch aus 80,5 g p-Chlorbenzylchlorid und 200 ml Äthanol wurde zu einer wäßrigen Lösung von 53 g ß-Mercaptopropionsäure und Natriumbi-A. A mixture of 80.5 grams of p-chlorobenzyl chloride and 200 ml of ethanol was added to an aqueous solution of 53 g of ß-mercaptopropionic acid and sodium bicarbonate

6060

amido)-5-nitrothiazol einen Schmelzpunkt von 154 bis 155°C.amido) -5-nitrothiazole has a melting point of 154 to 155 ° C.

Beispiel 10 2-(Benzylmercaptoacetamido)-5-nitrothiazolExample 10 2- (Benzylmercaptoacetamido) -5-nitrothiazole

Ein Gemisch aus 10,2 g Benzylmercaptoacetylchlorid, 7,8 g 2-Amino-5-nitrothiazol, 50 ml Benzol und 4,0 g Pyridin wurde während einer Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Benzol wurde abgedampft, wonach ein braunes öl übrigblieb, das nach Behandlung mit Wasser und Salzsäure wie im vorangegangenen Beispiel 15g rohes 2-(Benzylmercaptoacet-A mixture of 10.2 g of benzyl mercaptoacetyl chloride, 7.8 g of 2-amino-5-nitrothiazole, 50 ml of benzene and 4.0 g of pyridine was refluxed for one hour. The benzene was evaporated, after which a brown oil remained, which after treatment with water and hydrochloric acid as in the preceding Example 15g crude 2- (Benzylmercaptoacet-

amido)-5-nitrothiazol mit einem Schmelzpunkt von 149 bis 151⁰C ergab.amido) -5-nitrothiazole with a melting point of 149 to 151 ⁰ C resulted.

Beispiel 11
2-(Benzylmercaptoacetamido)-5-nitrothiazolExample 11
2- (Benzylmercaptoacetamido) -5-nitrothiazole

Ein Gemisch aus 10,2 g Benzylmercaptoacetylchlorid, 7,8 g 2-Amino-5-nitrothiazol, 50 ml Aceton und 5,3 g Natriumcarbonat wurde verrührt und während einer Stunde unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Gemisch unter heftiger Entwicklung von Kohlendioxyd in Eiswasser gegossen. Die feste Substanz wurde abfiltriert, mit 20prozentiger Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen und schließlich an der Luft getrocknet. Es wurden 6 g 2-(Benzylmercaptoacetamido)-5-nitrothiazol mit einem Schmelzpunkt von 153 bis 154⁰C erhalten.A mixture of 10.2 g of benzyl mercaptoacetyl chloride, 7.8 g of 2-amino-5-nitrothiazole, 50 ml of acetone and 5.3 g of sodium carbonate was stirred and refluxed for one hour. The mixture was then poured into ice water with vigorous evolution of carbon dioxide. The solid substance was filtered off, washed with 20 percent hydrochloric acid and then with water and finally air-dried. There were 6 g of 2- (Benzylmercaptoacetamido) -5-nitrothiazole obtained with a melting point of 153-154 ⁰ C.

Die Wirksamkeit einiger verfahrensgemäß erhaltener Verbindungen in vitro gegen die Protozoen Trichomonas vaginalis und Trichomonas foetus und gegen zo das Bakterium Staphylococcus aureus wurde durch eine Versuchsreihe bestimmt, durch welche die minimale Inhibitorkonzentration dieser Verbindungen festgestellt wurde. Zum Vergleich wurden auch zwei bekannte Verbindungen untersucht. Der hier gebrauchte Ausdruck »minimale Inhibitorkonzentration« bedeutet die minimale Konzentration, bei deren Vorliegen ein Mikroorganismus vertilgt wird, der in einem Kulturmedium enthalten ist, das für sich allein ein starkes Wachstum des Mikroorganismus ermöglicht. Bei der Durchführung dieser Bestimmungen wurden zuerst Kulturen der obengenannten Protozoen und Bakterien hergestellt und dann wie folgt in Kontakt mit den sie vertilgenden Verbindungen gebracht. The effectiveness of some compounds obtained according to the method in vitro against the protozoa Trichomonas vaginalis and Trichomonas fetus and against zo the bacterium Staphylococcus aureus was carried out by a series of tests determined by which the minimum inhibitor concentration of these compounds was established. Two known compounds were also examined for comparison. The one used here The term "minimum inhibitor concentration" means the minimum concentration when it is present a microorganism contained in a culture medium is exterminated by itself allows the microorganism to grow vigorously. When implementing these provisions Cultures of the above protozoa and bacteria were first made and then as follows in Brought into contact with the compounds that consume them.

Trichomonas vaginalis wurde in einem Medium wachsen gelassen, wie es' in K u ρ f e r b e r g, »International Record of Medicine and General Practice Clinics«, Bd. 168, 1955, S. 709 bis 717, beschrieben worden ist. Zur Herstellung von verdünnten Nährlösungen wurde eine Menge von 0,1 ml einer 48 Stunden alten Kultur der obengenannten Protozoen in jedes einer Reihe von Versuchsgefäßen gebracht, in denen in abgestufter Menge eine der zu prüfenden Verbindungen enthalten war. Die Gefäße wurden während 48 Stunden bei 37°C inkubiert und die Kulturen dann unter dem Mikroskop auf das Vorhandensein von Trichomonaden untersucht. In der Versuchsreihe war ein Kontrollgefäß vorhanden, das keine Inhibitorverbindung enthielt.Trichomonas vaginalis was grown in a medium as described in K u ρ f e r b e r g, International Record of Medicine and General Practice Clinics, Vol. 168, 1955, pp. 709-717 has been. For the preparation of diluted nutrient solutions, an amount of 0.1 ml of a 48 hour old culture of the above protozoa placed in each of a number of test vessels, in which one of the compounds to be tested was contained in graduated quantities. The vessels were incubated for 48 hours at 37 ° C and the cultures then under the microscope for the presence examined by trichomonads. A control vessel was present in the test series, which did not contain an inhibitor compound.

Die Bestimmungen an Trichomonas-foetus-Kulturen wurden in ähnlicher Weise, wie es für Trichomonas vaginalis angegeben wurde, durchgeführt.The determinations on Trichomonas fetus cultures were carried out in a manner similar to that for Trichomonas vaginalis was performed.

Micrococus pyogenes var. aureus (Staphylococcus aureus) wurde während 18 bis 24 Stunden in einer Nährlösung bei 37⁰C wachsen gelassen. 1 ml der Kultur wurde 99 ml der Nährlösung zugegeben. In abgestufter Verdünnung wurde die zu untersuchende Verbindung in eine Reihe von Gefäßen gegeben, die eine mit einer Bakteriensuspension inokulierte Nährlösung enthielten und während 48 Stunden bei 37° C inkubiert wurden. Als Endpunkt diente die stärkste Verdünnung der Verbindung, die kein Wachstum mehr erlaubte.Micrococus pyogenes var. Aureus (Staphylococcus aureus) was allowed to grow ^{in a nutrient solution at 37 ° C. for 18 to 24 hours.} 1 ml of the culture was added to 99 ml of the nutrient solution. The compound to be investigated was added in graduated dilution to a series of vessels which contained a nutrient solution inoculated with a bacterial suspension and which were incubated at 37 ° C. for 48 hours. The greatest dilution of the compound that no longer allowed growth was used as the end point.

Tabel

Verbindunglink

Minimale InhibitorkonzentrationMinimal inhibitor concentration

(in Teilen auf 1 Million)
T. vaginalis T. foetus | S. aureus(in parts to 1 million)
T. vaginalis T. fetus | S. aureus

2-(/S-Methylmercaptopropamido)-5-nitrothiazol (Beispiel 4) 2 - (/ S-Methylmercaptopropamido) -5-nitrothiazole (Example 4)

2-(n-Butylmercaptoacetamido)-5-nitrothiazol
(Beispiel 2) 2- (n-Butylmercaptoacetamido) -5-nitrothiazole
(Example 2)

2-(Benzylmercaptoacetamido)-5-nitrothiazol
(Beispiel 3) 2- (Benzylmercaptoacetamido) -5-nitrothiazole
(Example 3)

2-(p-Chlorbenzylmercaptoacetamido)-5-nitrothiazol
(Beispiel 6) 2- (p-Chlorobenzylmercaptoacetamido) -5-nitrothiazole
(Example 6)

2-Acetamido-5-nitrothiazol 2-acetamido-5-nitrothiazole

2-(^-Diäthylaminoäthylmercaptoacetamido)-4,6-dichlorbenzthiazol-hydrochlorid 2 - (^ - diethylaminoethylmercaptoacetamido) -4,6-dichlorobenzothiazole hydrochloride

Kontrolle control

0,950.95

<0,78<0.78

<0,78
<0,78<0.78
<0.78

Wachstumgrowth

0,950.95 15,615.6 0,950.95 1010 <0,78<0.78 1010 <0,78<0.78 12,512.5 <0,78<0.78 200 bis 333200 to 333 200200 Wachstumgrowth Wachstumgrowth

Die Ergebnisse in Tabelle 1 zeigen, daß die Verfahrensprodukte Verbindungen von ungewöhnlich hoher Wirksamkeit gegen T. vaginalis, T. foetus und S. aureus sind, wohingegen die bis jetzt bekannten Verbindungen, die gegen diese Protozoen wirksam sind, relativ ohne Wirkung gegen S. aureus sind.The results in Table 1 show that the products of the process contain compounds of unusual are highly effective against T. vaginalis, T. fetus and S. aureus, whereas those known up to now Compounds effective against these protozoa are relatively ineffective against S. aureus.

Die in vitro-Wirksamkeit gewisser der in obigen Beispielen hergestellten Verbindungen gegen den Pilz Trichophyton interdigitale wurde durch eine Reihe von Versuchen bestimmt, in denen die minimale Inhibitorkonzentration der Verbindungen festgestellt wurde. Zum Vergleich wurden auch zwei bekannte Verbindungen untersucht bzw. deren bekannte minimale Inhibitorkonzentration in die Tabelle aufgenommen. Bei der Durchführung dieser Bestimmungen wurden Pilskulturen hergestellt und wie folgt in Kontakt mit den zu untersuchenden Verbindungen gebracht.The in vitro activity of certain of the compounds prepared in the above examples against the fungus Trichophyton interdigitale was determined through a series of experiments in which the minimal Inhibitor concentration of the compounds was determined. Two known ones were also used for comparison Compounds examined and their known minimum inhibitor concentration included in the table. In making these determinations, pils cultures were made and as follows in Brought into contact with the compounds to be investigated.

Trichophyton interdigitale wurde auf Sabouraud's Agar während 7 bis 10 Tagen bei Zimmertemperatur wachsen gelassen. Dann wurden die Untersuchungen wie mit M. Pyogenes Var. aureus unter VerwendungTrichophyton interdigitale was grown on Sabouraud's agar for 7 to 10 days at room temperature let grow. Then the investigations were carried out as with M. Pyogenes Var. aureus using

309 780/270309 780/270

einer Sporensuspension der Testorganismen als Inoculum durchgeführt. Als Untersuchungsmedium diente Sabouraud's Flüssigkeitsmedium.a spore suspension of the test organisms carried out as an inoculum. Served as the test medium Sabouraud's liquid medium.

In Tabelle 2 sind die erhaltenen Ergebnisse wiedergegeben. Table 2 shows the results obtained.

Table 2

Verbindunglink

2-(p-Chlorbenzylmercaptoacetamido)-5-nitrothiazol (Beispiel 6)2- (p-Chlorobenzylmercaptoacetamido) -5-nitrothiazole (Example 6)

2-(/?-Methylmercaptopropamido)-5-nitrothiazol (Beispiel 4) 2 - (/? - methyl mercaptopropamido) -5-nitrothiazole (Example 4)

2-Acetamido-5-nitrothiazol 2-acetamido-5-nitrothiazole

2-(N'-Acetylpiperazino)-5-nitrothiazol 2- (N'-acetylpiperazino) -5-nitrothiazole

Kontrolle control

Minimale Inhibitorkonzentration Minimal inhibitor concentration

(in Teilen auf 1 Million) T. interdigitale(in parts per 1 million) T. interdigitale

IOIO

1515th

1010

2020th

1010

50 >1000 _a5 50> 1000 _a5

>1000 Wachstum> 1000 growth

3030th

Die in Tabelle 2 aufgeführten Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen eine hohe Wirksamkeit gegen T. interdigitale aufweisen, während die bekannten Verbindungen relativ ohne Wirkung gegen diesen Pilz sind.The results shown in Table 2 show that the compounds obtained according to the invention have a high effectiveness against T. interdigitale, while the known compounds are relatively have no effect against this fungus.

Werden Vaginal- und Pilzinfektionen behandelt, so können die Verbindungen lokal und oral angewendet werden. Hierzu ist es lediglich notwendig, daß die Verbindung auf einer Trägersubstanz aufgebracht wird, die sich für die Art der Anwendung eignet. Die Verbindungen können auch zum Schutz von Citrusfrüchten, Pflanzen, Bäumen, Holz, Papier und Textilien gegen Pilzbefall benutzt werden. Sie können durch Besprühen, Eintauchen oder Bestreichen der zu behandelnden Gegenstände zur Anwendung kommen. Die Verbindungen können ebenfalls zur Kontrolle der Bildung und des Wachstums von Schleimpilzen in der Papierherstellung benutzt werden.When treating vaginal and fungal infections, the compounds can be applied topically and orally will. For this it is only necessary that the compound is applied to a carrier substance appropriate for the type of application. The connections can also be used to protect Citrus fruits, plants, trees, wood, paper and textiles can be used against fungal attack. You can be used by spraying, dipping or brushing the objects to be treated. The compounds can also be used to control the formation and growth of slime mold in used in papermaking.

Claims

Patent claims:

1. Process for the preparation of 2-amino-5-nitrothiazole derivatives the general formula

N
- O ₂ N _x j - NH - CO - (CH ₂ ) "- S - R

where η denotes the number 1 or 2 and R denotes a lower alkyl group or a benzyl or phenyl radical optionally substituted by halogen atoms or a nitro group or by lower alkyl or alkoxy groups in the nucleus, characterized in that 2-amino- 5-nitrothiazole with a mercaptoalkylcarboxylic acid halide of the general formula

R - S - (CH ₁ J _n - COX

in which X is a halogen atom, in the presence of a basic compound and in a solvent implements.

2. The method according to claim 1, characterized in that the basic compound is pyridine and acetone is used as the solvent.

Documents considered: German Auslegeschrift No. 1 097 994; U.S. Patent No. 2,780,631; Belgian patent specification No. 548 730.

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