DE1158520B

DE1158520B - Verfahren zur Herstellung der Hydrohalogenide von Halogeniden der Lysergsaeure- und Dihydrolysergsaeure-Reihe

Info

Publication number: DE1158520B
Application number: DES76127A
Authority: DE
Inventors: Dr Albert Frey
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1960-10-04
Filing date: 1961-10-03
Publication date: 1963-12-05

Description

DEUTSCHES

PATENTAMT

S76127IVd/12p

ANMELDETAG; 3. OKTOBER 1961

BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UNDAUSGABEDER
AUSLEGESCHRIFT: 5. DEZEMBER 1963

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der Hydrohalogenide von Halogeniden der Lysergsäure- und Dihydrolysergsäure-Reihe der allgemeinen Formel

CO-Hai

N-CH₃

worin Ri ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet,iTy^für die Gruppierung

-CH = C oder -CH₂-CH

und Hai für ein Chlor- oder Bromatom steht, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Lysergsäure oder Dihydrolysergsäure der allgemeinen Formel

Verfahren zur Herstellung
der Hydrohalogenide von Halogeniden
der Lysergsäure- und Dihydrolysergsäure-Reihe

Anmelder:
Sandoz A. G., Basel (Schweiz)

Vertreter: Dr. W.-Schalk, Dipl.-Ing. P. Wirth,

Dipl.-Ing. G. E. M. Dannenberg

und Dr. V. Schmied-Kowarzik, Patentanwälte,

Frankfurt/M., Große Eschenheimer Str. 39

Beanspruchte Priorität:

Schweiz vom 4. Oktober 1960 und 16. August 1961
(Nr. 11 132 und Nr. 9548)

Dr. Albert Frey, Riehen (Schweiz),
ist als Erfinder genannt worden

COOH

N-CH₃

II

Ri-N-

bei einer Temperatur zwischen —10 und +120⁰C in Gegenwart von Phosphoroxychlorid oder einem inerten Lösungsmittel mit einem Phosphorhalogenid der allgemeinen Formel PHaU, worin η die Zahl 3 oder 5 bedeutet, oder mit einem Thionylhalogenid der allgemeinen Formel SOHaIo umsetzt.

Als Phosphorhalogenid der allgemeinen Formel PHaI_n können beispielsweise Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid oder Phosphortrichlorid und als Thionylhalogenid der allgemeinen Formel SOHafe Thionylchlorid verwendet werden. Als inerte Lösungsmittel werden z. B. Acetonitril, Schwefelkohlenstoff, Chloroform oder Dimethylformamid verwendet.

Das neue Verfahren wird beispielsweise so durchgeführt, daß man eine Lysergsäure oder Dihydrolysergsäure der allgemeinen Formel II in Phosphoroxychlorid oder einem inerten Lösungsmittel aufschlämmt und die Mischung mit einer äquivalenten Menge oder einem Überschuß eines der genannten Halogenierungsmittel versetzt und bei Temperaturen von —10 bis 120° C reagieren läßt. Die Hydrohalogenide der Säurehalogenide werden durch Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum oder durch Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Petroläther oder Hexan isoliert, wobei die Säurehalogenide als Hydrohalogenide ausfallen und abfiltriert werden können. Diese werden als hellgraue, mitunter hygroskopische Kristallpulver erhalten.

Das Halogenatom der Lysergsäure und Dihydrolysergsäure-Verbindungen der allgemeinen Formel I zeichnet sich durch große Beweglichkeit aus; es ist leicht durch die verschiedenartigsten Atomgruppen ersetzbar. Darauf beruht die Bedeutung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindung als wertvolle

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Zwischenprodukte. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen dienen z. B. als Ausgangsmaterialien zur Herstellung von Verbindungen vom Typus der peptidartigen Mutterkornalkaloide und von anderen physiologisch hochwirksamen Amiden der Lysergsäure und Dihydrolysergsäure-Reihe.

Die Halogenide der Lysergsäure- und Dihydrolysergsäure-Reihe waren bisher nicht bekannt, weil die Säuren der allgemeinen Formel II für so säureempfindlich gehalten wurden, daß sie sich unter den benötigten sauren Reaktionsbedingungen zersetzen, und die Säurehalogenide der Lysergsäure- und Dihydrolysergsäure-Reihe aus diesem Grunde nicht faßbar sein sollten.

Unerwarteterweise wurde nun aber gefunden, daß sich unter verschiedensten Bedingungen die Hydrohalogenide der Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellen und sogar isolieren und aufbewahren lassen.

Die Ausdrücke »Lysergsäure« und »Dihydrolysergsäure«, wie sie in der Beschreibung dieses Verfahrens angewendet werden, gelten für alle möglichen Stereoisomeren der Lysergsäure- bzw. der Dihydrolysergsäure-Reihe.

In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, wurden kolorimetrisch als 95%ig befundene, trockene Lysergsäure oder deren Derivate eingesetzt. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert.

Beispiel 1

D-Lysergsäure-chlorid-hydrochlorid

35

536 mg D-Lysergsäure werden in 10 ecm frisch destilliertem Phosphoroxychlorid fein suspendiert und unter Rühren mit 416 mg feinpulverisiertem, frisch sublimiertem Phosphorpentachlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird nun 2 Minuten bei Zimmertemperatur geschüttelt, hierauf auf 90° aufgeheizt und 2 Minuten bei dieser Temperatur belassen. Darauf wird das Phosphoroxychlorid im Wasserstrahlvakuum abgedampft und das zurückbleibende graue Pulver mit Hexan zweimal gewaschen. Das als hellgraues Kristallpulver vorliegende D-Lysergsäurechlorid-hydrochlorid hat einen Schmelzpunkt von 310 bis 315° im evakuierten Röhrchen; Ausbeute: 45%.

50 Beispiel 2

D-Lysergsäure-chlorid-hydrochlorid

268 mg D-Lysergsäure werden in 3 ecm Phosphoroxychlorid aufgeschlämmt, mit 120 mg Thionylchlorid versetzt und die Mischung 3 Minuten auf 90° erhitzt. Nach Abdampfen der leichtflüchtigen Anteile im Vakuum hinterbleibt das Hydrochlorid des Säurechlorids als grüngraues Pulver; Ausbeute: 50%.

Beispiel 3
D-Lysergsäure-chlorid-hydrochlorid

268 mg D-Lysergsäure werden, wie im Beispiel 2 beschrieben, mit Phosphorpentachlorid in Phosphoroxychlorid umgesetzt. Anstatt aber das Phosphoroxy-Chlorid im Vakuum zur Trockne einzudampfen, wird das Reaktionsgemisch mit der fünffachen Menge η-Hexan verdünnt, wobei das D-Lysergsäure-chloridhydrochlorid als graues Pulver ausfällt. Man filtriert und wäscht den Filterkuchen mit η-Hexan gut nach, so daß die letzten Reste von Phosphoroxychlorid, das in Hexan sehr gut löslich ist, herausgewaschen werden. Das Säurechlorid-hydrochlorid wird im Hochvakuum getrocknet und kann im Dunkeln gut aufbewahrt werden; Ausbeute: 48%.

Beispiel 4 D-Dihydrolysergsäure-chlorid-hydrochlorid

270 mg D-Dihydrolysergsäure werden in 5 ecm Phosphoroxychlorid fein suspendiert und unter Rühren mit 208 mg Phosphorpentachlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 90° erhitzt und 2 Minuten bei dieser Temperatur belassen. Jetzt wird das Phosphoroxychlorid im Wasserstrahlvakuum abgedampft und das zurückbleibende farblose Pulver mit Hexan zweimal gewaschen. Das Hydrochlorid des D-Dihydrolysergsäurechlorids schmilzt über 300°; Ausbeute: 52%.

Beispiel 5 l-Methyl-D-lysergsäure-chlorid-hydrochlorid

564 mg 1-Methyl-D-lysergsäure (F. 239 bis 240°; [a]l° = +116° [c = 0,5 in n/10-Methansulfosäure]) werden in 8 ecm Petroläther und 2 ecm Äther aufgeschlämmt und die Mischung bei —10 bis —5° mit einem Gemisch von 10 ecm Petroläther und 8 ecm Phosphoroxychlorid versetzt. Nun gibt man bei derselben Temperatur 457 mg Phosphorpentachlorid zu und läßt 2 Stunden weiterrühren. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit 80 ecm Petroläther verdünnt und das als graues Pulver ausgefallene Hydrochlorid des Säurechlorids abfiltriert und im Vakuum von 11 mm bei 40° getrocknet; F. 265° (Zersetzung im evakuierten Röhrchen); Ausbeute: 39%.

Die als Ausgangsmaterial verwendete 1-Methyl-D-lysergsäure wird wie folgt hergestellt:

5 g 1-Methyl-ergotamin (F. 185°; [_a]l° = -170° [c — 1 in CHC^]) werden unter Stickstoff in einer Aufschlämmung von 12,5 g kristallisiertem Bariumhydroxyd in 40 ecm einer Mischung aus gleichen Teilen Wasser und Alkohol V-k Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Lösung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, mit 5 ecm konzentrierter Ammoniaklösung versetzt und das Barium als Bariumsulfat durch Zusetzen von 40,5 ecm 2 η-Schwefelsäure gefällt. Die Lösung wird nun filtriert, der Filterkuchen mit fünfmal 40 ecm einer lnormalen Lösung von Ammoniak in 50%igem Alkohol nachgewaschen und die klare Lösung im Vakuum eingeengt. Beim Einengen kristallisiert die 1-Methyl-D-lysergsäure aus der Lösung aus, in feinen gelblichen Kristallen (F. 239 bis 240°; [α]!?= +116° [c = 0,5 in n/10-Methansulfosäure]).

Claims

PATENTANSPRUCH:

Verfahren zur Herstellung der Hydrohalogenide von Halogeniden der Lysergsäure- und Dihydro-

lysergsäure-Reihe der allgemeinen Formel CO-Hai

Ri-N

N-CH₃

10

worin Ri ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeute^iTy^für die Gruppierung

-CH = C oder -CH₂-CH

und Hai für ein Chlor- oder Bromatom steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lysergsäure oder Dihydrolysergsäure der allgemeinen Formel COOH

Ri-N

bei einer Temperatur zwischen —10 und + 120⁰C in Gegenwart von Phosphoroxychlofid oder einem inerten Lösungsmittel mit einem Phosphorhalogenid der allgemeinen Formel PHal_ra, worin η die Zahl 3 oder 5 bedeutet, oder mit einem Thionylhalogenid der allgemeinen Formel SOHaI₂ umsetzt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Patentschrift Nr. 659 085.

© 309 767/399 11.63