DE1156801B

DE1156801B - Verfahren zur Herstellung von í¸-16ª‡-Methyl-17ª‡-hydroxy-21-acetoxy-pregnatrien-3, 20-dion

Info

Publication number: DE1156801B
Application number: DEL36154A
Authority: DE
Inventors: Dipl-Chem Dr Robert Joly; Dipl-Chem Julien Warnant; Dr Leon Vellus
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1959-05-15
Filing date: 1960-05-16
Publication date: 1963-11-07

Description

Verfahren zur Herstellung von

d 1,4, s c11 >-16a-Methyl-17a-hydroxy-

21-acetoxy-pregnatrien-3,20-dion

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von d1,4,s(11)-16a-Methyl-17a-hydroxy-21-acetoxy-pregnatrien-3,20-dion. Es ist dadurch gekennzeichnet, daß man 16a-Methyl-3a,17a-dihydroxydac11>-pregnen-20-on mit Chromsäure und Pyridin in an sich bekannter Weise oxydiert, das erhaltene 16a-Methyl-17a-hydroxy-d9 (11 ) _pregnen-3,20-dion mit einem Bromierungsmittel in an sich bekannter Weise umsetzt aus dem erhaltenen 2,4-Dibrom-16a-methyl-17a-hydroxy-d9(11)_pregnen-3,20-dion in an sich bekannter Weise Bromwasserstoff abspaltet, das gebildete 16a-Methyl-17a-hydroxy-41,4,s(11)_pregnatrien-3,20-dion nach dem Verfahren des Patents 1 133 725 mit Jod in Gegenwart von Calciumchlorid und Calciumoxyd in Methanol behandelt und die erhaltene 21-Dijodverbindung gemäß genanntem Patent mit einem Alkaliacetat in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt.
Die Reaktionsfolge des erfindungsgemäßen Verfahrens wird durch das nachstehende Schema erläutert. Bei einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens der Erfindung löst man bei niedriger Temperatur Chromsäure in Pyridin, versetzt mit einer Lösung von 16a-Methyl-3a,17a-dihydroxy-d9(11)-pregnen-20-on in Pyridin, rührt, fällt das gebildete I 6a-Methyl-17a-hydroxy-d9(11 )-pregnen-3,20-dion aus und isoliert das letztere durch Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Chloroform.
Man spaltet 2 Moleküle Bromwasserstoff aus 2,4-Dibrom-16a-methyl-17a-hydroxy-d 9 c 1l l _pregnen-3,20-dion, vorzugsweise durch Einwirkung eines Gemisches von Lithiumbromid und Lithiumcarbonat, unter Bildung von 17a-Hydroxy-16a-methyl-d1.4.9("#-pregnatrien-3,20-dion ab.
Für die Stufen der Dijodierung und Acetolyse in 21-Stellung, die nach dem Verfahren des Patents 1 133 725 durchgeführt werden, wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung kein Elementenschutz beansprucht.
Das als Ausgangsverbindung des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendete 16a-Methyl-3a, 17a= dihydroxy - d 9 (11 ) _ pregnen - 20 - an kann aus 16a - Methyl - 3a, 17a - hydroxy - pregnan -11,20 - dion durch Bildung des 20-Semicarbazons, Reduktion des letzteren mit Kaliumborhydrid, Regenerierung der 20-Ketofunktion durch Austauschreaktion mit Brenztraubensäure und Dehydratisierung in 9,11-Stellung über das 11-Mesylat als Zwischenprodukt hergestellt werden. Für die Herstellung der genannten Ausgangsverbindung wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.
Gemäß dem in der belgischen Patentschrift 569 621, S. 31 (Beispiel 5D) und S. 44 (Beispiel 25), beschriebenen Verfahren (vgl. auch J. Am. Chem. Soc., 80, S.4428 [1958]) wurde 21-Acetoxy-17 a-hydroxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,11,20-trion aus 21-Acetoxy - 3a, 17a - dihydroxy -16a - methylallopregnan -11, 20-dion durch folgende schematisch dargestellte Umsetzungen hergestellt. Die erste Stufe der Oxydation von 21-Acetoxy-3a,17a-dihydroxy-16a-methylallopregnan-11,20-dion mit N-Bromacetamid ergibt mit 36,6%iger Ausbeute das 21-Acetoxy-17a-hydroxy-16a-methylallopregnan-3,11,20-trion. Im Vergleich dazu erhält man bei der Umsetzung von 16a - Methyl - 3a,17a - dihydroxyd9(11)-pregnen-20-on (I) unter Bildung von 16a-Methyl-17a-hydroxy-49(11)-pregnen-3,20-dion (I1) gemäß vorliegender. Erfindung eine 78,4%ige Ausbeute.
Bei der Umwandlung von 21-Acetoxy-17a-hydroxy-16a-methylallopregnan-3,11,20-trion in 21-Acetoxy-17a-hydroxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,11,20-trion durch Bromierung mit Brom und Bromwasserstoffabspaltung durch Einwirkung von Calciumcarbonat in Dimethylformamid gemäß dem in der obenerwähnten belgischen Patentschrift beschriebenen Verfahren beträgt die Ausbeute 37,8%. Demgegenüber erhält man erfindungsgemäß bei der Umwandlung von 16a-Methyl-17a-hydroxy-d9(11)_pregnen-3,20-dion (1I) in 2,4-Dibrom-16a-methyl-17a-hydroxy-d9(11)-pregnen-3,20-dion (III) 88%, bei der Umwandlung von 2,4-Dibrom-16a-methyl-17a-hydroxy-d9 cll j-pregnen-3,20-dion (III) in d 1.4, s (Il )-16a-Methyl-17a-hydroxypregnatrien-3,20-dion (IV) 93% Ausbeute, insgesamt also bei der Umwandlung der Verbindung II in die Verbindung IV 82% Ausbeute.
Die Ausbeute der drei genannten Stufen beträgt bei dem Verfahren der erwähnten belgischen Patentschrift also 13,8%, demgegenüber erfindungsgemäß 64,1%; die Ausbeute ist also bei dem Verfahren der vorliegenden Erfindung mehr als 4,5mal größer. Ein wesentlicher Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt darin, daß aus der Verbindung 111 leicht und mit guter Ausbeute doppelt Bromwasserstoff abgespalten wird.
Aus dl.4,s(11)-16a-Methyl-17a-hydroxy-21-acetoxypregnatrien-3,20-dion (V) kann das Acetat von 16a-Methyl-9a-fluoroprednisolon (Dexamethason) hergestellt werden, das bekanntlich physiologisch sehr wirksam ist.
Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren. Die Schmelzpunkte sind auf den Maquenneschen Block bestimmt. Beispiel a) Herstellung von 16a-Methyl-17a-hydroxy-49(11)-pregnen-3,20-dion (II) Man löst bei einer Temperatur unter 10°C 2 g Chromsäure in 20 ccm Pyridin auf. Man läßt die Temperatur auf 15'C steigen und versetzt dann mit einer Lösung von 2 g 16a-Methyl-3a,17a-dihydroxy-Ascll7-pregnen-20-on (1) in 20 ccm Pyridin. Man rührt 46 Stunden bei Umgebungstemperatur, saugt das unlösliche Produkt ab, extrahiert es mit Chloroform und gibt zu der Pyridinlösung eitle Mischung von l00 g zerkleinertem Eis und 100 ccm Wasser. Man rührt, saugt ab, löst in Chloroform auf, vereinigt alle Chloroformlösungen, wäscht sie mit Wasser, normaler Schwefelsäure, wieder mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie unter Stickstoff zur Trockne ein. Man erhält so 1,560 g 16a-Methyl-17a-hydroxy-J9(11)-pregnen-3,20-dion (II) (Ausbeute 78,4%) vom F. 198'C und [a]D20 = +22,5 ±1', (c = 0,5% in Aceton).
Die bisher nicht in der Literatur beschriebene Verbindung bildet kleine farblose Kristalle, die in Wasser und Äther unlöslich, in Alkohol und Aceton wenig löslich und in Benzol und Chloroform löslich sind. Analyse: C22H3,03 = 344,48. Berechnet ... C 76,7% H 9,36%; gefunden . . . C 76,9%, H 9,3%. b) Herstellung von 2,4-Dibrom-16a-methyl-17a-hydroxy-A9(11)-pregnen-3,20-dion (III) Man löst 10 g 16a-Methyl-17a-hydroxy-A9(11)-pregnen-3,20-dion (II) in 150 ccm Dioxan auf, kühlt auf eine Temperatur unter + 10°C ab und versetzt mit 0,5 ccm einer Lösung von Bromwasserstoffsäure in Essigsäure, die 38,8 g wasserfreie Bromwasserstoffsäure pro 100 ccm Lösung enthält. Man versetzt mit einer Lösung von 10,6 g Brom und 5,2 g wasserfreiem Natriumacetat in 57,3 ccm Essigsäure. Nach beendeter Bromierung versetzt man mit 1 g Natriumacetat und gießt in 11 Eiswasser. Man saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet das erhaltene rohe 2,4-Dibrom-16a-methyl-17a-hydroxy-d 9 (11)-pregnen-3,20-dion (III). Man kristallisiert anschließend aus verdünnter wäßriger Essigsäure und dann aus einer Mischung von Benzol und Cyclohexan um. c) Herstellung von 41,4,9(11)-3,20-Diketo-16a-methyl-17a-hydroxy-pregnatrien (IV) 50 ccm Dimethylformamid werden mit 0,87 g wasserfreiem Lithiumbromid und 4,5 g wasserfreiem Lithiumcarbonat versetzt. Unter Durchperlen von Stickstoff und Rühren gibt man 5,04 g 2,4-Dibrom-16a-methyl-17a-hydroxy-J9(11)-pregnen-3,20-dion (III) hinzu und erhitzt 15 Stunden unter Rühren auf 95 bis 100°C im Stickstoffstrom. Nach dem Abkühlen gießt man in 500 ccm Wasser, das 10 ccm Essigsäure enthält. Man saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet das erhaltene 41,4,9(11)-3,20-Diketo-16a-methyl-17a-hydroxy-pregnatrien (IV).
d) Herstellung von d1,4,9(11)-3,20-Diketo-16a-methyl-17a-hydroxy-21-acetoxy-pregnatrien (V) Man gibt 5 g J1.4,9(11)-3,20-Diketo-16a-methyl-17a-hydroxy-pregnatrien (IV) in 25 ccm Methanol, welches 2% Calciumchlorid enthält, versetzt mit 2,5 g gebranntem Kalk und dann im Laufe von 2 Stunden mit 7,07 g Jod in 25 ccm Methanol, welches 10% Calciumchlorid enthält. Man kühlt ab, saugt ab, gibt die Lösung zu 500 ccm Eiswasser hinzu, welches 15 ccm Essigsäure enthält, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum. 5 g so erhaltenes ,l 1,4,9 (11)-3,20-Diketo-16a-methyl-17a-hydroxy-21-dijodpregnatrien werden zu einer Mischung von 10 g wasserfreiem Kaliumacetat und 100 ccm Aceton, welches 1% Wasser enthält, zugegeben, mit 0,5 ccm Essigsäure versetzt und auf 40 bis 45°C erhitzt. Man erhitzt 11/z Stunden unter Rückfluß, kühlt ab, engt ein, versetzt mit 20 ccm Wasser und schüttet in 500 ccm Eiswasser. Man kühlt ab, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet das erhaltene 41,4,9(11)-3 20-Diketo-16a-methyl-17a-hydroxy-21-acetoxy-pregnatrien (V).

Claims

PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von 41,4,9(11)-16a-Methyl-17a-hydroxy-21-acetoxy-pregnatrien-3,20-dion, dadurch gekennzeichnet, daß man 16a - Methyl - 3a,17a - dihydroxy - 49 (11) -pregnen-20-on mit Chromsäure und Pyridin in an sich bekannter Weise oxydiert, das erhaltene 16a-Methyl-17a-hydroxy-d9(11)-pregnen-3,20-dion mit einem Bromierungsmittel in an sich bekannter Weise umsetzt, aus dem erhaltenen 2,4-Dibrom-16a-methyl-17a-hydroxy-d9 (11)-pregnen-3,20-dion in an sich bekannter Weise Bromwasserstoff abspaltet, das gebildete 16a-Methyl-17a-hydroxy-J1,4,9(11)_pregnatrien-3,20-dion nach dem Verfahren des Patents 1 133 725 mit Jod in Gegenwart von Calciumchlorid und Calciumoxyd in Methanol behandelt und die erhaltene 21-Dijodverbindung gemäß genanntem Patent mit einem Alkaliacetat in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Abspaltung von 2 Molekülen Bromwasserstoff aus 2,4-Dibrom-16a-methyl-17a-hydroxy-d9 (11)-pregnen-3,20-dion unter Verwendung eines Gemisches von Lithiumcarbonat und Lithiumbromid vornimmt. In Betracht gezogene Druckschriften: Journ. Am. Chem. Soc., Bd.80 (1958), S.4431, und Bd. 75 (1953), S. 5752 und 427.