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DE1155130B - Verfahren zur Herstellung von 2-Aminoalkylmercapto-5, 6-dihydro-1, 3, 4-thiazinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 2-Aminoalkylmercapto-5, 6-dihydro-1, 3, 4-thiazinen

Info

Publication number
DE1155130B
DE1155130B DEC24636A DEC0024636A DE1155130B DE 1155130 B DE1155130 B DE 1155130B DE C24636 A DEC24636 A DE C24636A DE C0024636 A DEC0024636 A DE C0024636A DE 1155130 B DE1155130 B DE 1155130B
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
dihydro
thiazine
general formula
mercapto
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DEC24636A
Other languages
English (en)
Inventor
Dr Karl Hoffmann
Dr Alfred Hunger
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Ciba Geigy AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy AG filed Critical Ciba Geigy AG
Publication of DE1155130B publication Critical patent/DE1155130B/de
Pending legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2-Anunoalkylmercapto-5,6-dihydro-1,3,4-thiazinen der allgemeinen Formel
Verfahren zur Herstellung
von 2-Aminoalkylmercapto-5,6-dihydro-
1,3,4-thiazinen
Il
-S — alk — R
R:
worin R1, R2 und R3 insbesondere für Wasserstoffatome oder aber für niedere Alkylreste oder Phenylreste stehen, »alk« einen Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, der die Gruppe R von der Mercaptogruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennt, und R für eine durch Alkylreste bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder einen Alkylenrest, der auch durch ein Schwefel-, Sauerstoff- oder gegebenenfalls durch eine niedere Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe substituiertes Stickstoffatom unterbrochen sein kann, disubstituierte Aminogruppe steht, sowie von deren Salzen.
Niedere Alkylreste im Thiazolring sind insbesondere Methyl-, Äthyl-, n- oder i-Propyl-, n- oder i-Butylreste.
Der Alkylenrest »alk« kann gerade oder verzweigt sein. Er kann beispielsweise ein 1,2-Äthylen-, 1,2- oder 1,3-Propylen-, 1-2-, 1,3-, 1,4-oder 2,3-Butylen-, 2,3- oder 1,5-Pentylen- oder 1,6-Hexylenrest sein.
Als Alkylsubstituenten der tertiären Aminogruppe R kommen vor allem Methyl-, Äthyl-, n- oder i-Propylreste, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung gebundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylreste in Frage und als Alkylensubstituent ein Butylen-(1,4)-, Pentylen-(1,5)-, Hexylen-(1,5)-, Hexylen-(l,6)-, Heptylen-(2,6)-, Heptylen-(1,7)-, 3-Azapentylen-(l,5)-, 3-Oxa-pentylen-(l,5)-, 3-Thia-pentylen-(l,5)-, 3-Aza-hexylen-(l,6)-, 4-Aza-heptylen-(2,6)-, 3-Methyl-3-aza-pentylen-(l,5)- oder 3-/?-Hydroxyäthyl-3-aza-pentylen-(l,5)-rest.
Die tertiäre Aminogruppe R ist vor allem eine Dimethylamino-, Diäthylamino-, Methyläthylamino- oder eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiamorpholino-, Piperazinogruppe oder eine 4-A1-kylpiperazino- oder 4-(o>-Hydroxyalkyl)-piperazinogruppe, deren Alkylrest niedermolekular ist.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. In erster Linie zeichnen sie sich durch ihre analgetische, antipyretische und Anmelder:
CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)
Vertreter: Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt, Hamburg 36, Neuer Wall 10
Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 17. August 1960 und 28. Juni 1961
(Nr. 9309 und Nr. 7574)
Dr. Karl Hoffmann, Binningen,
und Dr. Alfred Hunger, Basel (Schweiz),
sind als Erfinder genannt worden
antiphlogistische Wirkung aus. Sie können dementsprechend als Heilmittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden.
Die neuen Verbindungen sind bekannten Verbindungen gleicher Wirkungsrichtung überlegen. So zeigt beispielsweise das 2-(/?-Morpholinoäthylmercapto)-5,6-dihydro-l,3,4-thiazin (I) im nachstehend geschilderten Tierversuch bei geringerer Toxizität eine größere entzündungshemmende Wirksamkeit als das bekannte l-Phenyl-2,3-dimethyl-4-dimethylamino-pyrazolon-5 (II).
Eine exsudative Entzündung der Pleurahöhle wurde bei männlichen Ratten in Anlehnung an die Methode von Spector (J. Path. & Bact., Bd. 72, 1956, S. 367 durch Injektion von 0,1 ml Terpentin in die rechte Pleurahöhle erzeugt. Gruppen von fünf bis fünfzehn Ratten erhielten 30 Minuten vor der Terpentininjektion eine subcutane Injektion des zu prüfenden Präparates in abgestuften Dosen. Als Kontrollen dienten zwanzig unbehandelte Ratten. Das Volumen des 3 Stunden nach der Terpentininjektion ermittelten Pleuraexsudats wurde durch die beiden untersuchten Substanzen im Vergleich zu den Kontrollen, wie aus der Tabelle ersichtlich ist, verringert.
Ferner wurde die Toxizität der beiden genannten Verbindungen an der Maus bei peroraler Verabrei-
309 690/272
chung untersucht. Dabei wurde der DL50-Wert bestimmt (s. Tabelle).
c) ein 5,6-Dihydro-l,3,4-thiazin der allgemeinen Formel
Dosis Entzündungs DL50 (Maus)
Präparat mg/kg s. c. hemmung
Pleuritis (Ratte)		 mg/kg
10 %
I 30 18 1800
50 36
30 47
Π 50 6 800
100 35
53
S—alk —Z
Besonders wertvoll sind Verbindungen der allgemeinen Formel
S — (CH2)»— R
worin η für eine der Zahlen 2 bis 4 steht und R eine Dialkylaminogruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine unsubstituierte oder durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Piperazinogruppe darstellt, und ihre Salze, vor allem das 2 - (ß -Diäthylaminoäthylmercapto) - 5,6 - dihydro-1,3,4-thiazin und das2-(/?-Morphohnoäfhyhnercapto)-5,6-dihydro-l,3,4-thiazin und deren Salze.
Die neuen Verbindungen werden in an sich bekannter Weise erhalten, wenn man entweder
a) ein 2-Mercapto-5,6-dihydro-l,3,4-thiazin der allgemeinen Formel
"N
^-SH
mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der allgemeinen Formel HO — alk—R in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels umsetzt oder b) ein 5,6-Dihydro-l,3,4-thiazin der allgemeinen Formel
worin X für eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe oder eine freie oder verätherte Mercaptogruppe, wie eine alkylierte oder benzylierte Mercaptogruppe, steht, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels mit einem Mercaptan der allgemeinen Formel HS — alk—R umsetzt oder worin Z für eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe steht, mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel RH umsetzt und, wenn erwünscht, erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen überführt. Reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppen sind insbesondere Halogenatome, wie Chlor, Brom oder Jod oder Sulfonyloxygruppen, zum Beispiel Benzolsulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppen.
Bei den Verfahrensweisen a) und b) erfolgt die Kondensation des reaktionsfähigen Esters mit der Mercaptoverbindung in Anwesenheit von Kondensationsmitteln, wie Alkali- und Erdalkalimetallen,
a5 z. B. Lithium, Natrium, Kalium oder Kalzium, deren Amiden, Hydriden, Kohlenwasserstoffverbindungen, Alkoholaten, Oxyden, Hydroxyden oder Karbonaten, z. B. Natriumamid, Natriumhydrid, Butyllithium, Phenylkalium oder -lithium, Kalium-terL-butylat, Kalium-tert.-amylat, Natriumäthylat, Kalziumoxyd, Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder -karbonat bzw. -hydrogenkarbonat oder Aluminiumalkylaten, wie Aluminium-tert.-butylat, Aluminium-Kohlenwasserstoffverbindungen wie Aluminium-tri-i-propyl oder wäßrigem Ammoniak bzw. starken organischen Basen, wiePyridin oder Trimethylamin. Außerdem wird die Umsetzung vorteilhaft in Gegenwart von Verdünnungs- oder Lösungsmitteln durchgeführt, wie Wasser oder organischen Lösungsmitteln, z. B. Alkanolen, wie Methanol, Äthanol, n- oder i-Propanol oder tert.-Butanol, Äthern, wie Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, Ketonen, wie Aceton, Formamiden, wie Dimethylformamid, Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol oder Petroläther oder deren Gemische. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur oder, falls erforderlich, bei erniedrigter oder erhöhter Temperatur, bei normalem oder erhöhtem Druck oder in Gegenwart eines Inertgases, z. B. Stickstoff, durchgeführt.
Bei der Verfahrensweise c) kann die Umsetzung in üblicher Weise, z. B. bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur, in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs- oder Lösungsmitteln, bei normalem oder erhöhtem Druck oder in Gegenwart eines Inertgases durchgeführt werden.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren gewonnen werden. Sie können gegebenenfalls in Form ihrer Salze verwendet werden.
Die neuen Verbindungen werden je nach den Reaktionsbedingungen und Ausgangsstoffen in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten. Aus den Salzen können in an sich bekannter Weise die freien Basen gewonnen werden. Von letzteren wiederum lassen sich durch Umsetzung mit Säuren basische, neutrale, saure oder gemischte Salze herstellen. Zur Gewinnung solcher Säureadditionssalze werden insbesondere therapeutisch geeignete Säuren heran-
gezogen, ζ. Β. anorganische Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure, Thiocyansäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder organische Säuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Glykol-, Milch-, Brenztrauben-, Oxal-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Hydroxymalein-, Dihydroxymalein-, Benzoe-, Phenylessig-, 4-Aminobenzoe-, 4-Hydroxybenzoe-, Anthranil-, Zimt-, Mandel-, Salicyl-, 4-Aminosalicyl-, 2-Phenoxybenzoe-, 2-Acetobenzoe-, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Benzolsulfon-, p-Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon- oder Sulfanilsäure, oder Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Die neuen Verbindungen sollen als Heilmittel verwendet werden.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben.
Beispiel 1
20
Zu 10,6 g 2-Mercapto-5,6-dihydro-l,3,4-thiazin, suspendiert in 110 cm3 Wasser, werden 23 g /?-Chloräthyldimethylamin-hydrochlorid gegeben, worauf man unter Rühren innerhalb einer Stunde bei 25° C 32 cm3 10 η-Natronlauge zutropfen läßt und noch 16 Stunden bei 25° C weiterrührt. Dann wird mit Chloroform extrahiert, der mit Wasser gewaschene und über Magnesiumsulfat getrocknete Auszug eingedampft und das verbleibende 2-(/?-Dimethylaminäthylmercapto)-5,6-dihydro-l,3,4-thiazin im Claisenkolben bei 117 bis 119° C und 0,2 Torr destilliert. Das daraus durch Lösen in Äthanol und Zugabe der berechneten Menge äthanolischer Salzsäure bereitete Hydrochlorid schmilzt bei 160 bis 161° C.
Beispiel 2
Zu 10,6 g 2-Mercapto-5,6-dihydro-l,3,4-thiazin. suspendiert in 80 cm3 Wasser, werden bei 25° C unter Rühren innerhalb einer Stunde 16 cm3 10 n-Natronlauge und 16,8 g /J-Chloräthyldiäthylamin gleichzeitig zugetropft und anschließend 16 Stunden bei 25° C weiter gerührt. Darauf wird mit Chloroform extrahiert, der mit Wasser gewaschene und über Magnesiumsulfat getrockenete Chloroformauszug im Vakum eingedampft und das rohe 2-(/?-Diäthylaminoäthylmercapto)-5,6-dihydro-l,3,4-thiazin im Kugelrohr bei 110° C und 0,1 Torr destilliert. Das daraus durch Lösen in Äthanol und Zugabe der berechneten Menge äthanolischer Salzsäure erhältliche Hydrochlorid schmilzt bei 142 bis 143° C.
Beispiel 3
Zu einer Suspension von 21,3 g 2-Mercapto-5,6-dihydro-l,3,4-thiazin in 150 cm3 Wasser fügt man 55 g^-Morpholin-äthylchlorid-hydrochlorid, läßt dann innerhalb einer Stunde bei 25° C unter Rühren 64 cm3 10 η-Natronlauge zutropfen und rührt noch 16 Stunden bei 25° C weiter. Das Reaktionsgemisch wird mit Chloroform extrahiert, der Extrakt mit wäßriger Sodalösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das verbleibende 2 - (ß - Morpholinoäthylmereapto) - 5,6- dihydro -1,3,4-thiazin geht bei der folgenden Destillation bei 170 bis 178° C und 0,2 Torr über. Das daraus durch Lösen in Äthanol und Zugabe der berechneten Menge äthanolischer Salzsäure erhältliche Hydrochlorid schmilzt bei 187 bis 188° C.
Beispiel 4
Zu 8,0 g 2-Mercapto-5,6-dihydro-l,3,4-thiazin, suspendiert in 50 cm3 Wasser, werden 20,2 g 1 - (ß - Chloräthyl) - 4 - methylpiperazin gegeben, bei 250C innerhalb einer Stunde 26 cm3 lOn-Natronlauge zugetropft, und es wird während 16 Stunden bei 25° C gerührt. Darauf wird mit Chloroform extrahiert, der mit wäßriger Sodalösung gewaschene und über Magnesiumsulfat getrocknete Auszug eingedampft und das verbleibende 2-[/H4-Methylpiperazino) - äthylmercapto] - 5,6 - dihydro -1,3,4 - thiazin im Kugelrohr bei 130 bis 140° C und 0,05 Torr destilliert. Das daraus durch Lösen in Äthanol und Zugabe der berechneten Menge äthanolischer Salzsäure bereitete Monohydrochlorid schmilzt bei 154 bis 155° C.
Beispiel 5
Zu 10,6 g 2-Mercapto-5,6-dihydro-l,3,4-thiazin, suspendiert in 100 cm3 Wasser, werden 30 g /3-Pyrrolidino-äthylchlorid-hydrochlorid gegeben, bei 25° C 32 cm3 10 η-Natronlauge zugetropft und 16 Stunden bei 25° C gerührt. Darauf wird mit Chloroform extrahiert, der Extrakt mit wäßriger Sodalösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das verbleibende 2-(/S-Pyrrolidinoäthylmercapto)-5,6-dihydro-l,3,4-thiazin wird hierauf im Kugelrohr bei 160° C und 0,2 Torr destilliert. Das daraus durch Lösen in Äthanol und Zugabe der berechneten Menge äthanolischer Salzsäure bereitete Monohydrochlorid schmilzt bei 158 bis 159° C.
Beispiel 6
Zu einer Suspension von 10,6 g 2-Mercapto-5,6-dihydro-l,3,4-thiazin in 100 cm3 Wasser fügt man 30 g ß-Piperidino-äthylchlorid-hydrochlorid, läßt bei 25° C 32 cm3 10 -Natronlauge zutropfen und rührt das Reaktionsgemisch 16 Stunden bei 25° C. Hierauf wird mit Chloroform extrahiert, der mit wäßriger Sodalösung gewaschene und über Magnesiumsulfat getrocknete Auszug eingedampft und das verbleibende 2- (/J-Piperidinoäthylmercapto) -5,6 - dihydro-1,3,4-thiazin im Kugelrohr bei 130 bis 140° C und 0,1 Torr destilliert. Das daraus durch Lösen in Äthanol und Zugabe der berechneten Menge äthanolischer Salzsäure bereitete Monohydrochlorid schmilzt bei 186 bis 187° C.
Beispiel 7
Zu 10,6 g 2-Mercapto-5,6-dihydro-l,3,4-thiazin, suspendiert in 100 cm3 Wasser, werden 31g y-Dimethylamino-propylchlorid-hydrochlorid gegeben, bei 25° C 32 cm3 10 η-Natronlauge zugetropft und das Reaktionsgemisch 16 Stunden bei 25° C gerührt. Darauf extrahiert man mit Chloroform, wäscht den Extrakt mit wäßriger Sodalösung, trocknet ihn über Magnesiumsulfat und dampft ihn ein. Das verbleibende 2 - (;- -Dimethylaminopropyhnercapto) -5,6-dihydro-l,3,4-thiazin geht im Kugelrohr bei 150 bis 160° C und 0,2 Torr über. Löst man es in Äthanol und fügt die berechnete Menge äthanolischer Salzsäure zu, so erhält man sein Monohydrochlorid (F. 144 bis 145° C).
Beispiel 8
Zu einer Suspension von 10,6 g 2-Mercapto-5,6-dihydro-l,3,4-thiazin in 100 cm3 Wasser fügt man 25 g β - Dimethylamino -propylchlorid - hydrochlorid, tropft bei 25° C 32 cm3 10 η-Natronlauge zu und rührt 16 Stunden bei dieser Temperatur. Darauf wird das Reaktionsgemisch mit Chloroform extrahiert, der mit wäßriger Sodalösung gewaschene und über Magnesiumsulfat getrocknete Auszug eingedampft und das verbleibende 2-(^-Dimethylaminopropyhnercapto)-5,6-dihydro-l,3,4-thiazin im Kugelrohr bei 140 bis 150° C und 0,2 Torr destilliert. Das daraus durch Lösen in Äthanol und Zugabe der berechneten Menge äthanolischer Salzsäure bereitete Monohydrochlorid schmilzt bei 138 bis 139° C.
Beispiel 9
10,6 g 2-Mercapto-5,6-dihydro-l,3,4-thiazin suspendiert man in 100 cm3 Wasser, fügt 45 g y-Diäthylamino-propylchlorid-hydrochlorid zu, läßt bei
25° C 48 cm3 10 η-Natronlauge zutropfen und rührt
16 Stunden bei 25° C. Darauf extrahiert man das Reaktionsgemisch mit Chloroform, wäscht den Extrakt 25 mercapto)-4,4,6-trimethyl-5,6-dihydro-l,3,4-thiazin
y-Phenyl-7-chlor-propylamin-hydrochlorid (F. 113 bis 115°C) abgenutscht.
Zu 46 g y-Phenyl-j'-chlor-propylamin-hydrocHorid in 575 cm3 Wasser werden 60 cm3 Schwefelkohlenstoff gegeben, bei 10 bis 20° C 493 cm3 n-Natronlauge zugetropft und 14 Stunden bei 20 bis 25° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird erschöpfend mit Chloroform ausgezogen, und die mit Natriumbicarbonat gewaschenen und über Magnesiumsulfat getrockneten Auszüge werden eingedampft. Das verbleibende 2-Mercapto-6-phenyl-5,6-dmya^o-l,3,4-thiazinkristallisiert man aus Aceton; es schmilzt bei 173 bis 174° C.
Beispiel 11
Zu 8,75 g einer Suspension von 2-Mercapto-4,4,6-trimethyl-5,6-dihydro-l,3,4-thiazin und 100 cm3 Wasser fügt man 11,2 g /S-Morpholino-äthylchloridhydrochlorid, tropft bei 25° C 12 cm3 10 n-Natron-
ao lauge zu und rührt das Reaktionsgemisch 16 Stunden bei 20 bis 25° C. Darauf wird mit Chloroform extrahiert, der Extrakt mit wäßriger Sodalösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das verbleibende
mit wäßriger Sodalösung, trocknet ihn über Magnesiumsulfat und dampft ihn ein. Das verbleibende 2 - (y - Diäthylaminopropyhnercapto) - 5,6 - dihydro-l,3,4-thiazin geht im Kugelrohr bei 140 bis 150° C und 0,1 Torr über. Löst man es in Äthanol und fügt die berechnete Menge äthanolische Salzsäure zu, so erhält man sein Hydrochlorid (F. 166 bis 167° C).
Beispiel 10
pyy geht nil Kugelrohr bei 1300C und 0,05 Torr über. Durch Lösen desselben in Alkohol und Zugabe einer äquivalenten Menge äthanolischer Salzsäure erhält man sein Hydrochlorid (F. 183 bis 184° C).
Beispiel 12
Zu 13,3 g 2-Mercapto-5,6-dihydro-l,3,4-thiazin, suspendiert in 100 cm3 Wasser, werden 23,5 g y-Brompropanylchlorid gegeben und innerhalb 30 Minuten 15 cm3 10 η-Natronlauge zugetropft. Darauf wird 16 Stunden bei 25° C und 4 Stunden bei 40° C gerührt, das ausgeschiedene rohe 2-(y-Chlorpropylmercapto)-5,6-dihydro-l,3,4-thiazin in Äther aufgenommen, mit Wasser gewaschen, der Ätherauszug
Zu 6,3 g 2-Mercapto-6~phenyl-5,6-dihydro-1,3,4-thiazin, suspendiert in 100 cm3 Wasser und 100 cm3 Dioxan, werden 6,7 g ^-Morphohno-äthylchlorid-hydrochlorid gegeben, bei 25° C 7,2 cm3
10 η-Natronlauge zugetropft und das Reaktions- 40 über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, gemisch 16 Stunden bei 25° C gerührt. Darauf wird Das erhaltene rohe 2-(y-Chlorpropylmercapto)-5,6-dimit Chloroform extrahiert, der mit wäßriger Soda- hydro-l,3,4-thiazin wird in 200 cm3 Chloroform gelösung gewaschene und über Magnesiumsulfat ge- löst, mit 40 cm3 Diäthylamin versetzt und 3 Tage bei trocknete Auszug eingedampft und das verblei- 25° C stehengelassen. Die Chloroformlösung wird mit bende 2-(jö-Morpholinoäthyhnercapto)-6-phenyl- 45 Sodalösung geschüttelt, über Magnesiumsulfat ge-5,6-dihydro-l,3,4-thiazin im Kugelrohr bei 180 bis trocknet, eingedampft und das rohe 2-(/-Diäthyl-200° C und 0,05 Torr destilliert. Löst man die obige
Verbindung in Äthanol und fügt die berechnete Menge äthanolische Salzsäure zu, so erhält man das Monohydrochlorid (F. 168 bis 169° C).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Mercapto-6-phenyl-5,6-dihydro-l,3,4-thiazin läßt sich wie folgt herstellen:
Zu 40 g LitMumaluminiumhydrid in 11 absolutem Tetrahydrofuran werden 72,5 g Benzoylacetonitril in 200 cm3 Tetrahydrofuran getropft und dann 16 Stunden bei 20 bis 25° C gerührt. Darauf werden zum Reaktionsgemisch unter Stickstoff bei höchstens 25° C 40 cm3 Wasser, 40 cm3 15°/aiger Natronlauge und 120 cm3 Wasser getropft, der Niederschlag wird abfiltriert, destilliert, eingedampft und das erhaltene y-Phenyl-y-hydroxypropylamin aus Pentan kristallisiert (F. 56 bis 57° C).
Zu einer Lösung von 38 g y-Phenyl-y-hydroxypropylamin in 375 cm3 Toluol wird Chlorwasserstoff bis zur Sättigung eingeleitet, dann werden bei 25° C 90 g Thionylchlorid zugetropft; es wird 2 Stunden bei 50° C gerührt und das ausgeschiedene aminopropylmercapto) - 5,6 - dihydro-l,3,4-thiazin bei 130 bis 140° C und 0,1 Torr destilliert.
Beispiel 13
0,76 g Natrium werden unter Sauerstoffausschluß in 20 g /J-Morphomioäthylmercaptan gelöst, 4,4 g 2 -Methylmercapto- 5,6 - dihydro-1,3,4 -thiazin zugegeben und nach Verdünnen mit 25 cm3 wasserfreiem Dioxan 16 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann wird abgenutscht, das Filtrat eingedampft, der Rückstand in Äther aufgenommen und nach Waschen mit Wasser und Trocknen über Magnesiumsulfat eingedampft. Das verbleibende rohe 2-(/?-Morpholinoäthylmercapto)-5,6-dihydro-1,3,4-thiazin wird im Hochvakuum bei 170 bis 180° C und 0,2 Torr destilliert. Es ist mit dem gemäß Beispiel 3 erhältlichen Produkt identisch.
Beispiel 14
Zu 2,5 g blankem Natrium werden unter Stickstoff 30 g yS-Mercaptoäthylmorpholin in 200 cm3 Dioxan gegeben; hierauf wird das Reaktionsgemisch so lange
gerührt, bis das Natrium vollständig reagiert hat. Nun fügt man 13,5 g 2-CHor-5,6-dihydro-l,3,4-thiazin zu und erhitzt während 16 Stunden unter Rühren zum Sieden. Darauf wird abgenutscht, die festen Anteile werden mit Dioxan gewaschen, das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wäscht man mit Sodalösung und Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie ein. Das verbleibende 2-(/?-Morpholinoäthylmercapto)-5,6-dihydro-l,3,4-thiazin siedet bei 170 bis 180° C und 0,2 Torr und ist mit dem nach Beispiel 3 erhaltenen Produkt identisch. Es läßt sich analog Beispiel 3 in das bei 187 bis 188° C schmelzende Hydrochlorid überführen.
Das als Ausgangsmaterial benötigte 2-Chlor-5,6-dihydro-l,3,4-thiazin kann wie folgt hergestellt werden:
Zu 266 g 2-Mercapto-5,6-düydro-l,3,4-thiazin suspendiert in 21 Chloroform, wird unter Rühren eine Lösung von 260 g Phosgen in 1,61 Toluol getropft und das Reaktionsgemisch noch 16 Stunden bei 25° C weiter gerührt. Darauf wird der Überschuß Phosgen mit Stickstoff ausgetrieben, das ausgeschiedene 2-Chlor-5,6-dihydro-l,3,4-thiazin-hydrochlorid abgenutscht, mit Toluol gewaschen und getrocknet. Das Salz wird im Wasser aufgenommen, die Lösung bei 0° C mit Natriumcarbonat alkalisch gestellt, mit Äther ausgeschüttelt, die Ätherlösung über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das verbleibende 2-Chlor-5,6-dihydro-l,3,4-thiazin siedet bei 103° C und 12 Torr.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH:
    Verfahren zur Herstellung von Aminoalkylmercapto-5,6-dihydro-l,3,4-thiazinen der allgemeinen Formel
    gruppe steht, sowie ihrer Salze, dadurch gekenn zeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
    a) ein 2-Mercapto-5,6-di!hydro-l,3,4-thiazin der allgemeinen Formel
    mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der allgemeinen Formel HO-alk-R in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels umsetzt oder
    b) ein 5,6-Dihydro-l,3,4-thiazin der allgemeinen Formel
    worin X für eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe oder eine freie oder verätherte Mercaptogruppe steht, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, mit einem Mercaptan der allgemeinen Formel HS-alk-R umsetzt oder
    c) ein 5,6-Dihydro-l,3,4-thiazin der allgemeinen Formel
    40
    — S —alk —R
    R,
    worin R1, R2 und R3 für Wasserstoffatome, niedere Alkylreste oder Phenylreste stehen, »alk« einen Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, der die Gruppe R von der Mercaptogruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennt, und R für eine durch Alkylreste bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder einen Alkylenrest, der auch durch ein Schwefel-, Sauerstoff- oder gegebenenfalls durch eine niedere Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe substituiertes Stickstoffatom unterbrochen sein kann, disubstituierte Aminoalk —Z
    S '
    worin Z für eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe steht, mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel RH umsetzt und, wenn erwünscht, erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen überführt.
    In Betracht gezogene Druckschriften:
    USA.-Patentschrift Nr. 2 424 175.
    © 309 690/272 9.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004013113A1 (de) * 2002-07-29 2004-02-12 Lanxess Deutschland Gmbh Substituierte thiazine als materialschutzmittel

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2424175A (en) * 1943-12-08 1947-07-15 Goodrich Co B F Vulcanization of rubber or the rubbery co-polymer of butadiene and styrene

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