DE1147005B

DE1147005B - Verfahren zur Herstellung waessriger Loesungen von substituierten Phenoxycarbonsaeureamiden

Info

Publication number: DE1147005B
Application number: DER28325A
Authority: DE
Inventors: Dr Dieter Schoene
Original assignee: RUDOLF REISS CHEMISCHE WERKE D
Current assignee: RUDOLF REISS CHEMISCHE WERKE D
Priority date: 1960-07-13
Filing date: 1960-07-13
Publication date: 1963-04-11
Also published as: FR1424M

Description

Verfahren zur Herstellung wäBriger Lösungen von substituierten Phenoxycarbonsäureamiden Es ist bekannt, daß substituierte Phenoxycarbonsäureamide der allgemeinen Formel in der R1 einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest, einen Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls durch Halogen oder niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen substituierten Phenyl- oder Benzylrest und R2 einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest bedeutet oder die Reste R1 und R2 Alkylengruppen bedeuten können, die unmittelbar oder über ein Sauerstoffatom mit dem Stickstoff zu einem Ring zusammengeschlossen sind, R3 den Allyl- oder Propen-(1)-ylrest oder einen Alkylrest, R4 einen niederen Alkylrest und R5 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeuten, wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen.
So eignen sich z. B. die aus der USA.-Patentschrift 2911440 bekannten Verbindungen 2-Methoxy-4 - allyl - phenoxyessigsäure - N,N - diäthylamid und 2 - Methoxy - 4 - propen - (1) - yl - phenoxyessigsäure -N,N-diäthylamid in hervorragender Weise als Kurznarkotika, und die übrigen, der obigen allgemeinen Formel entsprechenden Verbindungen, von denen viele in der britischen Patentschrift 810 539 und in der österreichischen Patentschrift 201 589 beschrieben sind, zeichnen sich durch hypnotische, sedative, antikonvulsive und anästhetische Wirksamkeit aus.
Zur Verabfolgung dieser Verbindungen, z. B. durch intravenöse Injektion, ist es erforderlich, wäßrige Lösungen herzustellen, die den Wirkstoff in ausreichender Konzentration enthalten, um die beabsichtigte pharmakologische Wirkung hervorzubringen. Nun weisen aber alle diese obengenannten Verbindungen eine äußerst geringe Wasserlöslichkeit auf, und es ist daher erforderlich, sich zur Herstellung wäßriger Lösungen derselben eines Lösungsvermittlers zu bedienen.
Es ist bekannt, daß gewisse Salze organischer Säuren mit anorganischen oder organischen Basen gute lösungsvermitte:nde Eigenschaften für Arzneistoffe haben, die in Wasser schwer- oder unlöslich sind. Besonders die Salze der Salicylsäure und der Benzoesäure sowie mehrwertige Alkohole, wie z. B. Propylenglykol, sind für diesen Zweck mehrfach beschrieben worden. Diesen Verbindungen haftet jedoch der Nachteil an, daß sie in sehr hoher Konzentration verwendet werden müssen, um ausreichende lösungsvermittelnde Wirkungen zu entfalten. Dabei treten häufig unerwünschte eigene pharmakodynamische Eigenschaften dieser Substanzen zutage, oder aber es kommt bei der Injektion dieser Lösungen häufig zu Venenirritationen, die sich bis zur Thrombosierung äußern können. Andere Lösungsvermittler, wie z. B. Propylenglykol, haben den Nachteil, daß sie zu viskos sind. Diese ungünstigen Eigenschaften der genannten Lösungsvermittler wurden z. B. bei der Verwendung einer 25o/oigen Natriumbenzoatlösung als Lösungsvermittler für 2-Methoxy-4.-allylphenoxyessigsäure-N,N-diäthylamid in den Arbeiten von R. Frey und K. J. Herrmann, von W. F. Henschel und O. Just sowie von V. Feurstein (»Der Anästhesist«, 6 [1957], Heft 3) beschrieben.
Es wurde nun gefunden, daß bei der Verwendung von nichttoxischen Salzen der a-Naphthylessigsäure, d. h. von Salzen der a-Naphthylessigsäure mit Natrium oder mit nichttoxischen organischen Basen, wie Morpholin, Monoäthanolamin oder Diäthanolamin, als Lösungsvermittler die nachteiligen Eigenschaften der obengenannten Substanzen nicht auftreten. Diese Salze sind auch bei intravenöser Injektion gut verträglich und haben den Vorteil, entzündungshemmende Wirkungen zu entfalten (G. Hitzenberger, K. Klein, »Wiener Med. Wochenschrift«, 108 [l958], S.504; H. Höller, A. Lindner, E. Stocklaska, »Wiener Med. Wochenschrift«, 108 [1958], S. 507).
Um die lösungsvermittelnde Wirkung der nichttoxischen Salze der a-Naphthylessigsäure flür die oben definierten substituierten Phenoxycarbonsäureamide aufzuzeigen, wurden die folgenden Vergleichsversuche durchgeführt: Die in wäßrige Lösung zu bringende Verbindung wurde in einer wäßrigen Lösung des jeweils angegebenen Salzes der a-Naphthylessigsäure von der jeweils angegebenen Konzentration durch Rühren bzw. Schütteln bei 18°C bis zur Sättigung gelost. Nach dem Abzentrifugieren des ungelösten Überschusses des substituierten Phenoxycarbonsäureamides wurde der Stickstoffgehalt der klaren gesättigten Lösung durch Analyse nach K j e I d a h I ermittelt und aus dem Ergebnis die Konzentration an dem jeweiligen substituierten Phenoxycarbonsäureamid berechnet.
Zu Vergleichszwecken wurden ähnliche Versuche bei der gleichen Temperatur mit Natriumbenzoat, NatriumsalicyIat und Propylengiykol als Lösungsvermittler ausgeführt.

Bei diesen Versuchen wurden die verschiedenen Lösungsvermittler in den folgenden Konzentrationen eingesetzt:

Konzentration

Lösungsvermittler Gramm Säureion

in 100 ccm

Lösung

A I Natriumsalz der a-Naphthyl- 8,93

essigsäure

B Natriumsalz der a-Naphthyl- 17,86

essigsäure

C Morpholinsalz der a-Naphthyl- 8,93

essigsäure

Konzentration

Lösungsvermittler G

in 100 ocrn

Lösung

D Morphohnsalz der a-Naphthyl- 17,86

essigsäure

E Monoäthanolaminsalz der 8,93

a-Naphthylessigsäure

F Monoäthanolaminsalz der 17,86

a-Naphthylessigsäure

G Natriumbenzoat 8,47

H Natriumbenzoat 16,94

1 Propylenglykol 10 Gewichts-

prozent

J Propylenglykol 20 Gewichts-

prozent

K Natriumsalicylat 8,62

L Natriumsalicylat 17,25

Die Ergebnisse dieser Versuche sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.

In dieser Tabelle beziehen sich die Zahlenwerte auf die maximale Löslichkeit der betreffenden substituierten Phenoxycarbonsäureamide, ausgedrückt in Gramm gelöster Substanz in 100 ccm Lösung bei 18°C.
Die Zeichen haben die folgende Bedeutung: (+) unbegrenzt mischbar.

(-) praktisch unlöslich.

Löslichkeit von substituierten Phenoxycarbonsäureamiden in Lösungen verschiedener Lösungsvermittler,

gelöste Substanzmenge, Gramm in 100 ccm Lösung bei 18°C

Nr. Verbindung A B C D E F G H 1 J K L

1 2-Methoxy-4-allyl-phenoxyessigsäure- 16 (+) 7 (+) 9 (+) (-) 7 (-) (-) (-) 30

N,N-diäthylamid

2 2-Methoxy-4-propen-(1)-yl-phenoxyessig- 15 (-@) 7 (+) 10 (+) (-) 5 (-) (-) (-) 23

säure-N,N-diäthylamid

3 2-Methoxy-6-allyl-phenoxyessigsäure- 10 (+) 5 (+) 6 (+) -) 1 (-) (-) (-) 28

N,N-diäthylamid

4 4-Methoxy-3-allyl-phenoxyessigsäure- 2 (+) 2 (+) 2 (+) (-) (-) (-) (-) (-) (-)

N,N-diäthylamid

5 2-Methoxy-4-allyl-a-phenoxypropionsäure- 9 (+) 4 (+) 5 (+) (-) 2 (-) (-)

N,N-diäthylamid

6 2-Methoxy-4-propyl-phenoxyessigsäure- 12 (+) 7 (-@-) 8 (+) -) 1 (-) (-)

N,N-diäthylamid

7 2-Methoxy-4-allyl-phenoxyessigsäure- (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (-) 1

N,N-dimethylamid

8 2-Methoxy-4-alIyl-phenoxyessigsäure- 2 13 1 12 2 13 (-) (-) (-) (-)

N-methyl-N-cyclohexylamid

9 2-Methoxy-4-allyl-phenoxyessigsäure- 1 3 1 2 1 2 (-) (-) (-) (-)

N-methyl-N-phenylamid

10 2-Methoxy-4-allyl-phenoxyessigsäure- 3 10 2 5 3 6 (-) 2 (-) (-)

morpholid

I1 2-Methoxy4-allyl-phenoxyessigsäure- 4 20 2 15 3 17 (-) (-) (-) (-)

piperidid

Nähere Angaben über die lösungsvermittelnden Eigenschaften der zum Vergleich herangezogenen bekannten Lösungsvermittler finden sich in der Arbeit von M. J. Thullier und R. Domenjoz, »Der Anaesthesist«, Bd. 6, Heft 3, S. 163 (1957).

Besonders auffallend ist das überraschend hohe Lösungsvermögen der Salze der a-Naphthylessigsäure für die am Stickstoffatom durch Methyl- oder Äthylgruppen substituierten Eugenol- und Isoeugenolessigsäureamide. Aber auch für die anderen Verbindungen ist das Lösungsvermögen der Salze der a-Naphthylessigsäure erheblich besser als dasjenige der zum Vergleich herangezogenen bekannten Lösungsvermittler, so daß man auch bei diesen Verbindungen zur Herstellung von Lösungen von Konzentrationen, wie sie für die praktische Anwendung in Betracht kommen (z. B. 1 bis 5%), mit recht geringen Mengen an Lösungsvermittler auskommt (vgl. die Werte für die Lösungsvermittler A, C und E in der obigen Tabelle).
Dieses höhere Lösungsvermögen der erfindungsgemäß zu verwendenden Lösungsvermittler ist deshalb von besonderer praktischer Bedeutung, weil es ermöglicht, für die praktische Anwendung wäßrige Lösungen herzustellen, deren Wirkstoffkonzentration weit unterhalb der Sättigungskonzentration liegt.
Es ist anzunehmen, daß dieser lösungsvermittelnde Effekt auf die Bildung von Anlagerungsverbindungen zwischen dem betreffenden substituierten Phenoxycarbonsäureamid und dem a-Naphthylacetation zurückzuführen ist. Dies ergibt sich aus der Tatsache, daß eine gesättigte wäßrige Lösung von Natriuma-naphthylacetat noch weiteres Natrium-a-naphthylacetat löst, wenn man zunächst 2-Methoxy-4-allylphenoxyessigsäure-N,N-diäthylamid darin in Lösung bringt. Sättigt man z. B. Wasser mit Natriuma-naphthylacetat, so enthält die gesättigte Lösung bei 18'C etwa 20 g Natrium-a-naphthylacetat je 100 ccm. Löst man in dieser gesättigten Lösung nun 2-Methoxy-4-allyl-phenoxyessigsäure-N,N-diäthylamid, so ist es möglich, je nach der Menge des gelösten Amides noch etwa weitere 10 bis 15 g Natrium-a-naphthylacetat in Lösung zu bringen. Dies beweist, daß die wäßrige Lösung, die vor der Auflösung des 2-Methoxy-4-allyl-phenoxyessigsäure-N,N-diäthylamides an Natrium-a-naphthylacetat gesättigt war, nach der Auflösung des Amides nicht mehr an Natrium-a-naphthylacetat gesättigt ist, und diese Tatsache spricht stark für die Bildung einer Anlagerungsverbindung aus Natrium-a-naphthylacetat und 2-Methoxy-4-allyl-phenoxyessigsäure-N,N-diäthylamid.
Es ist ferner möglich, die Lösungen der Salze der a-Naphthylessigsäure mit anderen bekannten lösungsvermittelnden Stoffen zu kombinieren und dadurch die erforderliche Konzentration an a-naphthylessigsaurem Salz erheblich zu reduzieren.
Die Herstellung der wäßrigen Lösungen von substituierten Phenoxycarbonsäureamiden mit Hilfe der nichttoxischen Salze der a-Naphthylessigsäure ist einfach und kann z. B. durch einfaches Mischen der Komponenten ohne Erwärmung erfolgen.
Beispiel 1 50 g 2-Methoxy-4-allyl-phenoxyessigsäure-N,N-diäthylamid werden mit 960 g 10%iger Natriuma-napthylacetatlösung gemischt und durch Rühren oder Schütteln vollständig in Lösung gebracht. Dieser Lösung kann man bis zu 20% Wasser zusetzen, ohne daß eine Veränderung eintritt. Bei noch größeren Wasserzusätzen fällt der - gelöste Stoff nicht aus, sondern bleibt feinst verteilt in Form einer beständigen Emulsion in Lösung.
Beispiel 2 50 g 2-Methoxy-4-allyl-phenoxyessigsäure-N,N-diäthylamid werden mit 950g einer Lösung, die 5% Natriumsalicylat und 5% Natrium-a-naphthylacetat enthält, durch Mischen in Lösung gebracht.
Beispiel 3 50 g 2-Methoxy-4-propen-(1)-yl-phenoxyessigsäure-N,N-diäthylamid werden gemäß Beispiel 1 in 50 ccm einer 20%igen wäßrigen Lösung des Diäthanolaminsalzes der a-Naphthylessigsäure gelöst. Es entsteht eine klare Lösung.
Beispiel 4 25 g 2-Methoxy-4-allyl-phenoxyessigsäure-piperidid werden gemäß Beispiel 1 in 975 ccm einer 10%igen wäßrigen Lösung von Natrium-a-naphthylacetat gelöst. Es entsteht eine klare Lösung.
Beispiel 5 50 g 2 - Methoxy - 4 - propyl - phenoxyessigsäure-N,N-diäthylamid werden gemäß Beispiel 1 in 950 ccm einer 10%igen wäßrigen Lösung des Morpholinsalzes der a-Naphthylessigsäure gelöst. Es entsteht eine klare Lösung.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung wäßriger Lösungen von substituierten Phenoxycarbonsäureamiden der allgemeinen Formel in der R1 einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest, einen Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls durch Halogen oder niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen substituierten Phenyl- oder Benzylrest und R2 einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest bedeutet oder die Reste R1 und R2 Alkylengruppen bedeuten können, die unmittelbar oder über ein Sauerstoffatom mit dem Stickstoff zu einem Ring zusammengeschlossen sind, R3 den Allyl- oder Propen-(l)-ylrest oder einen Alkylrest, R4 einen niederen Alkylrest und RS ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man Salze der a-Naphthylessigsäure mit Natrium oder mit nichttoxischen organischen Basen als Lösungsvermittler verwendet.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß wäßrige Lösungen von 2-Methoxy-4-allyl-phenoxyessigsäure-N,N-diäthylamid hergestellt werden.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß wäßrige Lösungen von 2-Methoxy-4-propen-(1)-yl-phenoxyessigsäure-N,N-diäthylamid hergestellt werden.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Lösungsvermittler in Kombination mit anderen, an sich bekannten lösungsvermittelnden Stoffen verwendet wird.