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DE1141986B - Process for the preparation of 3, 4, 5-trimethoxybenzoic acid amides having a tranquillose-dative action - Google Patents

Process for the preparation of 3, 4, 5-trimethoxybenzoic acid amides having a tranquillose-dative action

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Publication number
DE1141986B
DE1141986B DEV17061A DEV0017061A DE1141986B DE 1141986 B DE1141986 B DE 1141986B DE V17061 A DEV17061 A DE V17061A DE V0017061 A DEV0017061 A DE V0017061A DE 1141986 B DE1141986 B DE 1141986B
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
trimethoxybenzoic acid
tranquillose
acid amides
preparation
action
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DEV17061A
Other languages
German (de)
Inventor
Dr Helmut Roehnert
Dr Med Hermann Barth
Dr Ernst Carstens
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Teva GmbH
Original Assignee
Arzneimittelwerk Dresden GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Arzneimittelwerk Dresden GmbH filed Critical Arzneimittelwerk Dresden GmbH
Priority to DEV17061A priority Critical patent/DE1141986B/en
Publication of DE1141986B publication Critical patent/DE1141986B/en
Pending legal-status Critical Current

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Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00Carboxylic acid amides
    • C07C233/01Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Verfahren zur Herstellung von tranquillosedativ wirksamen 3,4, 5-Trimethoxybenzoesäureamiden Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von tranquillosedativ wirksamen 3,4,5-Trimethoxybenzoesäureamiden der allgemeinen Formel in der R einen Alkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoff atomen bedeutet.Process for the preparation of 3,4,5-trimethoxybenzoic acid amides having a tranquillose effect. The invention relates to a process for the preparation of 3,4,5-trimethoxybenzoic acid amides having a tranquilose effect and having the general formula in which R is an alkyl radical having 2 to 6 carbon atoms.

Es ist bereits bekannt, das 3,4,5-Trimethoxybenzoesäuremethylamid herzustellen (vgl. Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, Bd.58, 1925, S. 1096 bis 1103). Pharmakologisch ist diese Verbindung bisher jedoch noch nicht untersucht worden. Es wurde nun gefunden, daß Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel gute tranquillosedative Eigenschaften besitzen. Bisher war lediglich bekannt, daß einige Carbonsäureamide, wie Bromdiäthylacetamid und Allyldiäthylacetamid, eine ausgesprochene sedative und hypnotische Wirkung auf das Zentralnervensystem ausüben.It is already known that 3,4,5-trimethoxybenzoic acid methylamide (see reports of the German Chemical Society, Vol. 58, 1925, Pp. 1096 to 1103). However, this compound is not yet pharmacological been investigated. It has now been found that compounds of the above general formula have good tranquillosedative properties. So far was only known that some carboxamides, such as Bromdiäthylacetamid and Allyldiäthylacetamid, a pronounced sedative and hypnotic effect on the central nervous system exercise.

Weiterhin hat die Konstitutionsaufklärung der Alkaloide aus Rauwolfia serpentina gezeigt, daß ihre sedative Wirkung auf dem Alkaloid Reserpin beruht, bei dessen hydrolytischer Spaltung Reserpsäure und 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure erhalten werden. Da gerade diesem Alkaloid die sedative Wirkung zugeschrieben wird, war es nicht vorauszusehen, daß auch andere Derivate der 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure tranquillosedative Eigenschaften besitzen.Furthermore, the constitution elucidation of the alkaloids from Rauwolfia serpentina has shown that its sedative effect is based on the alkaloid reserpine, in its hydrolytic cleavage, reserpic acid and 3,4,5-trimethoxybenzoic acid are obtained will. Since the sedative effect is ascribed to this alkaloid, it was not foreseen that other derivatives of 3,4,5-trimethoxybenzoic acid will also be tranquillosedative Possess properties.

Es wurde nun gefunden, daß man tranquillosedativ wirksame 3,4,5-Trimethoxybenzoesäureamide der allgemeinen Formel in der R einen Alkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, in guter Ausbeute erhält, wenn man 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid in einem mit Wasser nicht mischbaren inerten organischen Lösungsmittel mit einem primären Alkylamin mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen in Wasser in an sich bekannter Weise umsetzt. Von den nach der Erfindung herstellbaren Verbindungen wurde das 3,4,5-Trimethoxybenzoesäurebutylamid (1) mit den im Handel befindlichen Verbindungen 3,4,5-Trimethoxybenzoesäureglycindiäthylamid (II) und Äthylcrotonylharnstoff (III) verglichen, welche bekanntlich ebenfalls tranquillosedative Eigenschaften besitzen.It has now been found that 3,4,5-trimethoxybenzoic acid amides of the general formula which have a tranquillose effect can be obtained in which R denotes an alkyl radical having 2 to 6 carbon atoms, is obtained in good yield if 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride is known per se in a water-immiscible inert organic solvent with a primary alkylamine having 2 to 6 carbon atoms in water Way. Of the compounds that can be prepared according to the invention, the 3,4,5-trimethoxybenzoic acid butylamide (1) was compared with the commercially available compounds 3,4,5-trimethoxybenzoic acid glycine diethylamide (II) and ethylcrotonylurea (III), which are known to also have tranquilising properties.

Die Untersuchungen wurden, soweit nicht anders angegeben, an der weißen Maus bei oraler Verabreichung (2%ige Gummiarabikumemulsion) durchgeführt. Die Bestimmungen der mittleren Wirkungsmenge erfolgten graphisch im Wahrscheinlichkeitsnetz. Die Bestimmung der mittleren Wirkungsmenge beruht auf der graphischen Darstellung der quantitativen Abhängigkeit einer Wirkung von der dazugehörigen Menge im Wahrscheinlichkeitsnetz. Hierbei werden die Einzelmengen auf der logarithmisch unterteilten Abszisse (1 bis 10 000), der Prozentsatz der jeweils reagierenden Tiere auf der nach dem Gaußschen Integral unterteilten Ordinate aufgetragen und durch die so definierten Punkte eine Gerade gelegt. Der Schnittpunkt dieser Geraden mit der Ordinate für 50% der reagierenden Tiere ergibt die entsprechende, auf der Abszisse abzulesende Wirkungsmenge. Bei größeren Streuungen der Einzelpunkte von dieser sogenannten Regressionsgeraden muß letztere berechnet werden (Literatur D. Y. Finney, Probit Analysis, Cambridge, 1952).Unless otherwise stated, the examinations were carried out on the white Mouse when administered orally (2% gum arabic emulsion). The regulations the mean amount of action were shown graphically in the probability grid. the Determination of the average amount of action is based on the graphic representation of the quantitative dependence of an effect on the associated quantity in the probability plot. The individual quantities are displayed on the logarithmically subdivided abscissa (1 to 10,000), the percentage of each reacting animal based on the Gaussian The ordinate is plotted integrally subdivided and a Just laid. The intersection of this straight line with the ordinate for 50% of the responding Animals gives the corresponding amount of action to be read on the abscissa. at larger scatter of the individual points of this so-called regression line the latter can be calculated (literature D. Y. Finney, Probit Analysis, Cambridge, 1952).

Die sedative Wirkung wurde durch Bestimmung der mittleren Wirkungsmenge für die Motilität (Bewegungsaktivität der Tiere) im »IDPN-Test« (Tiere zeigen nach Behandlung mit Iminodipropionsäurenitril eine irreversible Erhöhung der motorischen Aktivität, die durch Tranquillosedativa aufgehoben werden kann) und am Drehstab (Stab von 1 cm Durchmesser mit 15 Umdrehungen je Minute, auf den die . Tiere gesetzt werden, um ihr Haltevermögen zeitlich zu messen) ermittelt.The sedative effect was determined by determining the mean amount of effect for motility (Movement activity of the animals) in the »IDPN test« (Animals show an irreversible increase after treatment with iminodipropiononitrile motor activity that can be reversed by tranquillose edatives) and on the torsion bar (bar 1 cm in diameter at 15 revolutions per minute, on the the . Animals are placed to measure their holding ability over time).

Die qualitative Auswertung des »IDPN«-Testes und die Auswertung des Kampffischtestes (Beta splendens) lassen neben der rein sedativen Wirkung offenbar auch eine echte Beeinflussung psychischer Funktionen erkennen. Demzufolge ist die Verbindung als Tranquillosedativum zu bezeichnen.The qualitative evaluation of the »IDPN« test and the evaluation of the Fight fish tests (beta splendens) reveal the purely sedative effect also recognize a real influence on mental functions. As a result, the To designate compound as Tranquillose edativum.

Das besondere Kennzeichen der Tranquillosedativa ist ihre außerordentlich hohe Verträglichkeit bei fehlender hypnotischer Wirkung und ihr weiter sedativer Bereich, der bereits bei der Verabreichung von geringen Mengen beginnt. Der weite Abstand einerseits zwischen sedativer und hypnotischer Wirkung als auch zwischen sedativer und toxischer Wirkung bietet ein hohes Maß an therapeutischer Sicherheit.The special characteristic of the Tranquillose edativa is their extraordinary high tolerance in the absence of hypnotic effect and its further sedative Area that begins with the administration of small amounts. The wide one Distance on the one hand between sedative and hypnotic effects and between sedative and toxic effects offer a high level of therapeutic safety.

Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß die Verbindung I gegenüber den beiden zum Vergleich herangezogenen Verbindungen 11 und III doppelt so hoch verträglich ist (LDso). Des weiteren zeichnet sie sich durch einen besonders großen Abstand zwischen der LDSO und dem Eintritt der sedativen Wirkung (Motilität im IDPN-Test) aus bei gleichzeitig eindeutiger Wirkung im Kampffischtest in außerordentlich geringer Dosierung. Motilität IDPN Drehstab LDu) LD@) SDaO SDx) ** EDso EDV EDV Kampf Verbindung Milligramm 0 Milligramm )) EDV o Milligramm o fischtest Je Kilogramm /0 'e Kilogram /0 LDx) Milligramm /o LD5() 'e Kilogramm lo LDso , in 1 ccm je Kilogramm I ........... 5700 100 3450 61 115 2 306 6 ab 50 y + 1I . . . . . . . . . . . 2400 100 1900 79 133 5,5 215 9 bis 300 y - 111 . . . . . . . . . . 2750 100 2458 89 - , - 375 14 , ab 50 y + = Aufhebung der Kampfreaktion. * SDso = Menge, bei der 50% der Tiere Seitenlage zeigen. - = keine Aufhebung der Kampfreaktion. * * EDw = Menge, bei der 50% der Tiere im Versuch den erwarteten Effekt zeigen. Beispiel 1 30g Äthylamin werden in 100 ccm Wasser vorgelegt. Unter Rühren und Wasserkühlung werden 50 g 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid, gelöst in 100 ccm Benzol, in 30 Minuten eingetropft.The table shows that compound I is twice as tolerated as compared to the two compounds 11 and III used for comparison (LD 50). Furthermore, it is characterized by a particularly large distance between the LDSO and the onset of the sedative effect (motility in the IDPN test) with at the same time a clear effect in the fighting fish test in an extremely low dose. Motility IDPN torsion bar LDu) LD @) SDaO SDx) ** EDso EDV EDV Kampf Compound milligram 0 milligram)) EDP o milligram o fish test Per kilogram / 0 'e kilogram / 0 LDx) milligram / o LD5 ()' e kilogram lo LDso, in 1 ccm per kilogram I ........... 5700 100 3450 61 115 2 306 6 from 50 y + 1I. . . . . . . . . . . 2400 100 1900 79 133 5.5 215 9 to 300 y - 111 . . . . . . . . . . 2750 1 00 2458 89 -, - 375 14, from 50 y + = Suspension of the combat reaction. * SDso = amount at which 50% of the animals lay on their side. - = no cancellation of the combat reaction. * * EDw = amount at which 50% of the animals in the experiment show the expected effect. Example 1 30 g of ethylamine are placed in 100 cc of water. With stirring and water cooling, 50 g of 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride, dissolved in 100 cc of benzene, are added dropwise over 30 minutes.

Die Mischung wird noch 30 Minuten gerührt und das ausgefallene Produkt abgesaugt, getrocknet und aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert. Man erhält 46 g (entsprechend 88% der Theorie) 3,4,5-Trimethoxybenzoyläthylamid; F. = 105- bis 106°C.The mixture is stirred for a further 30 minutes and the precipitated product suctioned off, dried and recrystallized from carbon tetrachloride. You get 46 g (corresponding to 88% of theory) 3,4,5-trimethoxybenzoylethylamide; F. = 105- up to 106 ° C.

Beispiel 2 38 g n-Propylamin werden in 100 ccm Wasser vorgelegt und analog zu Beispiel 1 mit 50 g 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid, gelöst in 100 ccm Benzol, umgesetzt und in gleicher Weise aufgearbeitet. Man erhält 48 g (entsprechend 870% der Theorie) 3,4,5-Trimethoxybenzoylpropylamid; F. = 113 bis 114°C. Beispiel 3 65g Buty1arnin werden in 250 ccm Wasser vorgelegt und unter Rühren 30g 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid, gelöst in 250 ccm Essigester, langsam zugetropft. Die Temperatur wird durch den Zulauf so geregelt, daß sie 40°C nicht überschreitet. Die Mischung wird noch 3 Stunden gerührt und die Essigesterschicht abgetrennt. Der Essigester wird abdestilliert und das 3,4,5-Trimethoxybenzoesäurebutylamid aus 70%igem Äthanol umkristallisiert; F. = 127°C. Die Ausbeuten liegen bei 80 bis 90% der Theorie.Example 2 38 g of n-propylamine are placed in 100 ccm of water and analogous to Example 1 with 50 g of 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride, dissolved in 100 ccm Benzene, reacted and worked up in the same way. 48 g are obtained (corresponding to 870% of theory) 3,4,5-trimethoxybenzoylpropylamide; M.p. = 113 to 114 ° C. example 3 65g of butylamine are placed in 250 ccm of water and 30g of 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride, dissolved in 250 cc of ethyl acetate, slowly added dropwise. The temperature is controlled by the Controlled feed so that it does not exceed 40 ° C. The mixture is another 3 hours stirred and the ethyl acetate layer separated. The ethyl acetate is distilled off and the 3,4,5-trimethoxybenzoic acid butylamide recrystallized from 70% ethanol; M.p. = 127 ° C. The yields are 80 to 90% of theory.

Beispiel 4 Zu 40 g n-Hexylamin, gelöst in 125 ccm Wasser, werden unter Rühren 11,5 g 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid, gelöst in 125 ccm Essigester, gegeten, wobei leichte Erwärmung auftritt, die durch den Zulauf geregelt werden kann. Die Mischung wird noch 2 Stunden gerührt, die Esterschicht abgetrennt und der Essigester abdestilliert. Das 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure-n-hexylamid wird aus 50%igem Äthanol umkristallisiert; F. = 109 bis 110°C. Die Ausbeuten liegen bei 70% der Theorie.Example 4 To 40 g of n-hexylamine, dissolved in 125 ccm of water, are added under Stirring 11.5 g of 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride, dissolved in 125 cc of ethyl acetate, poured, slight heating occurs, which can be regulated by the inlet. the The mixture is stirred for a further 2 hours, the ester layer is separated off and the ethyl acetate distilled off. The 3,4,5-trimethoxybenzoic acid-n-hexylamide is made from 50% ethanol recrystallized; F. = 109 to 110 ° C. The yields are 70% of theory.

Claims (1)

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von tranquillosedativ wirksamen 3,4,5-Trimethoxybenzoesäureamiden der allgemeinen Formel in der R einen Alkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid in einem mit Wasser nicht mischbaren inerten organischen Lösungsmittel mit einem primären Alkylamin mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen in Wasser in an sich bekannter Weise umsetzt. In Betracht gezogene Druckschriften Deutsche Auslegeschrift Nr. 1023 029; Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. Auflage, Bd. VIII, 1952, S. 655 und 656, und Bd. XI/2,1958, S. 10 bis 14; Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, Bd. 58, 1925, S. 1096 bis 1103.PATENT CLAIM: A process for the preparation of 3,4,5-trimethoxybenzoic acid amides of the general formula which are effective in tranquilolysis in which R denotes an alkyl radical having 2 to 6 carbon atoms, characterized in that 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride is reacted in a water-immiscible inert organic solvent with a primary alkylamine having 2 to 6 carbon atoms in water in a manner known per se . Considered publications German Auslegeschrift No. 1023 029; Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, 4th Edition, Vol. VIII, 1952, pp. 655 and 656, and Vol. XI / 2,1958, pp. 10 to 14; Reports of the German Chemical Society, Vol. 58, 1925, pp. 1096 to 1103.
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