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Verfahren zur Herstellung von nicht cyclischen Carotinoiden Gegenstand
der vorliegenden Erfindung ist ein neues Verfahen zur Herstellung von nicht cyclischen
Carotinoiden, insbesondere von Lycopin und 1,2,1 ',2'-Tetrahydrolycopin.
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Es sind bereits mehrere Synthesen zur Herstellung von ,B-Carotin
bekannt, die alle auf ßJonon als Ausgangsmaterial basieren. In der ersten Synthese
von Inhoffen wurde fl-Jonon aus zunächst ein Clg-Aldebyd aufgebaut und beidseitig
an Acetylendimagnesiumbromid angelagert (C19 + C2 + C19 = C40). Einer weiteren Synthese
von Inhoffen liegt das Aufbauschema C18 + C4 + C18 = C40 zugrunde, wobei 2 Moleküle
,8-CE8-Keton mit Diacetylen verknüpft werden.
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Die übrigen Synthesen gehen von C6-Acetylenverbindungen und Octen-(4)-dion-(2,7)
aus. Bei allen diesen Synthesen entstehen als Zwischenprodukte C40-Acetylendiole
oder -tetrole, die in umständlicher und meist sehr verlustreicher Weise dehydratisiert
werden mussen.
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Für die Herstellung von Lycopin dagegen ist eine technisch brauchbare
Synthese überhaupt nicht bekannt. Nach dem in Helv. Chim. Acta, Bd. 33 (1950), S.
1349, beschriebenen Verfahren wird Lycopin nur in sehr geringer Ausbeute erhalten.
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Dagegen gestattet das nachbeschfiebene Verfahren die Herstellung
von Lycopin oder 1,2,1',2'-Tetrahydrolycopin in guter, technisch verwertbarer Ausheute.
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Es wurde nämlich gefunden, daß man den Aufbau des Kohlenstoffgerüstes
eines nicht cyclischen Carotinoi,ds unter Vermeidung hydroxylhaltiger Zwischenprodukte
mit Vorteil nach dem neuen Aufbauschema clo + C2o + Cio = C40 durchführen kann.
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Gegenstand der vofliegen,den Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung
von nicht cyclischen Carotinoiden, insbesondere von Lycopin und Tetrahydrolycopin,
welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man 2,6,11,15 -Tetramethyl - hexadecahexaen
- (2,4,6,10,12, 14)-in-(8)-dial-(1,16) mit einem gegebenenfalls hydrierten Geranylen-triaryl-phospin,
dessen Arylgruppen Alkyl- oder Alkoxygruppen tragen können, in einem inerten Lösungsmittel
kondensiert und die mittel ständige Dreifachbindung in an sich bekannter Weise einer
katalytischen Partialhydrierung und Isomerisierung unterwirft.
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Die benötigten Ausgangsprodukte können wie folgt dargestellt werden:
2,6,11,1 5-Tetramethyl-hexadecahexaen-(2,4,6,10,12,14)-in-(8)-dial-(1,16) (im folgenden
C20-in-Dialldehyd genannt) 2,7-Dimethyl-octadien-(2,6) -in- (4) -dial- (1,8) wird
in an sich bekannter Weise, z. B. mittels Orthoameisensäureäthylester, in Gegenwart
eines sauren
Katalysators, wiep-Toluolsulfosäure, acetalisiert. Das entstandene Diacetal
wird nun in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels, wie Zinkchlorid, mit einem
Vinyläther, z. B. Athylvinyläther, umgesetzt.
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Das erhaltene 4,9-D imethyl-dodecadien- (4,8)-in- (6) -dialkoxy- (3,10)
-diacetal- (1,12) wird mit Säure behandelt, z. B. durch Erwärmen mit Essigsäure
auf 1000 C, wodurch Hydrolyse und Abspaltung von Alkohol aus den Stellungen 2,3
und 10,11 bewirkt werden. Der so erhaltene 4,9 - Dimethyl - dodecatetraen - (2,4,8,10)
- in-(6)-dial-(1,12) vom Schmelzpunkt 1650 C mit U.V.-Maxima bei 371 und 391 mµ
(in reinem Alkohol) wird in analoger Weise acetalisiert, das entstandene Diacetal
mit einem Propenyläther umgesetzt und das Kondensationsprodukt mit Säure behandelt,
wobei der C20-Dialdehyd vom Schmelzpunlkt 190 bis 1920 C, U.V.-Maxima bei 410 und
436 mµ, E1cm1% 3070 bzw.
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3180 (in Petroläther), erhalten wird.
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Geranylen-tri arylphosphin 1 Mol Geranylhalogenid oder Dihydrogeranylhalogenid,
z. B. Dihydrogeranylbromid (hergestellt aus 6-Methylheptanon- (2) durch Kondensation
mit Natriumacetylid in flüssigem Ammoniak, Partialhydrierung
der
Dreifachbindung mit einem bleivergifteten Palladiumkatalysator und Bromierung mit
Phosphortribromid), wird im Verlauf 1 Stunde unter Rühren bei Raumtemperatur zu
einer Lösung von 1,1 Mol Triarylphosphin in Benzol zugefügt. Nach 8stündigem Rühren
filtriert man das gebildete eeranyI- bzw. Dihydrogeranyl-friaryI-phosphoniumhalogenid
ab, wäscht mit Benzol und Petroläther und trocknet bei 400 C im Wasserstrahlvakuum.
Durch Umkristallisieren, Unfällen oder Ausziehen mit Lösungsmitteln können reine
Präparate erhalten und eventuelle isomere Formen getrennt werden. Zwecks Abspaltung
von Halogenwasserstoff suspendiert man die Phosphoniumsalze in absolutem Äther und
versetzt unter Rühren mit der berechneten Menge ätherischer Butyl- oder Phenyllithiumlösung.
Es entstehen tiefgefärbte Lösungen oder Suspensionen, die zur Kondensation direkt
verwendet werden können.
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Für - die Herstellung der Ausgangsstoffe wird im Rahmen vorliegender
Erfindung kein Patentschutz beansprucht.
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In der Kondensationsstufe wird der C20-in-Dialdehyd oder der daraus
durch Partialhydrierung und Isomerisierung erhaltene .C,,-en-Dialdehyd, nämlich
das 2,6,11,15 - Tetramethyl - hexadecaheptaen - (2,4,6,8, 10,12,14)-dial-(1,16),
mit der Geranylen-triaryl-phosphinverbindüng kondensiert und das gebildete Kondensationsprodukt
unter Abspaltung von Triarylphosphinoxyd in die Carotinoidverbindung übergeführt.
Am besten verwendet man zur Umsetzung äquivalente Mengen der Komponenten oder einen
Überschuß der Triarylphosphinverbindung und arbeitet in einem inerten Lösungsmittel,
wie Ather, Petroläther, Benzol, Dioxan, Tetrahydrofuran usw.
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Man vermischt die Komponenten vorteilhaft in einem Rührkessel bei
Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur, wobei man zweckmäßig die Luft durch
ein inertes Gas, z. B. Stickstoff, ersetzt. Die Kondensation erfolgt bei der Zugabe
einer Lösung des C20-in-bzw. C20-en-Dialdehyds zu einer Lösung des Geranylentriaryl-phosphins,
z. B. Geranylen-triphenyl-phosphin, augenblicklich und exotherm. Je nach Wahl der
Lösungsmittel bleiben die gebildeten Kondensationsprodukte in Lösung, oder sie fallen
aus, wobei meist eine Aufhellung der Farbe erfolgt. In der bevorzugten Ausführungsform
der Kondensation wird der C2«>-in- bzw. C20-en-Dialdehyd in Methylenchloridlösung
zu einer Suspension oder zu einer Lösung von Geranylen-triphenyl-phosphin zugefügt,
worin sowohl die C20-Dialdehyde als auch die entstehenden Kondensationsprodukte
löslich sind. Die Kondensationsprndnkte zerfallen bei langem Stehen allmählich und
beim Erwärmen ihrer Lösungen schnell in die Carotinoidverbindung und Triarylphosphinoxyd.
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Die Zersetzung gelingt sehr -leicht durch mehrstündiges Kochen (40
bis 500 C) des Reaktionsgemisches, am besten in Methylenchloridlösung. Nach Beendigung
derReaktion kann man die erhaltenen Carotinoidedurch Schütteln der organischen Phase
mit Wasser vom entstandenen Triarylphosphinoxyd abtrennen, worauf die Carotinoide
beim Einengen der getrockneten Lösung kristallisieren. Sie können nötigenfalls durch
Umkristallisieren, Lösungsmittelverteilung oder Chromatographie von anhaftenden
organischen Phosphorverbindungen befreit werden. Eine vorteilhafte Aufarbeitung
der erhaltenen Carotinoide besteht darin, daß man die Reaktionslösung mit viel Äthanol
oder Methanol versetzt, wobei die Carotinoide in kristalliner Form ausfallen- und
alle Nebenprodukte in Lösung gehen.
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Die Partialhydrierung und Isomerisierung erfolgt in der für Carotinoidverbindungen
üblichen Weise, indem eine Suspension oder Lösung des C20-in-Dialdehyds bzw. der
15,15'-Dehydroverbindung des Lycopins oder 1,2,1',2'-Tetrahydrolycopins in einem
inerten Lösungsmittel, wie z. B. Essigester, Toluol, Petroläther usw., mit einem
bleivergifteten Palladiumkatalysator bei Gegenwart von Chinolin hydriert wird.
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Die primär anfallenden cis-Verbindungen werden, vorzugsweise durch
Wärme, zu den all-trans-Verbindungen isomerisiert. Die erhaltenen Verbindungen stellen
wertvolle Farbstoffe dar; sie sollen insbesondere zum Färben von Lebensmitteln Verwendung
finden.
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Beispiel 1 Lycopin a) Partialhydrierung und Isomerisierung 50 Gewichtsteile
2,6,11, 15-Tetramethyl-hexadecahexaen- (2,4,6,10,12,14)-in- (8) -dial- (1,16) werden
in 600 Raumteilen Toluol suspendiert und nach Zugabe von 10 Gewichtsteilen eines
mit Blei vergifteten Palladium-Calciumcarbonat-Katalysators und 5 Raumteilen Chinolin
unter Normalbedingungen hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme fast zum StilIstand
gekommen ist. Die Hydriermischung wird filtriert und der aus Katalysator und der
gewünschten Substanz bestehende Filterkuchen mit Aceton extrahiert. Aus der Acetonlösung
erhält man 35 bis 40 Gewichtsteile 2,6,11,15-Tetramethyl-hexadecaheptaen-(2,4,6,8,10,12,
14)-dial-(1,16), F. 190 bis 1910 C, U.V.-Maxima bei 408, 430 und 458 mll, El 2930,
5240 und 5820 (in Petroläther). b) Kondensation Zu einer tiefroten Lösung von Geranylen-triphenylphosphin
(hergestellt aus 100 Gewichtsteilen Geranyltriphenyl-phosphoniumbromidJ F. 188 bis
1890 C, und 16,8 Gewichtsteilen Phenyllithium in 1200 Raumteilen Ather) läßt man
innerhalb 5 Minuten und in einer Stickstoffatmosphäre die Lösung von 20 Gewichtsteilen
2,6,11,1 5-Tetramethyl-hexadecaheptaen- (2,4,6, 8,10,12,14)-dial-(1,16) in 500 Raumteilen
Methylenchlorid zutropfen. Man rührt noch etwa 15 Minuten bei 300 C und kocht dann
das Reaktionsgemisch 2,6,11,15 -Tetramethyl -hexadecahexaen - (2,4,6,10,12, 5 Stunden
unter Rückfluß. Darauf gibt man zur warmen Reaktionsmischung 600 Raumteile Methanol
und läßt unter Rühren auf 100 C abkühlen. - Der Kristallbrei wird in einer CO2-Atmosphäre
abgenutscht und mit 200 Raumteilen Methanol gewaschen. Das rohe Lycopin wird nun
bei höchstens 400 C in 300 Raumteilen Methylenchlorid gelöst, warm mit 500 Raumteilen
Methanol gefällt und während 2 Stunden mit Eiswasser gekühlt. Das unter Kohlendioxyd
filtrierte, mit Methanol gewaschene Produkt wird bei 400 C im Vakuum getrocknet.
Man erhält 25 Gewichtsteile Lycopin, F. 172 bis 1730 C, in Form tiefroter Nadeln.
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U.V.-Maxima bei 446, 472 und 504mm, El9b,, 2250, 3450 und 3150 (in
Petroläther).
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Beispiel 2 Lycopin a) Kondensation Zu einer tiefroten Lösung von
Geranylen-triphenylphosphin (hergestellt aus 100 Gewichtsteilen Geranyltriphenyl-phosphoniumbromid
und 16,8 Gewichtsteilen Phenyllithium in 1200 Raumteilen Ather) läßt man innerhalb
5 Minuten und in einer Stickstoffatmosphäre die Lösung von 20 (;ewichtsteilen
2,6,
11, 15 - Tetramethyl - hexadecahexaen (2,4,6,10,12, 14) -in-(8) -dial-(1,16) in
500 Raumteilen Methylenchlorid zutropfen. Man rührt noch etwa 15 Minuten bei 300
C und kocht dann das Reaktionsgemisch 5 Stunden unter Rückfluß. Darauf gibt man
zur warmen Reaktionsmischung 600 Raumteile Methanol und läßt unter Rühren auf 100
C abkühlen. Der Kristallbrei wird in einer CO2-Atmosphäre abgenutscht, mit 200 Raumteilen
Methanol gewaschen und bei 500 C im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 28 Gewichtsteile
15,1 5'-Dehydrolycopin. Der 5 chmelzpunkt der roten Blättchen liegt bei 190 bis
1920 C, U.V.-Maxima bei 453 und 484 m Et 2525 bzw. 2165 (in Petroläther). b) Partialhydrierung
und Isomerisierung Zur Überführung in Lycopin löst man 0,5 Gewichtsteil 15,15'-Dehydrolycopin
in 100 Raumteilen Toluol und hydriert bei Gegenwart von 1 Gewichtsteil eines mit
Chinolin und Blei desaktivierten Palladium-Katalysators, bis die Wasserstoffaufnahme
zum Stillstand kommt. Die Hydrierlösung zeigt bei 361 mm (in Petroläther) den für
15,1 5'-cis-Lycopin charakteristischen cis-peak. Die vom Katalysator abfiltrierte
Lösung wird eingeengt und der Rückstand aus hochsiedendem Petroläther umkristallisiert,
wobei gleichzeitig die Isomerisierung zu all-trans-Lycopin erfolgt.
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Beispiel 3 1,2- 1',2'-Tetrahydrolycopin Zu einer Suspension von 100
Gewichtsteilen Triphenyl - (3,7 - dimethyl - 2-octen-1-yl) -phosphoniumbromid vom
Schmelzpunkt 1850 C (hergestellt durch Kondensation von 6-Methyl-heptanon-(2) mit
Lithiumacetylid, Partialhydrierung der Dreifachbindung, Halogenierung mit Phosphortribromid
und Umsetzung mit Triphenylphosphin) in 1000 Volumteilen aboslutem Diäthyläther
werden unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre 200 Volumteile einer ln-Phenyllithiumlösung
in Äther zugetropft. Die entstandene tiefrote Lösung von Triphenyl- (3,7-dimethyl-2-octen-
1-yliden)
-phosphin wird mit einer Lösung von 18,5 Gewichtsteilen 2,6,11,1 5-Tetramethyl-hexadecaheptaen-(2,4,6,8,10,12,14)-dial-(1,16)
(hergestellt nach Beispiel 1) in 500 Volumteilen Methylenchlorid versetzt.
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Nachdem alles eingetragen ist, wird das Reaktionsgemisch noch 5 Stunden
unter Rühren gekocht. Darauf werden 600 Volumteile Methanol zu der warmen Reaktionslösung
gegossen und das Gemisch abgekühlt.
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Die entstandenen Kristalle werden unter einer Kohlenstoffdioxydatmosphäre
abgetrennt, mit Methanol gewaschen und bei 500 C unter Vakuum getrocknet.
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Man erhält 10 Gewichtsteile 1,2-1',2'-Tetrahydrolycopin vom Schmelzpunkt
178 bis 1800 C., U.V.-Maxima bei 445, 472 und 503 m; Ei 2205, 3330 und 3000 (in
Petroläther).
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PATENTANSPRtJCHE 1. Verfahren zur Herstellung von nicht cyclischien
Carotinoiden, dadurch gekennzeichnet, daß man 2,6,11,1 5-Tetramethyl-hexadecahexaen-
(2,4, 6,10,12,14)-in- (8) -dial- (1,16) mit einem gegebenenfalls hydrierten Geranylen-triaryl-phosphin,
dessen Arylgruppen Alkyl- oder Alkoxygruppen tragen können, in einem inerten Lösungsmittel
kondensiert und die mittelständige Dreifachbindung in an sich bekannter Weise einer
katalytischen Partialhydrierung und Isomerisierung unterwirft.