DE1037654B

DE1037654B - Verfahren zur Erhoehung der Loeslichkeit von Tyrothricin und anderen Antibiotika mitPeptidcharakter sowie von Candicidin in Wasser und Koerperfluessigkeiten

Info

Publication number: DE1037654B
Application number: DEB39343A
Authority: DE
Inventors: Dr Med Helmut Hein; Dipl-Chem Dr Phil Karl Bolz
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 1956-03-01
Filing date: 1956-03-01
Publication date: 1958-08-28

Description

Verfahren zur Erhöhung der Löslichkeit von Tyrothricin und anderen Antibiotika mit Peptidcharakter sowie von Candicidin in Wasser und Körperflüssigkeiten Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von stabilen, wäßrigen, antibakteriellen oder antimykotischen Lösungen, welche ein in Wasser schwer oder unlösliches Antibiotikum von Peptidcharakter, wie z. B. Tyrothricin, dessen Komponenten Tyrocidin und Gramicidin, Subtilin oder Candicidin, enthalten und die Erhöhung der Löslichkeit dieser Antibiotika aus antibakteriell bzw. antimykotisch wirkenden Salben, Pudern, Tabletten, Dragees, Suppositorien, Ovula u. dgl. in Körperflüssigkeiten.
Gemäß der Erfindung hat sich gezeigt, daß für diesen Zweck wasserlösliche aliphatische Amine mit einer bis drei Aminogruppen bzw. deren wasserlösliche Salze geeignet sind, besonders solche, die eine Kohlenstoffkette von 12 bis 18 Kohlenstoffatomen aufweisen.
Dasselbe gilt auch für die durch Alkoxygruppen substituierten Produkte. Gut geeignet sind auch die durch eine Carboxylgruppe substituierten Amine der allgemeinen Formel R NH CH2 CH2 NH zu CH2-CH2-NH zu CH2 COOH, in der R einen aliphatischen Rest mit 10 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, der gegebenenfalls durch eine Aminogruppe unterbrochen sein kann, sowie ihre mit Säuren oder Basen gebildeten Salze.
Die Verwendung von in Wasser bzw. Körperflüssigkeiten schwer oder nicht löslicher Antibiotika, vornehmlich von Polypeptidcharakter, wie z. B. Tyrothricin, war beschränkt und fand nur verzögert Verbreitung, da diese Antibiotika in ungelöstem Zustand oder in Suspension nicht oder nur wenig wirksam sind. Die Verwendung von verschiedenen organischen Lösungsmitteln, wie z. B. von Äthanol und anderen Alkoholen, insbesondere auch Glykolen, Aceton, Dioxan, ist aus naheliegenden Gründen für therapentische Zwecke nicht möglich. Auch gelingt es auf diese Weise nicht, eine rasche Lösung des in Form von Pudern, Tabletten, Dragees, Salben oder Suppositorien applizierten Antibiotikums am Orte der Einwirkung zu erreichen.
Es ist zwar bekannt, wäßrige Lösungen, z. B. von Tyrothricin, mit Hilfe von quaternären Ammoniumverbindungen (deutsche Patentschrift 820 949 und die entsprechende dänische Patentschrift 72 381 sowie die USA.-Patentschriften 2 611 731 und 2 643 967) oder Polyoxyalkylenderivaten von partiellen, langkettigen Fettsäureestern mit inneren Hexytanhydriden (USA.-Patentschrift 2 472 640) als Lösungsvermittlern oder Lösungen in pflanzlichen Ölen mit Hilfe einer eine oder mehrere Oxygruppen enthaltenden Fettsäure mit vornehmlich 6 bis 18 C-Atomen bzw. deren Salzen oder mit Fettsäureamiden und deren N-Substitutionsprodukten herzustellen (deutsche Patentschriften 906 983 und 911 535).
Die als Lösungsvermittler hauptsächlich verwendeten quaternären Ammoniumbasen zeigen jedoch verschiedene Nachteile; sie sind nicht eiweißfest, d. h., sie werden von Eiweiß quantitativ gefällt, was bei hauptsächlich oberflächlich angewendeten Lösungen von großem Nachteil ist; sie zeigen ferner auf empfindlichen Schleimhäuten Reizerscheinungen, so daß sie zur Behandlung von infektiösen Augenkrankheiten überhaupt nicht verwendbar ist. Besonders empfindliche Patienten bekommen nach längerer Anwendung Hautausschläge.
Überraschenderweise zeigte sich nun, daß diese Nachteile bei Verwendung von 12 bis 18 Kohlenstoffatome enthaltenden wasserlöslichen aliphatischen Aminen ohne quaternäre Stickstoffatome bzw. deren wasserlöslichen Salzen sowie bei Verwendung von amphoteren Substanzen der allgemeinen Formel R NH. CH2CH2 NH CH2COOH vermieden werden können, obwohl man bisher als Lösungsvermittler für Peptide nur Amine mit einem quaternären Stickstoffatom für geeignet hielt.
Die antibakterielle Wirksamkeit der erfindungsgemäß beanspruchten Lösungsvermittler entspricht im Durchschnitt der der bisher verwendeten quaternären Ammoniumsalze, in bezug auf antimykotische Wirksamkeit sind sowohl die langkettigen Amine als auch die amphoteren Aminocarbonsäuren den bisher verwendeten Verbindungen wesentlich überlegen. So ist z. B. Tetradecyl-diäthylamin gegen die Trichophytonstämme in wesentlich geringerer Konzentration wirksam als Cetylpyridiniumchlorid.
Die erfindungsgemäßen Lösungsvermittler wirken nur in geringem Maße eiweißfällend und sind auch völlig reizlos, so daß mit ihrer Hilfe hergestellte Lösungen auch am Auge verwendet werden können.
Sie werden auch von empfindlichen Personen ohne Überempfindlichkeitserscheinungen vertragen.
Die obenerwähnten Lösungsvermittler können nicht nur zur Herstellung stabiler, wäßriger Antibiotikalösungen herangezogen werden, sondern sie können auch bei der Herstellung von Antibiotika enthaltenden Salben, Pudern, Tabletten, Dragees, Suppositorien, Ovula u. dgl. eingebaut werden, wodurch man eine bessere Lösung und damit bessere Wirkung dieser Antibiotika am Einwirkungsort, beispielsweise Speichel, Schleim, Sekreten, Exkreten, Exsudaten, Transsudaten oder im Darminhalt, erzielt.
Zu den gemäß der Erfindung hergestellten Lösungen können auch verschiedene Zusätze, wie vasokonstriktorische Substanzen, z. B. Nor-Ephedrin, Ephedrin, Sympatol, Nor-Sympatol, Adrenalin, Nor-Adrenalin bzw. deren Salze oder auch geeignete andere Antibiotika, wie z. B. Neomycinbase, Bacitracin oder andere antibakteriell wirkende Stoffe, wie beispielsweise lösliche Furacin- und Furoxonzubereitungen, zugegeben werden, ohne daß dadurch die Stabilität der Lösungen verringert wird.
Als erfindungsgemäß werden beispielsweise die folgenden Verbindungen aufgeführt: Dodecylaminhydrochlorid, Oleylamin-hydrochlorid, N,N-Dimethyläthoxydodecylamin - hydrochlorid, N,N - Dimethylkokosfettamin- hydrochlorid, N - Methyl - N - oxyäthyläthoxydodecylamin-hydrochlorid, n-Heptyl-di-(aminoäthyl) - glycin - hydrochlorid, n-Octadecyl-di- (aminoäthyl)-glycin-hydrochlorid.
Beispiel 1 50 mg Tyrothricin werden in 0,5 ml Äthanol unter leichtem Erwärmen gelöst. Anschließend werden 50mg Dodecylamin-hydrochlorid zugegeben; mit destilliertem Wasser wird auf 10 ccm aufgefüllt. Die Lösung kann beliebig verdünnt werden.
Beispiel 2 50 mg Subtilin werden in 0,5 ml Athanol gelöst.
Nach Zugabe von 50 mg Oleylamin-hydrochlorid wird mit destilliertem Wasser auf 10 ccm aufgefüllt. Die Lösung kann beliebig verdünnt werden.
Beispiel 3 50mg Subtilin werden in 0,5 ml Äthanol gelöst.
Nach Zugabe von 50mg N, N-Dimethyl-äthoxydodecylamin-hydrochlorid wird mit destilliertem Wasser auf 10 ccm aufgefüllt. Die Lösung kann beliebig verdünnt werden.
Beispiel 4 20 mg Tyrothricin und 10 mg Dimethyl-kokosfettamin-hydrochlorid werden in 0,5 ml Äthanol unter leichtem Erwärmen gelöst. Mit destilliertem Wasser wird auf 10 ccm aufgefüllt. Die Lösung kann beliebig verdünnt werden.
Beispiel 5 50 mg Tyrothricin werden in 0,5 ml Äthanol unter leichtem Erwärmen gelöst. Nach Zugabe von 40 mg N-Methyl-N-oxyäthyl -äthoxydodecylaminhydrochlorid wird mit destilliertem Wasser auf 10 ccm aufgefüllt. Die Lösung kann beliebig verdünnt werden.
Beispiel 6 20 mg Candicidin wird in 0,5 ml Äthanol suspendiert. Nach Zugabe von 40 mg N,N-Dimethyl-äthoxy-C16-bis-C18-amin-hydrochlorid wird unter leichtem Erwärmen gelöst und mit destilliertem Wasser auf 10 ccm aufgefüllt. Die Lösung kann beliebig verdünnt werden.
Beispiel 7 100 mg Tyrothricin werden in 1 ml Äthanol unter leichtem Erwärmen gelöst, nach Zugabe von 0,75 ml einer 150/obigen Lösung von Dodecyl-di- (aminoäthyl) -glycin-hydrochlorid wird mit destilliertem Wasser auf 10 ml aufgefüllt. Die Lösung kann beliebig verdünnt werden.
Beispiel 8 20 mg Tyrothricin und 20 mg Dodecylamin-hydrochlorid werden in 1 ccm Alkohol unter leichtem Erwärmen gelöst und mit destilliertem Wasser auf 10 ccm aufgefüllt. Es entsteht eine stabile, beliebig verdünnbare Lösung.
Beispiel 9 20 mg Tyrothricin werden in 0,5 ccm Alkohol unter leichtem Erwärmen gelöst und mit 0,5 ccm n-Heptyldi - (aminoäthyl) -glycin - hydrochlorid versetzt. Anschließend wird mit destilliertem Wasser auf 10 ccm aufgefüllt. Die Lösung kann beliebig verdünnt werden.
Beispiel 10 20 mg Tyrothricin werden warm in 0,5 ccm Alkohol mit 20 mg Octadecyl-di-(aminoäthyl)-glycin gelöst und mit destilliertem Wasser auf 10 ccm aufgefüllt.
Die Lösung kann beliebig verdünnt werden.
PATENTANSPROCHE: 1. Verfahren zur Erhöhung der Löslichkeit von Thyrotricin und anderen in Wasser schwer oder unlöslichen Antibiotika mit Peptidcharakter sowie von Candicidin in Wasser und Körperflüssigkeiten, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsvermittler wasserlösliche aliphatische Amine mit einer Kohlenstoffkette von 12 bis 18 Kohlenstoffatomen und mit einer bis drei Aminogruppen bzw. deren wasserlösliche Salze Verwendung finden.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die verwendeten Amine bzw. deren Salze durch niedermolekulare Alkoxygruppen substituiert sind.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß am Stickstoff durch eine Carboxymethylaminoäthyl-Gruppe substituierte Amine der allgemeinen Formel R. NH Cff2CH2NH CH2COOH und deren Salze mit Säuren oder Basen verwendet werden, wobei das Radikal R einen aliphatischen Rest mit 10 bis 18 Kohlenstoffatomen darstellt, der gegebenenfalls durch eine Aminogruppe unterbrochen sein kann.

In Betracht gezogene Druckschriften : Dänische Patentschrift Nr. 72 381; USA.- Patentschriften Nr. 2 643 967, 2 661 731, 2 557 762 ; französische Patentschrift Nr. 1 017 466.