DE10351035A1

DE10351035A1 - Pharmazeutische Licofelone-Formulierung

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Publication number: DE10351035A1
Application number: DE10351035A
Authority: DE
Original assignee: Merckle GmbH
Current assignee: Merckle GmbH
Priority date: 2003-10-31
Filing date: 2003-10-31
Publication date: 2005-05-25
Also published as: AR046205A1; WO2005041920A3; WO2005041920A2; TW200524592A

Abstract

Die Erfindung betrifft eine feste pharmazeutische Formulierung, die Licofelone oder ein physiologisch akzeptables Salz davon und wenigstens ein wasserlösliches Polymer und/oder wasserlösliches Polyol enthält. Es handelt sich um eine den Wirkstoff rasch freisetzende Formulierung.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine feste pharmazeutische Formulierung, die Licofelone oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon enthält und den Wirkstoff rasch frei setzt.
Licofelone (ML 3000) ist [2,2-Dimethyl-6-(4-chlorphenyl)-7-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-yl] essigsäure der Formel
Licofelone ist ein nicht selektiver, dualer Inhibitor von Cyclooxygenase und 5-Lipoxygenase und besitzt analgetische, antipyretische und anti-inflammatorische Aktivität. Herstellung und Wirkungsprofil von Licofelone sind beschrieben in European Journal of Pharmacology 271 (1994), 525-531; Arzneim.-Forsch./Drug Res. 44 (II), 1994, 1329-1333; Arzneim.-Forsch. 1994, 44, 629-636; Arzneim.-Forsch. 1995, 45, 27-32; Drugs of the Future 1995, 20:1007-1009; Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 330, 307-312 (1997); und Inflammopharmacology, 9, 113-124 (2001). Licofelone besitzt eine sehr geringe Löslichkeit von nur 0,0002 mg/ml bei pH 1 und von 0,03 mg/ml bei pH 7,5.
Wesentliches Qualitätsmerkmal von Arzneimittelformulierungen sind neben dem Wirkstoffgehalt, dem galenischen Zustand, der toxikologischen Beschaffenheit, vor allem die therapeutische Aktivität. Diese hängt in besonderem Maße von der Lösungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs ab. Die Lösungsgeschwindigkeit von Wirkstoffen wiederum stellt häufig den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt für die Resorption dar. Besitzt der Wirkstoff eine nur geringe Löslichkeit beziehungsweise Lösungsgeschwindigkeit, ist er im allgemeinen nur schwer resorbierbar, so dass die therapeutische Aktivität verringert ist. Dem muss durch galenische Maßnahmen entgegengewirkt werden, welche die Löslichkeit beziehungsweise Lösungsgeschwindigkeit verbessern. Dies gilt auch für Licofelone, dessen Löslichkeit für eine zufriedenstellende Resorption zu gering ist.
Eine Standardmethode zur Verbesserung der Lösungsgeschwindigkeit von schwerlöslichen festen Arzneistoffen ist die Vergrößerung der spezifischen Oberfläche durch Verringerung der Partikelgröße. Eine Möglichkeit hierzu ist die Mikronisierung.
Die Mikronisierung von Licofelone hat jedoch nicht den erwarteten Effekt ergeben. Eine Verringerung der Partikelgröße führte nicht zu den erhofften verbesserten Lösungseigenschaften, sondern im Gegenteil, zu einer Abnahme der Lösungsgeschwindigkeit.
Eine weitere gängige Methode zur Verbesserung der Lösungsgeschwindigkeit ist die Solubilisierung des Wirkstoffes durch Verwendung von Tensiden. Dadurch wird der Oberflächenkontakt hydrophober Substanzen mit Wasser erleichtert. Bei Überschreiten der kritischen Mizellkonzentration wird der Wirkstoff in Tensidmizellen gelöst und dadurch in der wässrigen Phase verteilt. Auf diese Weise kann die Bioverfügbarkeit verbessert werden. Im Falle von Licofelone hat sich jedoch gezeigt, dass tensidhaltige Formulierungen die chemische Stabilität von Licofelone nachteilig beeinflussen. So führt das wegen seiner guten Kompatibilität bekannte Lecithin nach 3-monatiger Lagerung der Formulierung bei 40 °C/70 % relativer Luftfeuchtigkeit zu einer Zersetzung von beinahe 40 %. Aber auch mit anderen üblichen Tensiden, wie Natriumlaurylsulfat, Polyoxyethylenstearat, Cremophor RH 40 (mit 40 Mol Ethylenoxid ethoxyliertes hydriertes Castoröl) und Glyceridtensiden, war eine unakzeptable Zersetzung zu beobachten.
Schließlich wird auch häufig eine Solubilisierung von schwer wasserlöslichen Arzneistoffen mittels Einschlussverbindungen in Betracht gezogen. Bei Licofelone hatte jedoch auch diese Methode keinen Erfolg.
Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, eine pharmazeutische, Licofelone enthaltende Formulierung zur Verfügung zu stellen, bei der die Lösungsgeschwindigkeit beziehungsweise die Freisetzungsrate von Licofelone verbessert ist.
Eine weitere Aufgabe besteht darin, eine pharmazeutische, Licofelone enthaltende Formulierung zur Verfügung zu stellen, bei der die Freisetzungsrate von Licofelone auch bei längerer Lagerung nicht wesentlich abfällt.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass diese Aufgabe durch eine Formulierung unter Verwendung eines hydrophilen Polymers oder hydrophilen Polyols gelöst wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher eine feste pharmazeutische Formulierung, die Licofelone oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und wenigstens ein wasserlösliches Polymer und/oder wasserlösliches Polyol enthält.
Zu physiologisch akzeptablen Salzen von Licofelone gehören Säure- und Basenadditionssalze. Säureadditionssalze sind beispielsweise Salze mit anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure oder Salze mit organischen Säuren, insbesondere Carbonsäuren, wie Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Amygdalinsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Glukonsäure, oder Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Methylsulfonsäure und Toluolsulfonsäure.
Basenadditionssalze sind beispielsweise Salze mit anorganischen Basen, wie Natrium- oder Kaliumhydoxid oder mit organischen Basen, wie Mono-, Di- oder Triethanolamin.
Geeignete wasserlösliche Polymere sind:

a) Hydroxyalkylcellulosen, deren Alkylgruppe vorzugsweise 1–4 Kohlenstoffatome aufweist. Beispiele für Hydroxyalkylcellulosen sind Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose. Bevorzugt ist Hydroxypropylmethylcellulose, insbesondere mit einem molaren Substitutionsgrad von 0,12 bis 0,25 und einem Hydroxypropylanteil von 5 bis 8,5%.
b) Polyvinylpyrrolidone, die insbesondere ein Molekulargewicht im Bereich von 7000 bis 70000 vorzugsweise von 45000 bis 70000 aufweisen. Geeignet sind auch Copolymere von N-Vinylpyrrolidon und mindestens einem Monomer, das ausgewählt ist unter Vinylestern, insbesondere Ester aus Vinylalkohol mit C₁-C₄-Alkancarbonsäuren, Methacrylsäure-C₁-C₄-alkylestern und Acrylsäure-C₁-C₄-alkylestern. Als Vinylester kommen insbesondere Vinylacetat und Vinylpropionat infrage. Brauchbare Methacryl- und Acrylsäureester sind insbesondere Methylmethacrylat, Methylacrylat und Ethylacrylat. Bevorzugte wasserlösliche Polymere sind Copolymere aus N-Vinylpyrrolidon und Vinylestern, insbesondere ein Copolymer aus N-Vinylpyrrolidon und Vinylacetat. Derartige Copolymere sind im Handel unter der Bezeichnung Kollidon VA 64 (Vinylpyrrolidon/Vinylacetat 60/40), (Copolyvidone oder Copovidone) erhältlich.
c) Verseifte oder teilverseifte Copolymere aus N-Vinylpyrrolidon und Vinylestern, insbesondere auf Basis der unter b) genannten Copolymere.
d) Polyvinylalkohole. Geeignete wasserlösliche Polyole sind Polyethylenglycole mit einem Moleku largewicht im Bereich von 5000 bis 20000 sowie Zuckeralkohole, beispiels weise Mannitol und Sorbitol.

Der Gehalt an wasserlöslichem Polymer oder wasserlöslichem Polyol ist so hoch, dass eine ausreichende Freisetzungsgeschwindigkeit von Licofelone erzielt wird. Hierzu können schon weniger als 1 Gew.-% (hier und im Folgenden beziehen sich -Angaben stets auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Formulierung) genügen. Im allgemeinen verwendet man jedoch mindestens 1 Gew.-% und vorzugsweise 1–20 Gew.-%, insbesondere 3–15 Gew.-%.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann in Form von üblichen festen pharmazeutischen Formulierungen, insbesondere oralen und peroralen Formulierungen, vorliegen, wie Tabletten, Kapseln, Pellets, Granulaten, multipartikulären Formen etc. Bevorzugt liegen die erfindungsgemäßen Formulierungen in Form von Tabletten vor.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen können je nach der gewählten Darreichungsform übliche pharmazeutische Hilfsstoffe enthalten, wie Bindemittel, Füllstoffe, Gleitmittel, Zerfallsmittel, Fliessregulierungsmittel, Formentrennmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe etc.. Geeignete Hilfsstoffe für die Herstellung von Tabletten sind insbesondere Stärke, insbesondere Maisstärke (Bindemittel), mikrokristalline Cellulose (Füllstoff), hochdisperses Siliziumdioxid (Fliessregulierungsmittel), Laktose, Gleitmittel, wie Talkum oder Magnesiumstearat und Zerfallsmittel. Besonders bevorzugte Zerfallsmittel sind Natriumstärkeglycolat und insbesondere ein vernetztes Polyvinylpyrrolidon (Crospovidone). Die Menge an Zerfallsmittel beträgt im allgemeinen 1–20 Gew.-%, insbesondere 2–18 Gew.-% und besonders bevorzugt 5–15 Gew.-%.
Die Menge an Gleitmittel beträgt im allgemeinen 0,5–12 Gew.-%, insbesondere 1–10 Gew.-% und besonders bevorzugt 3–8 Gew.-%.
Vorzugsweise liegen die erfindungsgemäßen Formulierungen tensidfrei vor.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich um Tabletten, die ein Zerfallsmittel enthalten. Bevorzugte Zerfallsmittel sind vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Natrium-Stärkeglycolat, Carboxymethylcellulose, vernetzte Carboxymethylcellulose und Polyacrylsäure. Vernetztes Polyvinylpyrrolidon ist besonders bevorzugt.
Eine bevorzugte Ausführungsform sind Tabletten, die Licofelone, ein Copolymer aus N-Vinylpyrrolidon und einem Vinylester, ein vernetztes Polyvinylpyrrolidon oder Natriumstärkeglycolat sowie ein Gleitmittel umfassen. Besonders bevorzugt sind Tabletten folgender Zusammensetzung:
30–80 Gew.-%, insbesondere 50–80 Gew.-%, Licofelone,
1–20 Gew.-%, insbesondere 4–15 Gew.-%, Copolymer aus N-Vinylpyrrolidon und einem Vinylester,
1–20 Gew.-%, insbesondere 8–16 Gew.-%, vernetztes Polyvinylpyrrolidon und
1–10 Gew.-%, insbesondere 3 bis 8 Gew.-%, Gleitmittel.
Falls sich die Komponenten nicht zu 100 % ergänzen, handelt es sich bei dem Rest auf 100 % um übliche pharmazeutische Hilfsstoffe. Wenn die Tabletten nur aus den genannten Komponenten aufgebaut sind, ist folgende Zusammensetzung besonders bevorzugt:
65–80 Gew.-% Licofelone
5–15 Gew.-% Copolymer aus N-Vinylpyrrolidon und einem Vinylester
10–18 Gew.-% vernetztes Polyvinylpyrrolidon und
4–7 Gew.-% Gleitmittel.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen ergeben überraschenderweise eine wesentlich verbesserte Freisetzungsgeschwindigkeit von Licofelone, so dass auch die Resorbierbarkeit erheblich verbessert ist. Vorzugsweise beträgt die Freisetzung nach 30 Minuten mindestens 70 %. Eine besonders vorteilhafte Resorbierbarkeit liegt vor, wenn die prozentuale in vitro Freisetzungsrate wie folgt ist:
Die Freisetzungsrate wurde nach der Paddle-Methode der US Pharmacopoe 26, Apparatus 2, bestimmt mit folgenden Modifikationen:
Paddle 75 rpm
Volumen: 1000ml
wäßrige Pufferlösung, pH 8,0 mit 0,5 % Natriumdodecysulfat.
Eine bevorzugte Formulierung mit der angegebenen Freisetzungsrate enthält wenigstens ein wasserlösliches Polymer und/oder wasserlösliches Polyol in einer für die Erzielung der Freisetzungsrate geeigneten Menge. Zu bevorzugten wasserlöslichen Polymeren und Polyolen sowie anderen Komponenten und Mengen wird auf die obigen Ausführungen Bezug genommen.
Weiter hat sich überraschenderweise gezeigt, dass bei den erfindungsgemäßen Formulierungen nicht nur die Freisetzungsrate und damit die Resorption verbessert sind, sondern daß die Freisetzungsrate auch über einen langen Zeitraum, insbesondere 3 bis 5 Jahre, im wesentlichen stabil bleibt.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Formulierungen kann in üblicher Weise erfolgen. Beispielsweise kann man eine Trockenmischung der Komponenten herstellen und das Gemisch in üblicher Weise zu der gewünschten Darreichungsform verarbeiten. Man kann das Gemisch granulieren und zu Tabletten verpressen oder auch direkt zu Tabletten verpressen.
Für die Herstellung der erfindungsgemäßen Formulierungen in Form von Tabletten ist es bevorzugt, eine Vormischung der Komponenten (ausgenommen das wasserlösliche Polymer oder Polyol) herzustellen, beispielsweise im Wirbelschichtgranulator. Gegebenenfalls enthält die Vormischung nur einen Teil des Zerfallsmittels und/oder einen Teil des Füllstoffes. Anschließend wird eine wässrige Lösung des wasserlöslichen Polymers auf die Vormischung aufgesprüht. Das Aufsprühen kann in einem Kneter oder insbesondere einem Wirbelschichtgranulator erfolgen. Das erhaltene feuchte Granulat wird dann bis zur gewünschten Restfeuchte getrocknet und abgesiebt. Dem abgesiebten Gemisch werden anschließend ein Gleitmittel und gegebenenfalls das restliche Zerfallsmittel und der restliche Füllstoff zugemischt. Die erhaltene Mischung kann dann zu Tabletten verpresst werden.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu begrenzen.
Beispiele
Es wurden Tabletten nach folgendem Verfahren hergestellt:
Soweit verwendet, wurden die Komponenten (1) und (9) bis (11) (siehe Tabelle 1) sowie ein Teil der Komponenten (5) bis (8) in einem Wirbelschichtgranulator vorgemischt. Die Komponenten (2) bis (4) (soweit verwendet) wurden in Wasser gelöst (3,75 l Wasser bezogen auf 5 kg Licofelone) und auf die pulverförmige Vormischung bei einem Sprühdruck von 2 bar aufgesprüht. Das erhaltene Granulat wurde bis zu einer Restfeuchte von etwa 2 bis 3 % bei einer Zulufttemperatur von 60 °C getrocknet und abgesiebt. Anschließend wurden der restliche Teil der Komponenten (5) bis (8) sowie die Komponenten (12) und (13) homogen unter das Wirkstoffgranulat gemischt. Die erhaltene Mischung war pressfertig, sie wurde auf Rundläufertablettenpressen zu Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 100 mg Licofelone verpresst. Die Zusammensetzung der Tabletten ist in der nachfolgenden Tabelle 1 angegeben.
Die Freisetzungsrate der Tabletten gemäß den Beispielen 1, 2, 5, 6, 8 und 9 wurde nach dem oben beschriebenen Verfahren bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengestellt. Es ist ersichtlich, dass die erfindungsgemäßen Formulierungen Licofelone rasch freisetzen, so dass schon nach wenigen Minuten praktisch vollständige Freisetzung erreicht ist.

Claims

Feste pharmazeutische Formulierung, umfassend Licofelone oder ein physiologisch akzeptables Salz davon und wenigstens ein wasserlösliches Polymer und/oder wasserlösliches Polyol.
Formulierung nach Anspruch 1, wobei das wasserlösliche Polymer ausgewählt ist unter Hydroxyalkylcellulosen, Polyvinylpyrrolidonen und Copolymeren davon und Polyvinylalkoholen.
Formulierung nach Anspruch 2, wobei das wasserlösliche Polymer ein Copolymer aus N-Vinylpyrrolidon und mindestens einem Monomer ist, das ausgewählt ist unter Vinylestern, Acrylsäureestern und Methacrylsäureestern.
Formulierung nach Anspruch 3, wobei das wasserlösliche Polymer ein Copolymer aus N-Vinylpyrrolidon und Vinylacetat ist.
Formulierung nach Anspruch 1, wobei das wasserlösliche Polyol ausgewählt ist unter Polyethylenglykolen mit einem Molekulargewicht im Bereich von 5.000 bis 20.000 und Zuckeralkoholen.
Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die zusätzlich ein Zerfallsmittel enthält.
Formulierung nach Anspruch 6, wobei das Zerfallsmittel ausgewählt ist unter vernetztem Polyvinylpyrrolidon, Natrium-Stärkeglycolat, Natriumcarboxymethylcellulose, vernetzter Carboxymethylcellulose und Polyacrylsäure.
Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die zusätzlich ein Gleitmittel enthält.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, enthaltend Licofelone, ein Copolymer aus N-Vinylpyrrolidon und einem Vinylester, ein vernetztes Polyvinylpyrrolidon oder Natriumstärkeglycolat sowie gegebenenfalls ein Gleitmittel.
Formulierung nach Anspruch 9, enthaltend 30–80 Gew.-% Licofelone 1–20 Gew.-% Copolymer aus N-Vinylpyrrolidon und einem Vinylester, 1–20 Gew.-% vernetztes Polyvinylpyrrolidon oder Natriumstärkeglycolat und 0–10 Gew.-% Gleitmittel, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung.
Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die kein Tensid enthält.
Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche in Form einer Tablette.
Feste pharmazeutische Formulierung, umfassend Licofelone oder ein physiologisch akzeptables Salz davon, wobei die Formulierung die folgende in vitro Freisetzungsrate (gemessen nach einer modifizierten Paddle-Methode) aufweist:
Formulierung nach Anspruch 13, die wenigstens ein wasserlösliches Polymer und/oder wasserlösliches Polyol in einer für die Erzielung der Freisetzungsrate geeigneten Menge enthält.
Verwendung eines wasserlöslichen Polymers und/oder eines wasserlöslichen Polyols gemäß Definition in einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung einer festen pharmazeutischen Formulierung, die Licofelone oder ein physiologisch akzeptables Salz davon enthält.
Verwendung nach Anspruch 15, wobei die Formulierung die in Anspruch 13 angegebene in vitro Freisetzungsrate aufweist.