DE10329925A1 - Xenonhaltiges Hypnotikum - Google Patents

Abstract

Das Hypnotikum (Schlafmittel) enthält gasförmiges Xenon, insbesondere in sedierend wirkender, subhypnotisch wirksamer oder hypnotisch wirksamer Menge oder Konzentration. Das Hypnotikum ist vorzugsweise Inhalationshypnotikum. Das Hypnotikum umfaßt ferner ein Inhalationshypnotikum mit Xenon oder einem xenonhaltigen Gas und ein oral oder durch Injektion appliziertes Schlafmittel als Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, getrennten oder zeitlich abgestuften Anwendung.

Description

• Die Erfindung betrifft ein Hypnotikum, insbesondere ein Inhalationshynotikum, das gasförmiges Xenon enthält.
• Bei den Hypnotika (Schlafmittel) unterscheidet man nach ihrer Wirkung Einschlafmittel mit 3 bis 4 stündiger Wirkungsdauer (z.B. Hexobarbital), Durchschlafmittel 6 bis 8 stündiger Wirkungsdauer (z.B. Cyclobarbital) und Dauerschlafmittel mit einer Wirkung über 8 bis 10 Stunden (z.B. Barbital und Phenobarbital). Chemisch werden die Schlafmittel unterteilt in Bromureide, Barbiturate, Piperidindione, Chinazolinone und Benzodiazepine. Antihistaminika vom Colamin-Typ dienen auch als Schlafmittel.
• Eine Übersicht zu Schlafmitteln findet sich in "Ullmanns Enzyklpädie der Technischen Chemie, Band 20, Stichwort: Schlafmittel (Hypnotika), 4. Auflage, Verlag Chemie, Weinheim 1981, Seite 433–448".
• Xenon wird schon seit vielen Jahren als Inhalationsanästhesiemittel eingesetzt. Eine Übersicht über die anästhetischen und pharmakologischen Eigenschaften des Xenon findet sich in F. Giunta et al., "Xenon: a review of its anaesthetic and pharmacological properties", Applied Cardiopulmonary Pathophysiology 00: 1-9, 1996.
• Die bekannten Schlafmittel haben eine Reihe von Nachteilen. So haben diese Mittel in der Regel unerwünschte Nebenwirkungen.
• Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein alternatives Hypnotikum bereitzustellen.
• Gegenstand der Erfindung ist ein Inhalationshypnotikum mit den in Anspruch 1 beschriebenen Merkmalen.
• Das Inhalationshypnotikum enthält gasförmiges Xenon in pharmakologisch wirksamer Menge, insbesondere in sedierend wirkender, subhypnotisch wirksamer, hypnotisch wirksamer oder subanästhetisch wirksamer Menge oder Konzentration. Das Inhalationshypnotikum besteht zum Beispiel aus gasförmigem Xenon oder aus einem xenonhaltigen Gasgemisch.
• Vorteilhaft enthält das Inhalationsypnotikum einen organischen, hypnotisch wirksamen Wirkstoff in pharmakologisch wirksamer Menge, insbesondere in sedierend wirkender, subhypnotisch wirksamer oder hypnotisch wirksamer Menge oder Konzentration.
• Als organischer, hypnotisch wirksamer Wirkstoff dienen z.B. eine Barbitursäure wie Barbital, Phenobarbital, Butobarbital, Probarbital, Amobarbital, Cyclobarbital, Aprobarbital, Allobarbital, Vinylbital, Heptabarb, Secbutabarbital, Pentobarbital, Butallyonal, Talbutal, Cyclopentobarbital, Propallylyonal, Secobarbital oder Hexobarbital; ein Piperidindion wie Methprylon, Glutethimid, Alonimid, Taglutimid; ein Chinazolinon wie Methaqualon, Etaqualon, Meclequalon, Nitromethaqualon; ein Benzodiazepin wie Alprazolam, Bromazepam, Brotizolam, Diazepam, Lobrazolam, Lormetazepam, Nitrazepam, Midazolam, Flunitrazepam, Flurazepam, Estazolam, Temazepam, Triazolam; ein Alkohol oder Aldehyd wie Chloralhydrat, Methylpentynol, Paraldehyd; eine bromhaltige Verbindung wie Bromharnstoffverbindungen, Carbromal; oder eine sonstige Verbindung wie Aceprometacin, Clomethiazol, Diphenylhydramin, Doxylamin, Meclozin, Methaqualon, Prothipendyl, 1-Tryptophan, Valeprotriate, Meprobamat.
• Das Inhalationshypnotikum enthält den organischen, hypnotisch wirksamen Wirkstoff vorteilhaft als Aerosol oder in einer Form, dass er bei der Applikation ein Aerosol bildet.
• Vorteilhaft werden bei dem Inhalationshypnotikum die Wirkkomponente Xenon und die Wirkkomponente des organischen, hypnotisch wirksamen Wirkstoffs gleichzeitig, getrennt oder zeitlich abgestuft angewendet. Das Inhalationshypnotikum ist somit vorzugsweise ein Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, getrennten oder zeitlich abgestuften Anwendung einer Komponente, die Xenon enthält, und einer Komponente, die einen organischen, hypnotisch wirksamen Wirkstoff enthält.
• Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Hypnotikum, das ein Inhalationshypnotikum mit Xenon oder einem xenonhaltigen Gas und ein vorzugsweise oral oder durch Injektion appliziertes Medikament, enthaltend einen organischen, hypnotisch wirksamen Wirkstoff in pharmakologisch wirksamer Menge, vorteilhaft in sedierend wirkender, subhypnotisch wirksamer oder hypnotisch wirksamer Menge oder Konzentration, als Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, getrennten oder zeitlich abgestuften Anwendung von Inhalationshypnotikum mit Xenon und dem Medikament mit dem organischen, hypnotisch wirksamen Wirkstoff.
• Das Hypnotikum enthält Xenon in sedierend wirkender, subhypnotisch wirksamer, hypnotisch oder subanästhetisch wirksamer Menge oder Konzentration, insbesondere in einer Konzentration im Bereich von 5 bis unter 60 Vol.-% Xenon, vorzugsweise im Bereich von 5 bis 55 Vol.-% Xenon, insbesondere im Bereich von 5 bis 50 Vol.-% Xenon.
• Als subanästhetisch wirksame (subanästhetische) Mengen von Xenon sind solche Mengen oder Konzentrationen von Xenon zu verstehen, die für eine Allgemeinanästhesie nicht ausreichen. Subhypnotisch wirksame Menge von Xenon sind solche Mengen oder Konzentrationen von Xenon, die noch keinen Schlaf bewirken.
• Vorteilhaft wird bei dem Hypnotikum das oral oder durch Injektion applizierte Medikament in maximal einem Fünftel der herkömmlichen Dosierung als Schlafmittel eingesetzt.
• Das Hypnotikum und das Inhalationshypnotikum wird vorzugsweise bei der Behandlung von Intensiv-Patienten oder für die Intensivbehandlung von Patienten verwendet. Hier können die pharmakologischen Eigenschaften von Xenon gerade in der Entwöhnungsphase nach maschineller Beatmung (sogenanntes „Weaning") vorteilhaft genutzt werden.
• Die Verwendung von Xenon und einem organischen, hypnotisch wirksamen Wirkstoff oder von Xenon und einem organischen, hypnotisch wirksamen Wirkstoff dient insbesondere zur Herstellung eines Kombinationsschlafmittels oder Inhalationskombinationsschlafmittels zur gleichzeitigen, getrennten oder zeitlich abgestuften Anwendung einer Komponente mit Xenon und einer Komponente mit einem organischen, hypnotisch wirksamen Wirkstoff.
• Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Xenon oder von einem xenonhaltigen Gas als Medikament, das Xenon in hypnotisch wirksamer Menge oder Konzentration enthält, zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Störungen oder Herz-Störungen oder zur Behandlung von durch Herz-Kreislauf-Störungen oder Herz-Störungen bedingten Schlafstörungen oder als Schlafmittel für Patienten mit Herz-Kreislauf-Störungen oder Herz-Störungen.
• Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung von Xenon oder von einem xenonhaltigen Gas zur Herstellung eines Medikamentes, das Xenon in hypnotisch wirksamer Menge oder Konzentration enthält, zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Störungen oder Herz-Störungen.
• Vorteilhaft ist insbesondere die Verwendung eines Medikamentes, das Xenon in hypnotisch wirksamer Menge oder Konzentration enthält, zur Anwendung bei diagnostischen oder therapeutischen Herzkatheteruntersuchungen oder bei der Implantation von einem Herzschrittmacher, einem AICD-Schrittmacher, einem implantierbaren Kardiokonverter oder im Bereich der therapeutisch invasiven Radiologie.
• Das Hypnotikum und das Inhalationshypnotikum wird beim Menschen oder bei Säugetieren eingesetzt.
• Das Inhalationshypnotikum wird vorzugsweise während des Gebrauches durch Zudosierung von Xenon oder von einem xenonhaltigen Gas zu einem Gasstrom, der aus Sauerstoff besteht oder für die Atmung in ausreichender Menge Sauerstoff enthält, erzeugt. Die Zudosierung von Xenon zu dem Atemgas erfolgt beispielsweise in einen Beatmungsschlauch eines Patienten. Das erzeugte Gasgemisch enthält Xenon im allgemeinen in einer Konzentration im Bereich von 5 bis unter 60 Vol.-% (z.B. 5 bis 58 Vol.-%), vorzugsweise unterhalb von 50 Vol.-%. Beispielsweise liegt die Konzentration von Xenon im Bereich von 5 bis 50 Vol.-%, vorzugsweise im Bereich von 5 bis 40 Vol.-%, besonders bevorzugt im Bereich von 10 bis 40 Vol.-%, insbesondere im Bereich von 20 bis 40 Vol.-% in dem Atemgas des Patienten.
• Die erzeugten Gasgemische können neben Xenon ein oder mehrere Gase oder bei Körpertemperatur und Normaldruck gasförmige Stoffe enthalten. Zusätzliche Gase sind beispielsweise ein Inertgas wie Stickstoff oder Edelgase (z. B. Helium). Die Beimischung eines oder mehrerer inerter oder sich inert verhaltenden Gase kann sehr vorteilhaft sein, wenn wenig Xenon in den Körper gebracht werden soll.
• Die organischen, hypnotisch wirksamen Wirkstoffe werden in dem Hypnotikum oder dem Inhalationshypnotikum vorzugsweise im Bereich von einem Fünftel bis zu einem Zwanzigstel der bei einem Schlafmittel üblichen Dosierung, insbesondere im Bereich von einem Zehntel bis zu einem Zwanzigstel der üblichen Dosierung, eingesetzt.
• Die Gasgemische für das Hypnotikum und das Inhalationshypnotikum werden in der Regel in der Weise hergestellt, daß zu einem Trägergasstrom aus reinem Xenon die Volumenanteile der übrigen Komponenten (z.B. von Sauerstoff und gegebenenfalls Stickstoff) zudosiert werden. Die Gasdosierung erfolgt z.B. mit einem Anästhesiegerät.
• Beispielsweise wird ein Gasgemisch aus 30 Vol.-% Xenon und 30 Vol.-% Sauerstoff (Rest Stickstoff) zur Einleitung des Schlafes verabreicht.
• Bei konstanter Sauerstoffkonzentration (z. B. 30 Vol.-% Sauerstoff) können verschiedene Xenonkonzentrationen durch Dosierung eines zusätzlichen Inertgases wie Stickstoff eingestellt werden, z. B. ein Gasgemisch mit 30 Vol.-% Sauerstoff, 10 Vol.-% Xenon und restliches Gas Stickstoff.
• Vorteilhaft ist in dem Hypnotikum und dem Inhalationshypnotikum die blutdruckerhöhende Wirkung von Xenon, die einer blutdrucksenkenden Wirkung der meisten üblichen Schlafmittel entgegenwirkt. Vorzugsweise sind die Mengen oder Konzentrationen der Komponenten des Hypnotikums oder des Inhalationshypnotikums so bemessen, daß die blutdrucksenkende Wirkung einer Komponente (eines Wirkstoffes eines üblichen Schlafmittels) durch die blutdruckerhöhende Wirkung des Xenon praktisch kompensiert wird. Es läßt sich somit ein Kombinationsschlafmittel herstellen, das praktisch keine Wirkung auf den Blutdruck des Patienten ausübt. Mit dem Kombinationsschlafmittel läßt sich auch der Blutdruck des Patienten regulieren, also je nach Erfordernis durch entsprechende Dosierung einer der Komponenten, vorzugsweise des Xenon-haltigen Gases, kann der Blutdruck erhöht oder erniedrigt werden. Die Dosierung der Komponenten des Kombinationsschlafmittels zur Erhaltung eines normalen Blutdruckes während des Schlafes oder zur Blutdruckregulierung, insbesondere die Dosierung des Xenon-haltigen Gases, läßt sich bequem mit einem Blutdrucksensor am Patienten (z.B. Pulsoxymeter) steuern. Ein Gerät zur sensor-gesteuerten, patientenabhängigen Gasdosierung, in diesem Fall Xenon-haltiges Gas, ist in der WO 98/31282 beschrieben, worauf hiermit Bezug genommen wird.
• Die Verwendung von Xenon-haltigen Gasen als Hypnotikum oder Inhalationshypnotikum ist auch besonders vorteilhaft, da das Schlafmittel keine Nebenwirkungen hat und daher auch über längere Zeit einsetzbar ist. Dies ist insbesondere bei Patienten auf der Intensivstation sehr vorteilhaft, z.B. bei dem sogenannten „Weaning".
• Die kombinierte Verwendung von Xenon und eines Wirkstoffes eines üblichen Schlafmittels bringt große Vorteile gegenüber der alleinigen Verwendung üblicher Schlafmittel. Die üblichen Schlafmittel sind in solchen Mengen einsetzbar, wo die Nebenwirkungen nicht mehr in dem bekannten Maße auftreten. Da die Wirkungsdauer der üblichen Schlafmittel von dem Abbau im Körper abhängt, kann durch den Einsatz von Xenon, insbesondere durch Variation der dosierten Xenon-Menge, der Schlafzustand gesteuert werden. Beispielsweise wird eine Grunddosierung eines oral oder per Injektion verabreichten (üblichen) Schlafmittels vorgenommen und durch Dosierung von Xenon oder des Xenon-haltigen Gases der Schlafzustand eingestellt. Auch hier ist der Einsatz des in der WO 98/31282 beschriebenen Gasdosiergerätes, insbesondere zur sensorgesteuerten, patientenabhängigen Gasdosierung, vorteilhaft.
• Das eingesetzte Xenon-Gas hat im allgemeinen die natürliche Isotopenzusammensetzung. Die Isotopenzusammensetzung des Xenons kann sich von der natürlichen Isotopenzusammensetzung unterscheiden. Das Xenon-Gas wird vorzugsweise in hoher Reinheit, wie für medizinische Gase üblich, eingesetzt.
• Gasförmiges Xenon wird im allgemeinen als komprimiertes, reines Gas in Druckgasbehältern wie Druckgasflaschen oder Druckdosen bereitgestellt. Xenon kann auch in einem Behälter als verflüssigtes Gas oder in kälteverfestigter Form bereitgestellt werden.
• Xenon oder Xenonhaltige Gase werden insbesondere als Inhalationshypnotikum beispielsweise mit Minimal flow-Anästhesiegeräten oder sogenannten Closed loop-Anästhesiegeräten, z.B. mit dem Gerät "Physioflex" von der Firma Dräger (Lübeck, Deutschland), verabreicht.

Claims (18)

1. Inhalationshypnotikum, enthaltend gasförmiges Xenon in pharmakologisch wirksamer Menge oder bestehend aus gasförmigem Xenon oder einem xenonhaltigen Gasgemisch.
2. Inhalationshypnotikum nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß das Xenon in sedierend wirkender, subhypnotisch wirksamer, hypnotisch oder subanästhetisch wirksamer Menge enthalten ist.
3. Inhalationshypnotikum nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Inhalationshypnotikum einen organischen, hypnotisch wirksamen Wirkstoff in pharmakologisch wirksamer Menge enthält.
4. Inhalationshypnotikum nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Inhalationshypnotikum als organischen, hypnotisch wirksamen Wirkstoff eine Barbitursäure wie Barbital, Phenobarbital, Butobarbital, Probarbital, Amobarbital, Cyclobarbital, Aprobarbital, Allobarbital, Vinylbital, Heptabarb, Secbutabarbital, Pentobarbital, Butallyonal, Talbutal, Cyclopentobarbital, Propallylyonal, Secobarbital oder Hexobarbital; ein Piperidindion wie Methprylon, Glutethimid, Alonimid, Taglutimid; ein Chinazolinon wie Methaqualon, Etaqualon, Meclequalon, Nitromethaqualon; ein Benzodiazepin wie Alprazolam, Bromazepam, Brotizolam, Diazepam, Lobrazolam, Lormetazepam, Nitrazepam, Midazolam, Flunitrazepam, Flurazepam, Estazolam, Temazepam, Triazolam; ein Alkohol oder Aldehyd wie Chloralhydrat, Methylpentynol, Paraldehyd; eine bromhaltige Verbindung wie Bromharnstoffverbindungen, Carbromal; oder eine sonstige Verbindung wie Aceprometacin, Clomethiazol, Diphenylhydramin, Doxylamin, Meclozin, Methaqualon, Prothipendyl, 1-Tryptophan, Valeprotriate, Meprobamat enthält.
5. Inhalationshypnotikum nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß der organische, hypnotisch wirksame Wirkstoff als Aerosol enthalten ist oder als Aerosol appliziert wird.
6. Hypnotikum, umfassend ein Inhalationshypnotikum mit Xenon oder einem xenonhaltigen Gas oder ein Inhalationshypnotikum nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und ein oral oder durch Injektion appliziertes Schlafmittel als Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, getrennten oder zeitlich abgestuften Anwendung von Inhalationshypnotikum und von oral oder durch Injektion appliziertem Schlafmittel.
7. Hypnotikum nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das oral oder durch Injektion applizierte Schlafmittel eine Barbitursäure wie Barbital, Phenobarbital, Butobarbital, Probarbital, Amobarbital, Cyclobarbital, Aprobarbital, Allobarbital, Vinylbital, Heptabarb, Secbutabarbital, Pentobarbital, Butallyonal, Talbutal, Cyclopentobarbital, Propallylyonal, Secobarbital oder Hexobarbital; ein Piperidindion wie Methprylon, Glutethimid, Alonimid, Taglutimid; ein Chinazolinon wie Methaqualon, Etaqualon, Meclequalon, Nitromethaqualon; ein Benzodiazepin wie Alprazolam, Bromazepam, Brotizolam, Diazepam, Lobrazolam, Lormetazepam, Nitrazepam, Midazolam, Flunitrazepam, Flurazepam, Estazolam, Temazepam, Triazolam; ein Alkohol oder Aldehyd wie Chloralhydrat, Methylpentynol, Paraldehyd; eine bromhaltige Verbindung wie Bromharnstoffverbindungen, Carbromal; oder eine sonstige Verbindung wie Aceprometacin, Clomethiazol, Diphenylhydramin, Doxylamin, Meclozin, Methaqualon, Prothipendyl, I-Tryptophan, Valeprotriate, Meprobamat ist.
8. Hypnotikum nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß Xenon in sedierend wirkender, subhypnotisch wirksamer, hypnotisch oder subanästhetisch wirksamer Menge oder Konzentration enthalten ist.
9. Hypnotikum nach einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß Xenon in einer Konzentration im Bereich von 5 bis unter 60 Vol.-%, vorzugsweise im Bereich von 5 bis 55 Vol.-%, insbesondere im Bereich von 5 bis 50 Vol.-%, enthalten ist.
10. Hypnotikum nach einem der Ansprüche 6 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß das oral oder durch Injektion applizierte Schlafmittel in maximal einem Fünftel der herkömmlichen Dosierung eingesetzt wird.
11. Verwendung von Xenon oder einem xenonhaltigen Gas als Hypnotikum, insbesondere als Inhalationshypnotikum oder zur Herstellung eines Hypnotikums, insbesondere eines Inhalationshypnotikums.
12. Verwendung von Xenon oder einem xenonhaltigen Gas als Hypnotikum, insbesondere als Inhalationshypnotikum, bei der Behandlung von Intensiv-Patienten oder für die Intensivbehandlung von Patienten.
13. Verwendung von Xenon und einem organischen, hypnotisch wirksamen Wirkstoff oder von xenonhaltigen Gas und einem organischen, hypnotisch wirksamen Wirkstoff als Kombinationsschlafmittel oder Inhalationskombinationsschlafmittel zur gleichzeitigen, getrennten oder zeitlich abgestuften Anwendung der Komponenten.
14. Verwendung von Xenon und einem organischen, hypnotisch wirksamen Wirkstoff oder von einem xenonhaltigen Gas und einem organischen, hypnotisch wirksamen Wirkstoff zur Herstellung eines Kombinationsschlafmittels oder Inhalationskombinationsschlafmittels zur gleichzeitigen, getrennten oder zeitlich abgestuften Anwendung der Komponenten.
15. Verwendung nach Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Verwendung Kombinationsschlafmittels oder Inhalationskombinationsschlafmittels bei einem Patienten in Intensivbehandlung erfolgt.
16. Verwendung von Xenon oder von einem xenonhaltigen Gas als Medikament, das Xenon in hypnotisch oder sedierend wirksamer Menge oder Konzentration enthält, zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Störungen oder Herz-Störungen oder während der Behandlung von Herz-Kreislauf-Störungen oder Herz-Störungen.
17. Verwendung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament zur Anwendung bei diagnostischen oder therapeutischen Herzkatheteruntersuchungen oder bei der Implantation von einem Herzschrittmacher, einem AICD-Schrittmacher, einem implantierbaren Kardiokonverter oder im Bereich der therapeutisch invasiven Radiologie verwendet wird.
18. Verwendung eines Medikamentes, das Xenon in hypnotisch oder sedierend wirksamer Menge oder Konzentration enthält, im Bereich der therapeutisch invasiven Radiologie zur Anwendung bei diagnostischen oder therapeutischen Herzkatheteruntersuchungen oder bei der Implantation von einem Herzschrittmacher, einem AICD-Schrittmacher oder einem implantierbaren Kardiokonverter.