DE2851543A1

DE2851543A1 - Inhalationspraeparat

Info

Publication number: DE2851543A1
Application number: DE19782851543
Authority: DE
Inventors: Stephen George Nogrady
Original assignee: Welsh National School of Medicine
Current assignee: Welsh National School of Medicine
Priority date: 1977-12-01
Filing date: 1978-11-29
Publication date: 1979-06-07
Also published as: US4232002A; FR2414913A1; SE7812207L; AU4213878A

Description

Beschreibung

Die Erfindung betrifft therapeutische Zubereitungen für die Inhalationsbehandlung reversibler Behinderungen der Atemwege, z.B. bei Asthma, chronischer Bronchitis und allergischen Erscheinungen, die gewöhnlich als Heufieber bekannt sind. Diese Zubereitungen sind von besonderem Wert, wenn eine rasche Erleichterung erwünscht ist.

Die Rolle des Histamins beim Auftreten von Bronchialasthma ist umstritten. Man hat festgestellt, daß Histamin zusammen mit anderen. Vermittlern aus den Lungen von Meerschweinchen freigesetzt wird, die zuvor mit Allergien hervorrufenden Substanzen sensibilisiert worden waren, wenn man sie erneut den gleichen Substanzen aussetzte. Die Injektion von Histamin ruft bei einigen Tieren eine anaphylaktische Reaktion mit schweren Bronchialspasmen hervor. Beim Menschen hat die Injektion von Histamin oder seine Inhalation unterschiedliche Wirkungen. In normalen Fällen werden ziemlich große Dosen bei nur geringen Wirkungen auf die inneren Organe toleriert (schneller Puls, Leibschmerzen, Kopfschmerzen und ein heißer Kopf). Bei Patienten, die an Asthma, chronischer Bronchitis und Heufieber leiden, rufen jedoch schon sehr geringe Dosen an durch Injektion oder Aerosolinhalation verabreichtem Histamin starke Bronchialverengungen hervor. Ferner hat man gefunden, daß die Bluthistaminspiegel bei Asthmatikern höher sind als bei Nicht-Asthmatikern und nach Bronchial-

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Verengungen, die durch Allergien hervorrufende Substanzen verursacht wurden, wesentlich ansteigen und zu plötzlich auftretenden Anfällen führen.

Die Histaminspiegel im Sputum sind bei Patienten mit sich verschlimmernder chronischer Bronchitis ebenfalls erhöht.

Diese Untersuchungen legten die Vermutung nahe, daß Antihistamine sich für die Blockierung und Behandlung einer Verschlechterung dieser Zustände eignen könnten. In zahlreichen Versuchen, bei denen Antihistamine oral oder durch Injektion in tolerierbaren Dosen an die Patienten verabfolgt wurden, stellte man jedoch keine wesentliche Besserung fest.

Es wurde nun gefunden, daß brauchbare Wirkungen durch direkte Inhalation spezifischer Klassen von Antihistaminen erzielt werden können.

Generell ausgedrückt betrifft die Erfindung somit die therapeutische Behandlung oder Prophylaxe reversibler Verstopfungen der Luftwege durch Inhalation von Antihistaminen der Klassen Benzhydrylether, Alkylamine oder Benzocycloheptathiophen.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen für die therapeutische Behandlung oder Prophylaxe reversibler Verstopfungen der Luftwege durch Inhalation enthalten als Wirkstoff ein Antihistamin der

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Klassen Benzhyarylether, Alkylamine oder Benzocycloheptathiophen zusammen mit einem Verdünnungsmittel.

Die Zubereitungen können in Form einer vernebelbaren Lösung, einer flüssigen Suspension oder eines trockenen Pulvers vorliegen. .

Die bevorzugten Antihistamine sind Clemastin und Chlorpheniramin, vorzugsweise in Form der Fettsäuresalze, wobei sich die Chlorpheniraminsalze von Fettsäuren mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ableiten.

Clemastin, das zur Benzhydryletherklasse gehört, liegt vorzugsweise in Form des Hydrogenfumarats von 1-(Methyl-2 2-methyl-pchlordiphenylmethyloxy)-ethylpyrrolidin vor. Chlorpheniramin, das zur Alkylaminklasse gehört, wird vorzugsweise als Maleatsalz verwendet und umfaßt auch das Brompheniraminmaleat.

Die Dosis, d.h. die wirksame Menge Antihistamin, die bei jeder Inhalation inhaliert wird, kann kritisch sein. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mit jeder Inhalation das Äquivalent von 0,1 bis 5 mg Clemastin oder von 0,05 bis 2,5 mg Chlorpheniramin zur Verfügung gestellt. Das Arzneimittel kann i-n Form eines feinen Nebels oder eines vernebelten Sprays oder als Wolke feiner, fester Teilchen aus einer Vielzahl von Inhaliervorrichtungen inhaliert werden. Z.B. kann die

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Inhaliervorrichtung in Form eines unter Druck stehenden Inhalierbehälters vorliegen, der ein Treibgas zusammen mit dem Wirkstoff enthält und eine automatische Dosierungsvorrichtung aufweist, die mit jeder Betätigung der Inhaliervorrichtung eine bestimmte Menge des zu verabfolgenden Arzneimittels freigibt. Die Inhaliervorrichtung kann jedoch auch aus einem tragbaren Einblaseapparat für trockenes Pulver bestehen, die eine vorgefertigte Kapsel mit der abgemessenen Menge des Arzneimittels enthält. Ferner ist es möglich, das Arzneimittel als Aerosol zu inhalieren, das in einer Vernebelungsvorrichtung mit komprimierter Luft oder Sauerstoff erzeugt wird.

Die Inhaliervorrichtung kann so konstruiert sein, daß sie eine vorbestimmte Dosierungseinheit des Arzneimittels, d.h. 0,1 bis 5 mg Clemastin oder 0,05 bis 2,5 mg Chlorpheniramin freisetzt. Gemäß einer weiteren Ausfuhrungsform besteht die Vorrichtung aus einem'Einblaseapparat, der ein Rohr mit einem Mundstück, einen Lufteinlaß, einen Turbomischer (eine Vorrichtung zur Einführung des Pulvers in den Luftstrom) und Vorrichtungen zur Aufnahme und zum Schneiden oder Durchstechen einer Kapsel aufweist, die ein trockenes Pulver einschließlich des Antihistamin-Arzneimittels enthält. Die Vorrichtung kann auch aus einem unter Druck stehenden Aerosol-Inhalationsapparat bestehen, der einen Behälter mit einem Treibgas und einer Lösung oder Suspension des Arzneimittels sowie ein Abgabeventil aufweist, das vorbestimmte

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Volumina des Inhaltes abgibt. Das abgemessene Volumen und die Stärke der Lösung oder Suspension im Behälter sind so eingestellt, daß die erforderliche Dosis zur Verfügung gestellt wird.

Für eine zweckmäßige Anwendung kann das Arzneimittel in Form einer Kapsel vorliegen, die ein trockenes Pulver aus einer Mischung des Antihistamins und einem inerten trockenen feinstteiligen Füllstoff für die Verwendung in einem Einblaseapparat enthält.

Für die Anwendung in einer Vernebelungsvorrichtung, nämlich entweder in einem unter Druck stehenden Aerosol-Inhalationsapparat oder in einer Vorrichtung, die mit Sauerstoff oder komprimierter Luft betrieben wird, liegt das Arzneimittel normalerweise als Lösung oder Suspension mit geeigneter Viskosität, Oberflächenspannung und anderen Eigenschaften für die direkte örtliche Anwendung auf die Bronchien vor. Eine geeignete Viskosität liegt zwischen 5 und 40 Centipoises. Die Lösung oder Suspension kann einige oder alle der folgenden Bestandteile enthalten:

a) den Wirkstoff

b) Wasser, Kochsalzlösung oder Ethanol (zur Herstellung der Lösung)

c) Stabilisierungsmittel, wie Propylenglykol (siehe unten)

d) Konservierungsmittel

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e) oberflächenaktive Mittel ("Netzmittel"), um die Tröpfchenbildung und die Beständigkeit zu unterstützen

f) Emulgiermittel, z.B. Sojabohnenlecithin oder Ölsäure

g) Antioxydationsmittel
h) Aromastoffe

i) Pufferlösung.

Ein Beispiel für eine vernebelbare Lösung oder Suspension ist die folgende:

Clemastin 0,001 g

Fumarsäure 0,0034 g

Sorbit 0,045 g

Ethanol (94 % Gewicht/Gewicht) 0,07 g

Propylenglykol 0,3 g

dreibasisches Natriumzitrat-

Dihydrat zum Einstellen auf pH 6,3

Wasser zum Auffüllen auf 1,027 g = 1 ml

Die obigen Bestandteile ergeben eine 0,1 %-ige Lösung, die mit normaler Kochsalzlösung in eine 0,05 %-ige Lösung übergeführt wird. Diese wird dann in eine Vernebelungsvorrichtung gegeben.

Ein alternatives Inhalationsverfahren besteht in der Verwendung eines unter Druck stehenden Aerosolspenders. Diese Aerosolbehälter sind im Handel mit automatischen Abmeßventilen erhältlich, die bei jeder Betätigung ein vorbestimmtes Volumen des Inhalts

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freisetzen. Beispiele hierfür sind den britischen Patentschriften 830 427 und 994 755 (Riker Laboratories Inc.) zu entnehmen.

Aerosolbehälter dieser Art werden mit einer Mischung aus dem Wirkstoff und dem Treibgas, gewöhnlich einer Mischung von Treibgasen, beschickt. Diese Gase sind bekannt,und den hauptsächlichen halogenierten Kohlenwasserstoffgasen wurde ein internationales Indexsystem zugeordnet. Für medizinische Zwecke werden insbesondere die folgenden angewandt:

C11 - Trichlorfluormethan

C12 - Dichlorfluormethan

C114- Dichlortetrafluorethan.

Die Flüssigkeit im Behälter kann auch einige oder sämtliche der oben für eine Vernebelungslösung angegebenen weiteren Bestandteile enthalten.

Ein Beispiel für eine Zusammensetzung, die in einem unter Druck stehenden Aerosol-Behälter verwendet werden kann, ist: /Clemastinhydrogenfumarat 0,134 mg

Söjabohnenlecithin 0,1 mg

absolutes Ethanol 5,0 mg

Frigen 113TR (Trichlortrifluorethan) 20,0 mg Frigen ·11/12/114 (25:50:25 bezogen

auf das Volumen) 61,0 mg

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285Ί543

Die obigen Bestandteile entsprechen einer einzigen Dosis. Eine Menge der Zusammensetzung entsprechend 100 dieser Dosen wird hergestellt und in einen unter Druck gebrachten Aerosol-Behälter gefüllt.

In diesen flüssigen Zusammensetzungen hat das Propylenglykol die vier folgenden potentiellen Wirkungen:

a) Es verbessert die Löslichkeit der Verbindung in seinem Träger, z.B. Wasser, Kochsalzlösung oder Ethanol.

b) Es kann die Beständigkeit der Verbindung in der Lösung verbessern.

c) Es hat oberflächenaktive Eigenschaften, was eine Vermischung der Lösung mit dem Treibgas und damit die Freigabe abgemessener Dosen, die den richtigen Anteil an Wirkstofflösung und Treibgas enthalten, ermöglicht.

d) Es verbessert die Beständigkeit der Aerosoltröpfchen nach ihrer Freigabe in die Luft und verhindert damit eine Aggregation dieser Teilchen.

Bei Verabreichung in Form eines trockenen Pulvers mit einem Einblaseapparat wird das Arzneimittel gewöhnlich mit einem inerten pulvrigen Füllstoff vermischt, z.B. mit feinstteiliger Lactose,

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die bis auf eine Teilchengröße im Mikronbereich vermählen ist. Die Pulvermischung wird gewöhnlich in eine kleine Kapsel oder einen Behälter eingebracht, der zum Teil gefüllt ist.

Die abgegebene Dosis kann sowohl vom medizinischen als auch vom praktischen Standpunkt kritisch sein. Im Falle einer zu vernebelnden Lösung beträgt die tatsächliche Dosismenge normalerweise etwa 1 oder 2 ml, was für einen durchschnittlichen Vernebelungsbehälter ausreichend ist. Volumina von unter 0,5 ml sind aufgrund eintretender Verluste schwer zu vernebeln und Volumina von mehr als 5 ml erfordern eine zu lange Zeit für die Vernebelung. Die Stärke der Clemastinlösung beträgt daher gewöhnlich 0,1 bis 5,0 mg/ml. Eine ideale Lösung hat eine Stärke von etwa 1 mg/ml.

Bei Chlorpheniramin beträgt die Stärke der Lösung 0,05 bis 2,5 mg/ml, wobei eine ideale Lösung eine Stärke von etwa 0,5 mg/ml

Für einen unter Druck stehenden Aerosol-Inhalationsapparat sollte die Stärke der Lösung oder Suspension in Beziehung zur automatischen Abgabevorrichtung bestehen, damit die für die Inhalation erforderliche Dosis freigegeben wird. Für Clemastin beträgt die Dosis vorzugsweise 0,1 bis 0,5 mg und für Chlorpheniramin 0,05 bis 2,5 mg. Gewöhnlich werden für jede Inhalation ein bis zwei Betätigungen des Ventils empfohlen, und auf dieser Basis läßt

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sich die Stärke der Lösung errechnen. Es können jedoch aus bis zu vier Betätigungen des Ventils annehmbar sein.

Bei der Inhalation von trockenem Pulver beträgt die bevorzugte Dosis Clemastin 0,1 bis 6 mg und die bevorzugte Dosis Chlorpheniramin 0,05 bis 2,5 mg. In jedem Fall wird die Dosis mit trockener pulvriger Lactose oder einem ähnlichen Füllstoff hergestellt, bis ein geeignetes Volumen zum Einblasen aus der Kapsel erreicht ist. Für die Anwendung wird die Kapsel in eine tragbare Einblasevorrichtung eingebracht, die mit einer Vorrichtung zum Durchstechen der Kapsel und einem kleinen Turbomischer versehen ist, der eine Wolke aus dispergierten Teilchen erzeugt, wenn der Patient durch das Mundstück inhaliert.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1 Versuch an Asthmatikern

Es wurden fünf Patienten untersucht, nachdem sie sich von einem schweren Asthmaanfall erholt hatten. Die Patienten 1, 2 und 3 inhalierten 0,05 % Chlorpheniramin und die Patienten 4 und 5 0,05 \ Clemastin aus einer Wright's-Vernebelungsvorrichtung. Blutdruckmessungen und FEV..- sowie FVC- (Forced Vital Capacity) Messungen wurden vorgenommen und 1 Stunde lang nach der Inhalation

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der Testsubstanzen in Zeitabständen von 10 Minuten wiederholt, vergleiche Tabelle 1. Es wurde keine Veränderung des Blutdrucks festgestellt, und die Inhalation wurde von allen Patienten gut vertragen.

Aus diesen Untersuchungen konnte man auf eine brauchbare Bronchialerweiterung schließen, die zu weiteren Versuchen ermutigte.

Patient CE ES GA BS JP

Tabelle 1

Untersuchung von inhaliertem Chlorpheniramin und Clemastin bei Asthma-Patienten

Inhalation

Chlorpheniramin 0,05 % Chlorpheniramin 0,05 % Chlorpheniramin 0,05 % Clemastin 0,05 % Clemastin ,0,05 %

maximale Veränderung im FEV ₁ , % .

38 %

25 %

100 %

23 %

Beispiel 2

Untersuchung von Clemastin bei Bronchialasthma Es wurde ein Doppelblindversuch durchgeführt, bei dem man die bronchialerweiternden Eigenschaften von Clemastin mit denen eines bekannten bronchienerweiternden Arzneimittels (Salbutamol) und denen eines Placebos (Kochsalz) nach der Inhalation verglich.

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Der Versuch wurde an zwölf Patienten mit einem. Alter von 29 bis 70 Jahren (durchschnittliches Alter 46 Jahre) durchgeführt. Alle Patienten erholten sich von einer schwerwiegenden Verschlimmerung von Bronchialasthma und befanden sich in einem beständigen klinischen Zustand. Bei allen hatte sich eine reversible Behinderung der Atemwege aufgrund einer mehr als 15 %-igen Zunahme der Spitzen-Atmungsgeschwindigkeit (PEFR) nach der Inhalation von 200 ,ug Salbutamolaerosol erwiesen. Sechs der zwölf Patienten zeigten im Nadelstich-Test gegenüber mehr als einer Allergien hervorrufenden Substanz eine unmittelbare Hautreaktion.

An drei aufeinanderfolgenden Morgen wurde die Spitzen-Atmungsgeschwindigkeit unter Verwendung eines Wright's Peak Flow Meter und die FEV₁ unter Verwendung eines Trocken-Keil-Spirometers (Vitalograph) gemessen. Jeder Patient inhalierte aus einer Wright's-Vernebelungsvorrichtung jeweils 1 ml 0,05 %-iges Clemastin, 0,05 %-iges Salbutamol bzw. normales Kochsalz-Placebo an aufeinanderfolgenden Tagen in beliebiger Reihenfolge. Die PEFR und FEV₁ wurden 5, 15, 30, 45, 60, 90 120, 180 und 240 Minuten nach der Inhalation gemessen. Die erhaltenen Ergebnisse wurden unter Anwendung des Students' "t"-Test für paarweise Proben analysiert.

Ergebnisse:

Der mittlere Grund PEFR-Wert betrug 283 - 100 1 je Minute. Nach der Inhalation von Salbutamol betrug die mittlere Zunahme nach

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45 Minuten 35,2 %. Nach der Clemastin-Inhalation betrug der mittlere PEFR-Anstieg 31,2 % nach 60 Minuten. Zwischen den mit Clemastin und Salbutamol erzielten Veränderungen bestand kein wesentlicher Unterschied. Die Reaktion auf das Placebo betrug 15 %, jedoch erwiesen sich beide Wirkstoffe als wesentlich besser als das Placebo. Nach 240 Minuten betrug die Reaktion auf Clemastin noch 20,2 %, während die auf Salbutamol auf 12,0 % gefallen war. Der mittlere Grundwert für FEV₁ betrug 2,00 - 0,78 1. Nach der Inhalation von Salbutamol stieg er nach 90 Minuten um 29,2 %. Mit Clemastin betrug der FEV^ Anstieg nach 60 und 90 Minuten 21,1 %. Nach 240 Minuten war die Reaktion auf Salbutamol auf 4,3 % gefallen, während die auf Clemastin noch bei 10,4 % lag.

Tabelle 2

Prozentuale Veränderung im PEFR-Wert nach der Inhalation von Salbutamol, Clemastin bzw. Placebo (-S.D.)

Zeit	Salbutamol	27,7	Clemastin	25,5	Placebo	20,9
5	23,3 -	34,0	16,2 -	27,2	10,0 -	20,4
15	29,3 -	32,8	23,6 -	30,0	9,3 ±	21 ,3
30	31,4 -	37,3	23,5 -	33,2	10,6 -	15,4
45	35,2 -	35,3	27,5 -	31,6	13,8 +	18,0
60	34,1 -	34,5	31 ,2 -	33,0	13,7 -	19,6
90	34,5 ±	32,9	29,2 ~	27,4	13,3 ±	15,4
120	31,8 -	26,8	27,6 i	15,4	15,0 -	19,3
180	23,9 -	14,8	23,5 -	16,4	14,2 -	11,4
240	4,31 i	10,4 -	0,13 -

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Tabelle 3

Prozentuale Veränderung im FEV₁-Wert nach der Inhalation von Salbutamol, Clemastin bzw. Placebo (- S.D.)

Zeit

Salbutamol

Clemastin

5	19,7 -	25,0	9,1	- 17,3
15	21,2 -	23,1	13,3	- 22,4
30	27,3 -	23,3	18,1	- 18,7
45	23,2 -	24,8	20,4	- 21,5
60	26,4 -	26,5	21,1	~ 22,3
90	29,2 ±	26,1	21,1	- 2O,6
120	20,6 -	18,2	17,8	- 20,2
180	11,8 -	19,3	15,2	- 17,8
240	4,31 ±	14,8	1O,4	- 16,4

Placebo

4,8 ί 21,2

6.6 - 21 ,8 8,4 - 2Ο,7 7,3 - 16,5

7.7 - 22,5 9,1 - 20,3

13,1 - 16,2

9.8 ί 21,1 0,13 - 11,4

Aus den obigen Untersuchungen geht hervor, daß Clemastin-Aerosol ein wirksames, die Bronchien erweiterndes Mittel darstellt, das mit Salbutamol vergleichbar ist, aber eine längere Wirkung hat.

Beispiel 3

Untersuchung der Funktion der kleinen Luftwege nach der Xnhalation von Clemastin

Die Untersuchung wurde an zehn an Asthma leidenden Patienten durchgeführt- Alle litten an. einer reversiblen Behinderung der Luftwege, die dadurch nachgewiesen worden war, daB sich ihre Spitzenatnouigsgeschwiaidigkeit mach der Irahsilation von 2OO ,nq

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Salbutamol um mehr als 15 % erhöhte. Alle Patienten befanden sich in einem beständigen klinischen Zustand. Die Untersuchung erfolgte in zwei Sitzungen, im allgemeinen am Morgen und am Nachmittag des gleichen Tages.

In jeder Sitzung wurden Grundmessungen der FEV₁-, FVC- und PEFR-Werte vorgenommen, ferner Messungen der maximalen Atmungsgeschwindigkeit bei 50 %-iger und 25 %-iger Zwangskapazität (forced vital capacity). Der zuletzt genannte Test wurde unter Verwendung eines Ohio-Spirometers durchgeführt, der Fließgeschwindigkeits- und Volumensignale gibt, die getrennt gegen die Zeit aufgetragen und dann integriert wurden, um Fließgeschwindigkeitsmessungen bei den angegebenen Unterteilungen (50 % und 25 %) der Zwangskapazität zu ergeben.

Danach erhielten die Patienten 0,05 %-iges■Clemastin in der einen Sitzung und Kochsalz-Placebo in der anderen. Die Verabreichungen erfolgten in einem Blindversuch in beliebiger Reihenfolge.

5, 15, 30, 60, 90 und 180 Minuten nach der Inhalation wurden die Messungen wiederholt, vergleiche Tabelle 4.

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Tabelle 4

Mittlerer maximaler Anstieg, Clemastin

Mittlerer maximaler Anstieg, %

Kochsalz

PEFR

50

25

11,47 8,10 18,5 43,6 89,68

2,52 3,67 7,75 5,85 -3,24

Schlußfolgerung

Bei beständigen, auf dem Wege der Besserung befindlichen Asthmapatienten wurde in Tests auf die Behinderung der großen Atemwege ein geringer Anstieg festgestellt. Bei chronischen, beständigen, asymptomatischen Asthmapatienten ist ein großer Teil der kleinen Atemwege behindert, was durch Tests, wie den FEV.,, FVC und PEFR-Test nicht festgestellt werden kann, aber sich indirekt aufgrund der maximalen Atmungsgeschwindigkeit bei geringem Lungenvolumen (MEF₅ und MEF₃₅) schätzen läßt. Es ist klinisch wichtig, bei diesen Patienten eine verringerte Atmungsreserve herbeizuführen. Die ausgeprägte Zunahme der Fließgeschwindigkeiten in diesen Tests läßt auf eine Öffnung der peripheren kleinen Luftwege schließen.

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Beispiel 4

Bei zehn Ästhmapatienten mit nachlassenden Beschwerden wurden Grundmessiingen der Behinderung der Atemwege durch Feststellung der EEV--, FVC- und PEFR-Werte mit einem McDermott—Spirometer ä[M.H„C..-¥orrichtung) sowie Messungen des Lungenvolumens, des •Luftweg-Widerstandes und des mit einem Hohlkörper Plethysmograph festgestellten Leitungsvermögens der Luftwege vorgenommen« Danach inhalierten die Patienten an zwei verschiedenen Tagen entweder 1 ml normales Kochsalz-Placebo oder 0,1 %-ige Clemastinlösramg 'saas einer mit komprimierter Luft betriebenen Hudson-Vernebeliangs^orrichtung, Die Messungen wurden nach 30 Minuten wiederholt, Dann wurden die Patienten einer Bronchialbehandlung mit Histamin iimaterworfen. In Zeitabständen von 3 MiiMiten inhalierten die Fatiemten 5 Atemzüge mit zunehmender Histaminkonzentration aas eimer ähnlichen Hudson-Vernebelungsvorrichtung. Messungen des Luftweg-Widerstandes wurden bei jeder Dosis vorgenommen, aaiad der ¥ersnch wurde abgebrochen, wenn sich der Luftweg-Widerstand um 1OO % erhöht hatte oder das spezifische Lelibungsvermögen der Iunafitaege auf 5O % der Grundwerte abgefallen war. Die für diese ¥ieräiaderungen -verantwortliche Histaminkomzeintration wurde als Sdaweiiemkonzentration aufgezeichnet.-

Tabelle 5

Mittleire Sctarelleiakoiazentration bei Kochsalz: 3,3 — 3,8 mg/ml

+ Mittlere Schweliemkomzentration bei Clemastin:44,1 — 37,0 mg/ml

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Dies bedeutet, daß bei Vorbehandlung durch Inhalation von Clemastin die Patienten in der Lage waren, die 13-fache, eine Bronchialverengung herbeiführende Menge Histamin zu tolerieren und bestätigt die signifikante blockierende Wirkung des Clemastins.

Beispiel 5

Untersuchungen mit einem tragbaren unter Druck stehenden Inhalationsapparat

Sieben an Asthma leidende Patienten, die sich auf dem Wege der Besserung von einem schweren Bronchialasthma befanden, aber in beständigem klinischem Zustand waren, wurden untersucht. Alle hatten eine reversible Behinderung der Luftwege, wie durch einen mehr als 15 %-igen Anstieg der Spitzenatmungsgeschwindigkeit nach der Inhalation von Salbutamol-Aerosol nachgewiesen worden war.

An drei aufeinanderfolgenden Morgen wurden unter Verwendung eines Trocken-Keil-Spirometers (Vitalograph) die FEV₁-Grundwerte gemessen. Dann inhalierte jeder Patient zwei Aerosolstöße, die entweder aus Placebo, 0,01 mg/Stoß Clemastin oder 0,1 mg/Stoß Clemastin bestanden. Die Inhalationen der Testsubstanzen erfolgten an drei Tagen in beliebiger Reihenfolge in einem Doppelblindversuch. Der FEV₁-Wert wurde 5, 15, 30, 60, 90, 120, 180, 240 und 360 Minuten nach der Inhalation gemessen. An den drei

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Behandlungstagen wurde kein wesentlicher Unterschied zwischen den mittleren FEV--Grundwerten festgestellt. Mit Placebo betrug der maximale prozentuale Anstieg im FEV₁-Wert 4,9 % nach 180 Minuten. Bei Verabfolgung von 0,01 mg/Stoß Clemastin führten zwei dieser Aerosolstöße zu einer maximalen mittleren prozentualen Erhöhung im FEV.-Wert von -9 _f8> - 11,75 % nach 3 Stunden. Bei der Inhalation von 0,1 mg/Stoß Clemastin ergaben zwei Inhalationen eine mittlere maximale prozentuale Erhöhung des FEV₁-Wertes von 18,71. Die mit dieser Dosis erzielte prozentuale Erhöhung im FEV₁-Wert war sehr ausgeprägt und der Placebo-Reaktion deutlich überlegen.

Die Patienten klagten nicht über Nebenwirkungen. Insbesondere wurde der Geschmack des Präparats als ausgesprochen tolerierbar empfunden.

Die vorstehenden Beispiele wurden anhand von Clemastin und Chlorpheniramin beschrieben, sie können jedoch auch mit dem Antihistamin Ketotifen der Benzocycloheptathiophengruppe durchgeführt werden. Ketotifen wird vorzugsweise in Form des sauren Fumarats verwendet, obgleich es auch in Form jedes Fettsäuresalzes eingesetzt werde'n kann.

sch:bü

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Claims

UcXKÜLL & STOLBERG BESELERSTFASSE 4 20OO HAMBnnG 52 The Welsh National School of Medicine of Llandough Hospital Penarth, South Glamorgan Großbritannien PATENTANWÄLTE DR. J.-D. FRHR. von UEXKULL DR. ULRICH GRAF STOLBERG DIPL.-ING. JÜRGEN SUCHANTKE (Priö: 1. Dezember 1977 GB 50020/77 - 1539 4) Hamburg, 28. November 1978 Inhalationspräparat Patentansprüche

1. Inhalationspräparat für die therapeutische Behandlung oder Prophylaxe reversibler Behinderungen der Atemwege, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Antihistamin der Benzhydrylether-, Alkylamin- oder Benzocycloheptathiophenklasse enthält.

2. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es außerdem ein Verdünnungsmittel enthält.

3. Präparat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form einer zu vernebelnden Lösung oder eines trockenen Pulvers vorliegt.

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4. Präparat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form einer flüssigen Suspension vorliegt.

5. Präparat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form einer vorgefertigten, das Antihistamin und einen inerten trockenen pulvrigen Füllstoff enthaltenden Kapsel vorliegt, die in einem Einblaseapparat zur Anwendung kommt.

6. Präparat nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Antihistamin Clemastin, Chlorpheniramin oder Ketotifen ist.

7. Präparat nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Clemastin, das Chlorpheniramin bzw. das Ketotifen in Form ihrer Fettsäuresalze vorliegen, wobei sich das Chlorpheniraminsalz von einer Fettsäure mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ableitet.

8. Präparat nach Anspruch 6 und 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Einheitsdosis 0,1 bis 5 mg Clemastin bzw. 0,05 bis 2,5 mg Chlorpheniramin enthält.

9. Präparat nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß es als Nebel oder vernebelter Spray oder als Wolke feiner, fester Teilchen zur Anwendung kommt.

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