DE10323703A1

DE10323703A1 - Mikrobizide Zubereitungen und ihre Verwendung

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Publication number: DE10323703A1
Application number: DE2003123703
Authority: DE
Inventors: Bernd Traupe; Peter Maurer; Martina MÖLLER; Susanne Jung; Marita Hallmann; Andreas Natsch
Original assignee: Beiersdorf AG
Current assignee: Beiersdorf AG
Priority date: 2003-05-22
Filing date: 2003-05-22
Publication date: 2004-12-23

Abstract

Zubereitungen mit mikrobizider Wirkstoffkombination, enthaltend eine oder mehrere Substanzen, gewählt aus der Gruppe der Glycerolcarbonate folgender Formel DOLLAR F1 worin R ein geradkettiges oder verzweigtes C¶3¶- bis C¶36¶-Alkyl Radikal oder ein geradkettiges oder verzweigtes C¶3¶- bis C¶36¶-Alkenyl Radikal, mit einer endständigen Doppelbindung oder R zusammen mit dem Sauerstoff ein Radikal eines wohlriechenden Alkohols darstellt und gegebenenfalls einen den Wirkstoff/die Wirkstoffkombination stabilisierenden Inhaltsstoff enthält.

Description

Gegenstand der Erfindung sind stabile Zubereitungen, insbesondere kosmetische oder dermatologische, ganz besonders topische Zubereitungen mit einem Gehalt an einer Kombination von einem Wirkstoff oder mehreren Wirkstoffen, ausgewählt aus der Gruppe der Glycerolcarbonate und gegebenenfalls einem oder mehren stabilisierenden Inhaltsstoffen.
Der gesunde warmblütige Organismus, insbesondere die gesunde menschliche Haut, ist mit einer Vielzahl nichtpathogener Mikroorganismen besiedelt. Diese sogenannte Mikroflora der Haut ist nicht nur unschädlich, sie stellt einen wichtigen Schutz zur Abwehr opportunistischer oder pathogener Keime dar.
Bakterien gehören zu den prokaryotischen Einzellern. Sie können grob nach ihrer Form (Kugel, Zylinder, gekrümmter Zylinder) sowie nach dem Aufbau ihrer Zellwand (grampositiv, gramnegativ) unterschieden werden. Feinere Unterteilungen tragen auch der Physiologie der Organismen Rechnung. So existieren aerobe, anaerobe sowie fakultativ anaerobe Bakterien. Manche Individuen sind in ihrer Eigenschaft als pathogene Keime von medizinischer Bedeutung, andere wiederum sind vollkommen harmlos.
Gegen Bakterien wirksame Substanzen sind seit geraumer Zeit bekannt. Der Begriff „Antibiotika" beispielsweise, der nicht auf alle antimikrobiell wirksamen Substanzen anwendbar ist, läßt sich auf das Jahr 1941 datieren, obwohl die ersten Erkenntnisse zum Penicillin bereits im Jahre 1929 gefunden wurden. Antibiotika im heutigen Sinne sind nicht für alle medizinischen, schon gar nicht kosmetische Anwendungen geeignet, da häufig auch der warmblütige Organismus, also etwa der erkrankte Patient, bei Anwendung auf irgendeine Weise in seinen Stoffwechselfunktionen beeinträchtigt wird.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, den Stand der Technik in dieser Richtung zu bereichern, insbesondere also, eine stabile Zubereitung von Substanzen zur Verfügung zu stellen, welche gegen grampositive und/oder gramnegative Bakterien wirksam sind, ohne dass mit der Anwendung dieser Zubereitung eine unvertretbare Beeinträchtigung der Gesundheit des Anwenders verbunden wäre.
Gramnegative Keime sind beispielsweise Escherichia coli, Pseudomonas-Arten sowie Enterobacteriaceen, wie etwa Citrobacter.
Grampositive Keime sind beispielsweise Streptokokken, Staphylokokken, Corynebakterien, Bacillaceae und Propionibakterien.
Auch grampositive Keime spielen in Kosmetik und Dermatologie eine Rolle. Bei der unreinen Haut beispielsweise sind neben anderen Einflüssen bakterielle Sekundärinfektionen von ätiologischer Bedeutung. Einer der wichtigsten Mikroorganismen, der in Zusammenhang mit unreiner Haut steht, ist Propionibacterium acnes. Eine Erkrankung mit hoher Mortalitätsrate wird durch Bacillus anthracis hervorgerufen und ist nur eingeschränkt zu behandeln.
Unreine Haut und/oder Komedonen beeinträchtigen das Wohlbefinden der Betroffenen aber selbst in leichten Fällen. Da praktisch jeder oder jede Jugendliche von unreiner Haut irgendeiner Ausprägung betroffen ist, besteht bei vielen Personen Bedarf, diesem Zustande abzuhelfen.
Eine besondere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine gegen unreine Haut bzw. Propionibacterium acnes wirkende Zubereitung, mit einem wirksamen Stoff bzw. einer Stoffkombination zu finden.
Die vorliegende Erfindung betrifft in einer weiteren Ausführungsform kosmetische Desodorantien. Solche Formulierungen dienen dazu, Körpergeruch zu beseitigen, der entsteht, wenn der an sich geruchlose frische Schweiß durch Mikroorganismen wie Staphylokokken und Corynebakterien zersetzt wird. Fußgeruch entsteht hauptsächlich durch die Einwirkung von Brevibakterien bei hoher Feuchtigkeit und schlechter Belüftung.
Fußpilz (lat. Tinea pedis) ist eine Hefe- und/oder Schimmelpilzmycose im Bereich der Füße. Sie wird meißt durch Trichophyton Stämme oder Epidermophytum floccosum hervorgerufen.
Den üblichen kosmetischen Desodorantien liegen unterschiedliche Wirkprinzipien zugrunde.
Bekannt und gebräuchlich sind sowohl flüssige Desodorantien, beispielsweise Aerosolsprays, Roll-ons und dergleichen als auch feste Zubereitungen, beispielsweise Deo-Stifte ("Sticks"), Puder, Pudersprays, Intimreinigungsmittel usw.
In sogenannten Antitranspirantien kann durch Adstringentien – vorwiegend Aluminiumsalze wie Aluminiumhydroxychlorid (Aluminiumchlorhydrat) – die Entstehung des Schweißes unterbunden werden. Abgesehen von der Denaturierung der Hautproteine greifen die dafür verwendeten Stoffe aber, abhängig von ihrer Dosierung, drastisch in den Wärmehaushalt der Achselregion ein und sollten allenfalls in Ausnahmefällen angewandt werden.
Durch die Verwendung antimikrobieller Stoffe in kosmetischen Desodorantien kann die Bakterienflora auf der Haut reduziert werden. Dabei sollten im Idealfalle nur die Geruch verursachenden Mikroorganismen wirksam reduziert werden. In der Praxis hat sich aber herausgestellt, dass die gesamte Mikroflora der Haut beeinträchtigt werden kann. Der Schweißfluß selbst wird dadurch nicht beeinflußt, im Idealfalle wird nur die mikrobielle Zersetzung des Schweißes zeitwellig gestoppt.
Auch die Kombination von Adstringentien mit antimikrobiell wirksamen Stoffen in ein und derselben Zusammensetzung ist gebräuchlich. Die Nachteile beider Wirkstoffklassen lassen sich auf diesem Wege jedoch nicht vollständig beseitigen.
Schließlich kann Körpergeruch auch durch Duftstoffe überdeckt werden, eine Methode, die am wenigsten den ästhetischen Bedürfnissen des Verbrauchers gerecht wird, da die Mischung aus Körpergeruch und Parfümduft eher unangenehm riecht.
Allerdings werden die meisten kosmetischen Desodorantien, wie auch die meisten Kosmetika insgesamt, parfümiert, selbst wenn sie desodorierende Wirkstoffe beinhalten. Parfümierung kann auch dazu dienen, die Verbraucherakzeptanz eines kosmetischen Produktes zu erhöhen oder einem Produkt ein bestimmtes Flair zu geben.
Die Parfümierung wirkstoffhaltiger kosmetischer Mittel, insbesondere kosmetischer Desodorantien, ist allerdings nicht selten problematisch, weil Wirkstoffe und Parfümbestandteile gelegentlich miteinander reagieren und einander unwirksam machen können.
Desodorantien sollen folgende Bedingungen erfüllen:

1) Sie sollen eine zuverlässige Desodorierung bewirken.
2) Die natürlichen biologischen Vorgänge der Haut dürfen nicht durch die Desodorantien beeinträchtigt werden.
3) Die Desodorantien müssen bei Überdosierung oder sonstiger nicht bestimmungsgemäßer Anwendung unschädlich sein.
4) Sie sollen sich nach wiederholter Anwendung nicht auf der Haut anreichern.
5) Sie sollen sich gut in übliche kosmetische Formulierungen einarbeiten lassen.

Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, stabile Zubereitungen kosmetischer Desodorantien zu entwickeln, die die Nachteile des Standes der Technik nicht aufweisen. Insbesondere sollten die Desodorantien die Mikroflora der Haut weitgehend schonen, die Zahl der Mikroorganismen aber, die für den Körpergeruch verantwortlich sind, selektiv reduzieren. Weiterhin ist es eine Aufgabe der Erfindung, stabile Zubereitungen von kosmetischen Desodorantien zu entwickeln, die sich durch gute Hautverträglichkeit auszeichnen. Auf keinen Fall sollten die desodorierenden Wirkprinzipien sich auf der Haut anreichern.
Eine weitere Aufgabe ist es, stabile Zubereitungen von kosmetischen Desodorantien zu entwickeln, welche mit einer möglichst großen Vielzahl an üblichen kosmetischen Hilfs- und Zusatzstoffen harmonieren, insbesondere mit den gerade in desodorierend oder antitranspirierend wirkenden Formulierungen bedeutenden Parfümbestandteilen.
Noch eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, stabile Zubereitungen kosmetischer Desodorantien zur Verfügung zu stellen, welche über einen längeren Zeitraum, und zwar in der Größenordnung von mindestens einem halben Tag, wirksam sind, ohne dass ihre Wirkung spürbar nachlässt.
Schließlich ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, desodorierende kosmetische Prinzipien zu entwickeln, die möglichst universell in die verschiedensten Darreichungsformen kosmetischer Desodorantien eingearbeitet werden können, ohne auf eine oder wenige spezielle Darreichungsformen festgelegt zu sein.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es damit auch bekannte Deo-Zusammensetzungen in ihrer Wirkung weiter zu verbessern und alternative stabile Zubereitungen bereit zu stellen. Pilze, auch Fungi [fungus = lat. Pilz], Mycota [μυκηϛ = gr. Pilz] oder Mycobionten genannt, zählen im Gegensatze zu den Bakterien zu den Eucaryonten. Eucaryonten sind Lebewesen, deren Zellen (Eucyten) im Gegensatz zu denen der sogenannten Procaryonten (Procyten) über einen durch Kernhülle und Kernmembran vom restlichen Cytoplasma abgegrenzten Zellkern verfügen. Der Zellkern enthält die Erbinformation in Chromosomen gespeichert.
Zu Vertretern der Mycobionten zählen beispielsweise Hefen (Protoascomycetes), Schimmelpilze (Plectomycetes), Mehltau (Pyrenomycetes), der falsche Mehltau (Phycomycetes) und die Ständerpilze (Basidiomycetes).
Pilze, auch nicht die Basidiomyceten, sind keine pflanzlichen Organismen, haben aber wie diese eine Zellwand, zellsaftgefüllte Vakuolen und eine mikroskopisch gut sichtbare Plasmaströmung. Sie enthalten keine photosynthetischen Pigmente und sind C-heterotroph. Sie wachsen unter aeroben Bedingungen und gewinnen Energie durch Oxidation organischer Substanzen. Einige Vertreter, beispielsweise Hefen, sind allerdings fakultative Anaerobier und zur Energiegewinnung durch Gärungsprozesse befähigt.
Dermatomycosen sind Krankheiten, bei der gewisse Pilzarten, insbesondere Dermatophyten, in die Haut und Haarfollikel eindringen. Die Symptome von Dermatomycosen sind beispielsweise Bläschen, Exfoliation, Rhagaden und Erosion, meist verbunden mit Juckreiz oder allergischem Ekzem.
Dermatomycosen können im wesentlichen in folgende vier Gruppen unterteilt werden: Dermatophytien (z.B. Epidermophytie, Favus, Mikrosporie, Trichophytie), Hefemycosen (z.B. Pityriasis und andere Pityrosporum-bedingte Mycosen, Candida-Infektionen, Blastomycose, Busse-Buschke-Krankheit, Torulose, Piedra alba, Torulopsidose, Trichosporose), Schimmelmycosen (z.B. Aspergillose, Kephalosporidose, Phycomycose und Skopulariopsidose), Systemmycosen (z.B. Chromomycose, Coccidiomycose, Histoplasmose).
Zu den pathogenen und fakultativ pathogenen Keimen gehören beispielsweise aus der Gruppe der Hefen Candida-Arten (z.B. Candida albicans) und solche der Familie Pityrosporum. Pityrosporum-Arten, insbesondere Pityrosporum ovale, sind für Hauterkrankungen wie Pityriasis versicolor, Seborrhoe in den Formen Seborrhoea oleosa und Seborrhoea sicca, welche sich vor allem als Seborrhoea capitis (= Kopfschuppen) äußern, seborrhoisches Ekzem und Pityrosporum-Follikulitis verantwortlich zu machen. Eine Beteiligung von Pityrosporum ovale an der Entstehung von Psoriasis wird von der Fachwelt diskutiert.
Alle Bereiche der menschlichen Haut können von Dermatomycosen befallen werden. Dermatophytien befallen fast ausschließlich Haut, Haare und Nägel. Hefemycosen können auch Schleimhäute und innere Organe befallen, Systemmycosen erstrecken sich regelmäßig auf ganze Organsysteme.
Besonders häufig sind die Körperbereiche betroffen, auf welchen sich durch Kleidung, Schmuck oder Schuhwerk Feuchtigkeit und Wärme stauen können. So gehört der Fußpilz zu den bekanntesten und am weitesten verbreiteten Dermatomycosen. Besonders unangenehm sind weiterhin Pilzerkrankungen der Finger- und Fußnägelbereiche. Ferner sind Superinfektionen der Haut durch Pilze und Bakterien nicht selten.
Bei bestehendem Primärinfekt, d.h. der normalen Keimbesiedelung der Haut, eintretende Neuinfektion mit hohen Keimzahlen eines oder mehrerer oft physiologischer Erreger, beispielsweise Staphylokokken, oft aber auch unphysiologischer Erreger, beispielsweise Candida albicans, kann bei Zusammentreffen ungünstiger Einflüsse eine "Superinfektion" der befallenen Haut auftreten. Die normale Mikroflora der Haut (oder eines anderen Körperorgans) wird dabei von dem Sekundärerreger regelrecht übenrwuchert. Solche Superinfektionen können sich, in Abhängigkeit vom betreffenden Keim, in günstig verlaufenden Fällen in unangenehmen Hauterscheinungen (Juckreiz, unschönes äußeres Erscheinungsbild) äußern. In ungünstig verlaufenden Fällen können sie aber zu großflächiger Zerstörung der Haut führen, im schlimmsten Falle sogar im Tode des Patienten gipfeln.
Superinfektionen der vorab geschilderten Art sind z.B. beim Vollbild von AIDS häufig auftretende Sekundärerkrankungen. An sich – jedenfalls in geringen Keimdichten – unschädliche, aber unter Umständen auch ausgesprochen pathogene Keime überwuchern auf diese Wei se die gesunde Hautflora. Bei AIDS allerdings sind auch andere Körperorgane von Superinfektionen betroffen.
Ebenso werden derartige Superinfektionen bei einer Vielzahl dermatologischer Erkrankungen, z.B. atopischem Ekzem, Neurodermitis, Akne, seborrhoischer Dermatitis oder Psoriasis beobachtet. Auch viele medizinische und therapeutische Maßnahmen, z.B die Radio- oder Chemotherapie von Tumorerkrankungen, als Nebenwirkung hervorgerufene, medikamentös induzierte Immunsuppression oder aber systemische Antibiotikabehandlung, ebenso wie externe chemische oder physikalische Einflüsse (z.B. Umweltverschmutzung, Smog), fördern das Auftreten von Superinfektionen der äußeren und inneren Organe, insbesondere der Haut und der Schleimhäute.
Zwar ist es im Einzelfalle ohne weiteres möglich, Superinfektionen mit Antibiotika zu bekämpfen, meistens haben solche Substanzen aber den Nachteil unangenehmer Nebenwirkungen. Oft sind Patienten beispielsweise gegen Penicilline allergisch, weswegen eine entsprechende Behandlung sich in einem solchen Falle verbieten würde.
Ferner haben topisch verabreichte Antibiotika den Nachteil, dass sie die Hautflora nicht nur vom Sekundärerreger befreien, sondern auch die an sich physiologische Hautflora stark beeinträchtigen und der natürliche Heilungsprozeß auf diese Weise wieder gebremst wird.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, die Nachteile des Standes der Technik zu beseitigen und stabile Zubereitungen, zur Verfügung zu stellen, durch deren Verwendung Superinfektionen geheilt werden können, wobei die physiologische Hautflora keine nennenswerte Einbußen erleidet.
Im Gegensatze zu den prokaryotischen und eukaryotischen zellulären Organismen sind Viren [virus = lat. Gift] biologische Strukturen, welche zur Biosynthese eine Wirtszelle benötigen. Extrazelluläre Viren (auch „Virionen" genannt) bestehen aus einer ein- oder doppelsträngigen Nukleinsäuresequenz (DNS oder RNS) und einem Proteinmantel (Capsid genannt), gegebenenfalls einer zusätzlichen lipidhaltigen Hülle (Envelope) umgeben. Die Gesamtheit aus Nukleinsäure und Capsid wird auch Nucleocapsid genannt. Die Klassifikation der Viren erfolgte klassisch nach klinischen Kriterien, heutzutage allerdings zumeist nach ihrer Struktur, ihrer Morphologie, insbesondere aber nach der Nukleinsäuresequenz.
Medizinisch wichtige Virengattungen sind beispielsweise Influenzaviren (Familie der Orthomyxoviridae), Lyssaviren (z.B. Tollwut, Familie der Rhabdoviren) Enteroviren (z.B. Hepatitis-A, Familie der Picornaviridae), Hepadnaviren (z.B. Hepatitis-B, Familie der Hepadnaviridae).
Viruzide, also Viren abtötende Substanzen im eigentlichen Sinne gibt es nicht, da Viren nicht über eigenen Stoffwechsel verfügen. Es wurde aus diesem Grunde auch diskutiert, ob Viren als Lebewesen eingeordnet werden sollten. Pharmakologische Eingriffe ohne Schädigung der nicht befallenen Zellen ist jedenfalls schwierig. Mögliche Wirkmechanismen im Kampfe gegen die Viren sind in erster Linie die Störung deren Replikation, z.B. durch Blockieren der für die Replikation wichtigen Enzyme, die in der Wirtszelle vorliegen. Ferner kann das Freisetzen der viralen Nukleinsäuren in die Wirtszelle verhindert werden. Im Rahmen der hiermit vorgelegten Offenbarung wird unter Begriffen wie „antiviral" oder „gegen Viren wirksam", „viruzid" oder ähnlichen die Eigenschaft einer Substanz verstanden, einen ein- oder mehrzelligen Organismus vor schädlichen Folgen einer Virusinfektion, sei es prophylaktisch oder therapeutisch, zu schützen, ungeachtet dessen, was der tatsächliche Wirkmechanismus der Substanz im Einzelfalle sei.
Dem Stande der Technik mangelt es jedoch an gegen Viren wirksamen Substanzen, welche zudem den Wirtsorganismus nicht oder nicht in vertretbarem Maße schädigen.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, diesem Übelstande abzuhelfen, also eine stabile Zubereitung zu finden, welche wirksam einen ein- oder mehrzelligen Organismus vor schädlichen Folgen einer Infektion durch Mikroorganismen, sei es prophylaktisch oder therapeutisch, zu schützen.
Es wurde überraschenderweise gefunden, und darin liegt die Lösung all dieser Aufgaben, dass Zubereitungen, enthaltend

– eine oder mehrere Wirkstoffe, gewählt aus der Gruppe der Glycerolcarbonate folgender Struktur
worin R
– einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit einer Kohlenstoffatomanzahl von 3 bis 36 Kohlenstoffatomen oder
– einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit einer Kohlenstoffatomanzahl von 3 bis 36 Kohlenstoffatomen und einer endständigen Doppelbindung darstellt
– und gegebenenfalls einen oder mehrere Stabilisatoren,

Vorteilhaft sind Glycerolcarbonate der Formel
worin R1 einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und R2 einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 1 bis 24 Kohlenstoffatomen darstellen, als antibakterielle, antimycotische oder antivirale Wirkstoffe in den zuvor genannten Zubereitungen.
Insbesondere vorteilhaft werden die Alkylreste so gewählt, daß R1 = Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl und R2= Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl darstellt.
Ganz besonders vorteilhaft ist es, die erfindungsgmäßen Glycerolcarbonate aus der Gruppe
2,3-dihydroxy-propyl-undec-10-enyl-carbonat,
2-hydroxy-1-hydroxymethylethyl-undec-10-enyl-carbonat,
2,3-dihydroxy-propyl-dec-9-enyl-carbonat,
2,3-dihydroxy-propyl-decyl-carbonat,
2,3-dihydroxy-propyl-3,7-dimethyl-oct-6-enyl-carbonat,
2,3-dihydroxy-propyl-3-methyl-5-phenyl-pentyl-carbonat,
2,3-dihydroxy-propyl-2-butyl-nonyl-carbonat,
2,3-dihydroxy-propyl-2-butyl-undecyl-carbonat,
2,3-dihydroxy-propyl-2-hexyl-nonyl-carbonat und
2,3-dihydroxy-propyl-2-hexyl-undecyl-carbonat
zu wählen, welche alleinig oder in Kombination mit anderen mikrobiziden Wirkstoffen eingesetzt werden.
Erhältlich sind Glycerolcarbonate aus dem entsprechenden kommerziellen erhältlichen oder nach Standardvorschriften herstellbaren Alkoholen R-OH, worin R den zuvor beschriebenen C₃ bis C₃₆-Resten entspricht. Aus dem Alkohol R-OH wird mit Phosgen das entsprechende Chloroformate gebildet, wobei die Verwendung von toluolischen Phosgenlösungen die günstigste Methode darstellt. Das erhaltene Chloroformat wird mit DL-(±)-1,2-isopropylidenglycerol oder mit cis-1,3-benzylidenglycerol zum 1- bzw. 2-Carbonat umgesetzt. Abschließend werden die Isopropyliden- bzw. Benzylschutzgruppen mit Methoxyethanol/Borsäure abgespalten und man erhält das entsprechende Glycerolmonocarbonat. Alle Einzelschritte sind per se bekannt und lassen sich aus der einschlägigen Literatur ableiten.
Ein Nachteil dieser Wirkstoffe ist deren hohe Hydrolyseemfindlichkeit. In wässrigen Zubereitungen tritt eine Zersetzung in kurzer Zeit zum entsprechenden Alkohol R-OH, Glycerin und Kohlendioxid auf.
Ziel dieser Erfindung ist es daher auch, die Wirkstoffe in wässrigen Zubereitungen zu stabilisieren und damit die Verwendung der Wirkstoffe in haut- und verbraucherfreundlichen Zubereitungen zu ermöglichen.
Stabilisierend wirken auch hohe Alkoholkonzentrationen, wie sie in alkoholischen Desodorantien vorherrschen. Eine der Hydrolyse vergleichbare Umesterung findet auch bei kurzkettigen Alkoholen, insbesondere Ethanol, Propanol und iso-Propanol, nicht statt. Alkoholische Zubereitungen, bei denen der überwiegende Teil des Lösungsmittels ein oder mehrere Alkohole mit einem Molekulargewicht unter 74 g/mol ist, werden daher im Sinne der Erfindung auch als durch den oder die entsprechenden Alkohole stabilisiert angesehen.
Für den Fachmann unvorhersehbar ist, das eine Stabilisierung des oder der Wirkstoffe in wässrigen Zubereitungen durch Lösungsvermittler (Solubilizer), insbesondere durch Hydriertes Rhizinusöl, ganz besonders gut durch Polyoxyethylensorbitanmonostearat und/oder PEG-40 Hydriertes Rizinusöl und/oder Isopropylpalmitat und/oder Isoparafin erreicht wird.
Wird eine erfindungsgemäße Zubereitung auf die Haut aufgetragen, beginnt jedoch eine langsame Zersetzung der Wirkstoffe. Die Zersetzung kann insbesondere als Hydrolyse und/oder Esterspaltung und/oder Umesterung erfolgen. Eine enzymatische Katalyse, durch die sich auf der Haut befindlichen Mikroorganismen, ist dabei von Vorteil.
Da sowohl das Carbonat als auch der entstehende Alkohol R-OH eine mikrobizide Wirkung aufweisen, kommt es zu keiner Beeinträchtigung der mikrobiziden Wirksamkeit. Bei der Hydrolyse entstehendes Glycerin und Kohlendioxid steigern, wie bereits bekannt, die Hautfreundlichkeit.
Die mikrobzide Wirksamkeit von Carbonat und korrspondierendem Alkohol kann unterschiedlich sein, so ist im Falle des 2,3-dihydroxy-propyl-dec-9-enyl-carbonat die mikrobizide Wirksamkeit des Dec-9-enylols stärker als die des Carbonats.
Da die bei der langsamen Hydrolyse entstehenden Alkohole R-OH einen angenehmen – parfümartigen – Geruch aufweisen, weisen erfindungsgemäße Zubereitungen einen Depoteffekt (Langzeiteffekt, 24h Deo-Wirkung) auf, bei der sowohl mikrobizide Wirkung und die Abgabe von angenehmen Düften über eine lange Zeit erfolgen.
Es hat sich in erstaunlicher Weise herausgestellt, dass die erfindungsgemäßen stabilen Zubereitungen das Wachstum von grampositiven und gramnegativen Bakterien, Mycobionten sowie Viren verhindern.
Insbesondere sind die erfindungsgemäßen Zubereitungen befähigt, dass Wachstum von Corynebacterien als auch Staphylokokken sowohl „in vitro" als auch „in vivo„ (Sniff-Test) zu verhindern.
Die erfindungsgemäßen stabilen Zubereitungen eignen sich darüberhinaus gut für die Verwendung in kosmetischen Desodorantien sowie gegen unreine Haut, leichte Formen der Akne bzw. Propionibakterium acnes.
Schließlich hat sich herausgestellt, dass durch die Glycerolcarbonate der Verderb organischer Substanz, insbesondere der kosmetischen und dermatologischen Zubereitung selbst, durch den Befall mit grampositiven und gramnegativen Bakterien, Mycobionten und Viren verhindert werden kann. Die Glycerolcarbonate sind daher auch als Konservierungsstoffe für kosmetische und dermatologische Zubereitungen geeignet.
Erfindungsgemäß sind somit auch ein Verfahren zur Bekämpfung von Mycobionten, dadurch gekennzeichnet, dass Glycerolcarbonate, in einem geeigneten kosmetischen oder dermatologischen Träger (in Form einer stabilen Zubereitung), mit dem durch Mycobionten kontaminierten Bereich in Kontakt gebracht werden, sowie ein Verfahren zum Schutze organischer Produkte vor dem Befall mit Mycobionten, dadurch gekennzeichnet, dass diesen organischen Produkten, Glycerolcarbonate in wirksamer Menge zugegeben werden.
Der Stand der Technik lieferte folglich nicht den geringsten Hinweis auf die erfindungsgemäße Verwendung von erfindungsgemäßen stabilen Zubereitungen als Antimycotikum.
Ferner war erstaunlich, dass die erfindungsgemäßen stabilen Zubereitungen besonders gut wirksam sind gegen den für das Entstehen von Kopfschuppen verantwortlichen Keim Pityrosporum ovale und verwandte Keime. Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind mithin gegen Kopfschuppen anzuwendende Formulierungen, beispielsweise Antischuppenshampoos.
Erfindungsgemäß werden die Glycerolcarbonate mit einem Gehalt von 0,1–10,0 Gew.% in kosmetischen oder dermatologischen Zusammensetzungen eingesetzt, insbesondere 0,2–4,0 Gew.% der Wirkstoffe, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Erfindungsgemäße dermatologische Zubereitungen können in Form von Aerosolen, also aus Aerosolbehältern, Quetschflaschen oder durch eine Pumpvorrichtung versprühbaren Präparaten vorliegen oder in Form von mittels Roll-on-Vorrichtungen auftragbaren flüssigen Zusammensetzungen, jedoch auch in Form von aus normalen Flaschen und Behältern auftragbaren W/O- oder O/W-Emulsionen, z.B. Cremes oder Lotionen. Weiterhin können die Zubereitungen vorteilhaft in Form von Tinkturen, Shampoos, Wasch-, Dusch- oder Badezubereitungen oder Pudern vorliegen.
Als übliche kosmetische Trägerstoffe zur Herstellung der erfindungsgemäßen dermatologischen Zubereitungen können neben Wasser, Ethanol und Isopropanol, Glycerin und Propylenglykol hautpflegende Fett- oder fettähnliche Stoffe, wie Ölsäuredecylester, Cetylalkohol, Cetylstearylalkohol und 2-Octyldodecanol, in den für solche Präparate üblichen Mengenverhältnissen eingesetzt werden sowie schleimbildende Stoffe und Verdickungsmittel, z.B. Hydroxyethyl- oder Hydroxypropylcellulose, Polyacrylsäure, Polyvinylpyrrolidon, daneben aber auch in kleinen Mengen cyclische Silikonöle (Polydimethylsiloxane) sowie flüssige Polymethylphenylsiloxane niedriger Viskosiät.
Als Treibmittel für erfindungsgemäße, aus Aerosolbehältern versprühbare dermatologische Zubereitungen sind die üblichen bekannten leichtflüchtigen, verflüssigten Treibmittel, beispielsweise Kohlenwasserstoffe (Propan, Butan, Isobutan) geeignet, die allein oder in Mischung miteinander eingesetzt werden können. Auch Druckluft oder Stickstoff ist vorteilhaft zu verwenden.
Natürlich weiß der Fachmann, dass es an sich nichttoxische Treibgase gibt, die grundsätzlich für die vorliegende Erfindung geeignet wären, auf die aber dennoch wegen bedenklicher Wirkung auf die Umwelt oder sonstiger Begleitumstände verzichtet werden sollte, insbesondere Fluorchlorkohlenwasserstoffe (FCKW).
Als Emulgatoren bzw. Lösungsvermittler zur Herstellung der erfindungsgemäßen dermatologischen Zubereitungen, haben sich nichtionogene Typen, wie Polyoxyethylen-Fettalkoholether, z.B. Cetylstearylalkoholpolyethylenglykolether mit 12 bzw. 20 angelagerten Ethylenoxid-Einheiten pro Molekül, Cetostearylalkohol sowie Sorbitanester und Sorbitanester-Ethylenoxid-Verbindungen (z.B. Sorbitanmonostearat und Polyoxyethylensorbitanmonostearat) und langkettige höhermolekulare wachsartige Polyglykolether oder auch Glycerin-Polyethylenglykol-oxystearate (wie z. B. PEG 40 Hydriertes Rizinusöl) als geeignet erwiesen.
Als stabilisierende Lösungsvermittler wirken auch Öle, insbesondere die in kosmetischen und dermatologischen Zubereitungen regelmäßig vorhandenen Parfümöle.
Zusätzlich zu den genannten Bestandteilen können den erfindungsgemäßen dermatologischen Zubereitungen Parfüm, Farbstoffe, Antioxidantien, Suspendiermittel, Puffergemische oder andere übliche kosmetische oder dermatologische Grundstoffe beigemischt werden.
Vorteil der vorliegenden Erfindung ist, dass der pH-Wert der erfindungsgemäßen dermatologischen Zubereitungen im pH-Bereich von 3 bis 11, d.h. besonders im Bereich von 3–7 Bereich liegt.
Erfindungsgemäß können als günstige Antioxidantien alle für kosmetische und/oder dermatologische Anwendungen geeigneten oder gebräuchlichen Antioxidantien verwendet werden.
Vorteilhaft werden die Antioxidantien gewählt aus der Gruppe bestehend aus Aminosäuren (z.B. Glycin, Histidin, Tyrosin, Tryptophan) und deren Derivate, Imidazole (z.B. Urocaninsäure) und deren Derivate, Peptide wie D,L-Carnosin, D-Carnosin, L-Carnosin und deren Derivate (z.B. Anserin), Carotinoide, Carotine (z.B. α-Carotin, β-Carotin, Lycopin) und deren Derivate, Liponsäure und deren Derivate (z.B. Dihydroliponsäure), Aurothioglucose, Propylthiouracil und andere Thiole (z.B. Thioredoxin, Glutathion, Cystein, Cystin, Cystamin und deren Glycosyl-, N-Acetyl-, Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Amyl-, Butyl- und Lauryl-, Palmitoyl-, Oleyl-, γ-Linoleyl-, Cholesteryl – und Glycerylester) sowie deren Salze, Dilaurylthiodipropionat, Distearylthiodipropionat, Thiodipropionsäure und deren Derivate (Ester, Ether, Peptide, Lipide, Nukleotide, Nukleoside und Salze) sowie Sulfoximinverbindungen (z.B. Buthioninsulfoximine, Homocysteinsulfoximin, Buthioninsulfone, Penta-, Hexa-, Heptathioninsulfoximin) in sehr geringen verträglichen Dosierungen (z.B. pmol bis μmol/kg), ferner (Metall)-Chelatoren (z.B. α-Hydroxyfettsäuren, Palmitinsäure, Phytinsäure, Lactoferrin), α-Hydroxysäuren (z.B. Zitronensäure, Milchsäure, Apfelsäure), Huminsäure, Gallensäure, Gallenextrakte, Bilirubin, Biliverdin, EDTA, EGTA und deren Derivate, ungesättigte Fettsäuren und deren Derivate (z.B. γ-Linolensäure, Linolsäure, Ölsäure), Folsäure und deren Derivate, Ubichinon und Ubichinol und deren Derivate, Vitamin C und Derivate (z.B. Ascorbylpalmitat, Mg – Ascorbylphosphat, Ascorbylacetat), Tocopherole und Derivate (z.B. Vitamin E – acetat), Vitamin A und Derivate (Vitamin A – palmitat) sowie Konyferylbenzoat des Benzoeharzes, Rutinsäure und deren Derivate, Ferulasäure und deren Derivate, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Nordihydroguajakharzsäure, Nordihydroguajaretsäure, Trihydroxybutyrophenon, Harnsäure und deren Derivate, Mannose und deren Derivate, Zink und dessen Derivate (z.B. ZnO, ZnSO₄) Selen und dessen Derivate (z.B. Selenmethionin), Stilbene und deren Derivate (z.B. Stilbenoxid, Trans-Stilbenoxid) und die erfindungsgemäß geeigneten Derivate (Salze, Ester, Ether, Zucker, Nukleotide, Nukleoside, Peptide und Lipide) dieser genannten Wirkstoffe.
Die Menge der Antioxidantien (eine oder mehrere Verbindungen) in den Zubereitungen beträgt vorzugsweise 0,001 bis 30 Gew.% , besonders bevorzugt 0,05–20 Gew.%, insbesondere 1–10 Gew.%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung.
Sofern Vitamin E und/oder dessen Derivate das oder die Antioxidantien darstellen, ist vorteilhaft, deren jeweilige Konzentrationen aus dem Bereich von 0,001–10 Gew.%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, zu wählen.
Sofern Vitamin A, bzw. Vitamin-A-Derivate, bzw. Carotine bzw. deren Derivate das oder die Antioxidantien darstellen, ist vorteilhaft, deren jeweilige Konzentrationen aus dem Bereich von 0,001–10 Gew.%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, zu wählen.
Die jeweils einzusetzenden Mengen an Hilfs- Zusatz- und Trägerstoffen und gegebenenfalls Parfüm können in Abhängigkeit von der Art des jeweiligen Produktes vom Fachmann durch einfaches Ausprobieren leicht ermittelt werden.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen dermatologischen Zubereitungen erfolgt, abgesehen von speziellen Zubereitungen, die in den Beispielen jeweils gesondert vermerkt sind, in üblicher Weise, zumeist durch einfaches Vermischen unter Rühren, gegebenenfalls unter leichter Erwärmung. Für Emulsionen werden Fettphase und die Wasserphase z.B. separat, gegebenenfalls unter Erwärmen hergestellt und dann emulgiert.
Ansonsten sind die üblichen Maßregeln für das Zusammenstellen von galenischen Formulierungen zu beachten, die dem Fachmann geläufig sind.
Sollen die erfindungsgemäßen Kombinationen in Puder eingearbeitet werden, so können die Suspensionsgrundlagen dafür vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe Kieselsäuregele (z.B. solche die unter dem Handelsnamen Aerosil^® erhältlich sind), Kieselgur, Talkum, modifizierte Stärke, Titandioxid, Seidenpulver, Nylonpulver, Polyethylenpulver und verwandten Stoffen.
Kosmetische oder dermatologische Zubereitung der erfindungsgemäßen Art, lassen sich auf fast alle in der Kosmetik üblichen Applikatoren abstimmen. Insbesondere Pumpfoamer, Pumpzerstäuber, Druckgasbehälter (als Aerosolspray), Deoroller (als Roll-on), Zweikammer-Beutelspender (Bi-Can Spender) oder Pomadehalter (Abdeckstift, Deostift) stellen geeignete Applikatoren dar.
Es folgen vorteilhafte Ausführungsbeispiele der vorliegenden Erfindung. Die Mengenangaben beziehen sich stets auf Gewichts-%, wenn nichts Anderes angegeben wird. Beispiel 1: Aerosolspray Typ A:
Die durch Zusammenmischung der jeweiligen Bestandteile erhaltene flüssige Phase wird mit einem Propan-Butan-Gemisch (2 : 7) im Verhältnis 39 : 61 in Aerosolbehälter abgefüllt. Beispiel 2: Aerosolspray Typ B:
Die durch Zusammenmischung der jeweiligen Bestandteile erhaltene flüssige Phase wird mit einem Propan-Butan-Gemisch (2 : 7) im Verhältnis 39 : 61 in Aerosolbehälter abgefüllt. Beispiel 3: Aerosolspray Typ C
Die durch Zusammenmischung der jeweiligen Bestandteile erhaltene flüssige Phase wird mit einem Propan-Butan-Gemisch (2 : 7) im Verhältnis 17 : 83 in Aerosolbehälter abgefüllt. Beispiel 4: Aerosolspray Typ D
Die durch Zusammenmischung der jeweiligen Bestandteile erhaltene flüssige Phase wird mit einem Propan-Butan-Gemisch (2 : 7) im Verhältnis 17 : 83 in Aerosolbehälter abgefüllt. Beispiel 5: Aerosolspray Typ E
Die durch Zusammenmischung der jeweiligen Bestandteile erhaltene flüssige Phase wird mit einem Propan-Butan-Gemisch (2 : 7) im Verhältnis 17 : 83 in Aerosolbehälter abgefüllt. Beispiel 6: Pumpzerstäuber Typ A
Beispiel 7: Pumpzerstäuber Typ B
Beispiel 8: Roll-on Gel Typ A:
Beispiel 9: Roll-on Gel Typ B:
Beispiel 10: Antitranspirant Stick:
Alle aufgeführten Beispiele verdeutlichen die breite Anwendbarkeit der erfindungsgemäßen stabilen kosmetischen und dermatologischen Zubereitungen, insbesondere deren Hautverträglichkeit und Wirksamkeit gegen Mikroorganismen.

Claims

Kosmetische und/oder dermatologische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen mikrobiziden Wirkstoff und/oder eine mikrobizide Wirkstoffkombination, enthaltend eine oder mehrere Substanzen, gewählt aus der Gruppe der Glycerolcarbonate folgender Formel
worin R ein geradkettiges oder verzweigtes C₃ bis C₃₆-Alkyl Radikal oder ein geradkettiges oder verzweigtes C₃- bis C₃₆-Alkenyl Radikal, mit einer endständigen Doppelbindung oder R zusammen mit dem Sauerstoff ein Radikal eines wohlriechenden Alkohols darstellt und gegebenenfalls einen den Wirkstoff/die Wirkstoffkombination stabilisierenden Inhaltsstoff enthält.
Kosmetische und/oder dermatologische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine mikrobizider Wirkstoff ein Glycerolcarbonat der Formel
worin R1 einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 1–12 Kohlenstoffatomen und R2 einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 1–24 Kohlenstoffatomen darstellt.
Kosmetische und/oder dermatologische Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R1 = Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl und R2 = Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl oder Dodecyl darstellt.
Kosmetische und/oder dermatologische Zubereitung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, insbesondere wasserhaltige Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, dass der stabilisierende Inhaltsstoff gewählt ist aus der Gruppe der nicht-ionischen Tenside, kurzkettigen Alkohole mit einem Molekulargewicht unter 74 g/mol oder Öle.
Kosmetische und/oder dermatologische Zubereitung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das sie PEG-40 hydriertes Rhizinusöl und/oder Polyoxyethylen-(20)-sorbitanmonolaurat und/oder Isopropylpalmitat und/oder Isoparafin entahalten.
Kosmetische und/oder dermatologische Zubereitung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Öl ein Mineralöl oder ein pflanzliches Oel oder ein wasserunlösliches Parfümöl ist.
Kosmetische und/oder dermatologische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein Wirkstoff aus der Gruppe 2,3-dihydroxy-propyl-undec-10-enyl-carbonat, 2-hydroxy-1-hydroxymethylethyl-undec-10-enyl-carbonat, 2,3-dihydroxy-propyl-dec-9-enyl-carbonat, 2,3-dihydroxy-propyl-decyl-carbonat, 2,3-dihydroxy-propyl-3,7-dimethyl-oct-6-enyl-carbonat, 2,3-dihydroxy-propyl-3-methyl-5-phenyl-pentyl-carbonat, 2,3-dihydroxy-propyl-2-butyl-nonyl-carbonat, 2,3-dihydroxy-propyl-2-butyl-undecyl-carbonat, 2,3-dihydroxy-propyl-2-hexyl-nonyl-carbonat, 2,3-dihydroxy-propyl-2-hexyl-undecyl-carbonat gewählt wird.
Kosmetische und/oder dermatologische Zubereitung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der pH-Wert der Zubereitungen im pH-Bereich von 3 bis 11, besonders von pH 4 bis 7 liegt.
Kosmetische und/oder dermatologische Zubereitung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil der Glycerolcarbonate 0,01 bis 10 Gew.%, insbesondere 0,1 bis 4,0 Gew.%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, beträgt.
Kosmetische oder dermatologische Zubereitung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie mit einem Pumpfoamer, Pumpzerstäuber, Druckgasbehälter (Aerosolspray), Roll-on, Zweikammer-Beutelspender (Bi-Can Spender) oder Pomadehalter (Abdeckstift, Deostift) appliziert wird.
Verwendung von kosmetischen und dermatologischen Zubereitungen nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche zur Bekämpfung von Körpergerüchen.
Verwendung von kosmetischen oder dermatologischen Zubereitungen nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche als Desodorant, Antitranspirant, Reinigungsprodukt, Duschgel, Shampoo, Cleansing-Zubereitung, Handwaschprodukt, Seifen, Badezubereitung, Anti-Akne Zubereitungen, Make-up-Entferner, Gesichtscreme, Gesichtsmaske, Körpermilch, Aftershave Zubereitungen, Rasierprodukt, Fußpflegezubereitungen, Antischuppenzubereitungen, Zubereitungen gegen störende Hautinfektionen und/oder als Tränkungsmedium für Tücher und Gewebe.
Verwendung von PEG-40 hydriertes Rhizinusöl und/oder Polyoxyethylen-(20)-sorbitanmonolaurat und/oder Isopropylpalmitat und/oder Isoparafin zur Stabilisierung von Wirkstoffen, gewählt aus der Gruppe der Glycerolcarbonate, in kosmetischen oder dermatologischen Zubereitungen, insbesondere in wässrigen Zubereitung, ganz besonders in desodorierenden Zubereitungen, die Wasser enthalten.
Verfahren zur Desodorierung, dadurch gekennzeichnet, dass kosmetische oder dermatologische Zubereitungen enthaltend mindestens einem Ester und gegebenenfalls einen oder mehrere stabilisierende Inhaltsstoffe auf die zu desodorierenden Oberfläche, insbesondere die Haut warmblütiger Lebewesen, aufgetragen werden und nach der Applikation durch Einwirkung von Feuchtigkeit und/oder enzymatischen Systemen und/oder Mikroorganismen durch Hydrolyse, Esterspaltung oder Umesterung deren korrespondierende Säuren und/oder Alkohole freigesetzt werden, wobei die Zersetzungsprodukte sowohl eine mikrobizide Wirkung als auch einen angenehmen Geruch aufweisen.
Verfahren zur Desodorierung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass der oder die Ester ein Glycerolcarbonat ist, insbesondere ein Glycerolcarbonat gewählt aus der Gruppe: 2,3-dihydroxy-propyl-undec-10-enyl-carbonat, 2-hydroxy-1-hydroxymethylethyl-undec-10-enyl-carbonat, 2,3-dihydroxy-propyl-dec-9-enyl-carbonat, 2,3-dihydroxy-propyl-decyl-carbonat, 2,3-dihydroxy-propyl-3,7-dimethyl-oct-6-enyl-carbonat, 2,3-dihydroxy-propyl-3-methyl-5-phenyl-pentyl-carbonat, 2,3-dihydroxy-propyl-2-butyl-nonyl-carbonat 2,3-dihydroxy-propyl-2-butyl-undecyl-carbonat, 2,3-dihydroxy-propyl-2-hexyl-nonyl-carbonat 2,3-dihydroxy-propyl-2-hexyl-undecyl-carbonat
Verfahren zur Desodorierung nach Anspruch 14 und/oder 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Freisetzung der korrespondierenden Alkohole oder Säuren über einen längeren Zeitraum erfolgt (Depot-Effekt, Langzeitwirkung), insbesondere im Zeitraum von 1 Minute bis zu 14 Tagen erfolgt.