DE10310632A1

DE10310632A1 - Process for producing a lyophilized pharmaceutical material and plant therefor

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Publication number: DE10310632A1
Application number: DE10310632A
Authority: DE
Inventors: Richard Prof. Dr. Süverkrüp; Michael Prof. Dr. Diestelhorst; Bernd Neff
Original assignee: Diestelhorst Michael Dr
Current assignee: Diestelhorst Michael Dr
Priority date: 2002-09-18
Filing date: 2003-03-10
Publication date: 2004-04-01
Also published as: DE20214474U1

Abstract

Die Erfindung bezieht sich auf eine Anlage und ein Verfahren zum Herstellen einer Zubereitung eines pharmazeutischen Materials als Lyophilisat mit den folgenden Verfahrensschritten: DOLLAR A a) Das pharmazeutische Material wird in ein flüssiges pharmazeutisches Material durch Herstellen einer wässrigen Lösung des pharmazeutischen Materials, Suspension oder Dispersion überführt, DOLLAR A b) das flüssige pharmazeutische Material wird entkeimt, beispielsweise durch Filtration, DOLLAR A c) das flüssige pharmazeutische Material wird dosiert in einer einer gewünschten Dosis des pharmazeutischen Materials entsprechenden Menge in ein Behältnis eingebracht, wobei das pharmazeutische Material in dem Behältnis bis zu seiner späteren Anwendung verbleibt, DOLLAR A d) das flüssige pharmazeutische Material wird in dem Behältnis eingefroren, DOLLAR A e) das tiefgefrorene pharmazeutische Material wird in dem Behältnis unter Hochvakuum getrocknet, wobei die flüssigen Bestandteile ausgefroren und im gefrorenen Zustand verdampft werden und sich als Kondensateis niederschlagen, DOLLAR A f) das niedergeschlagene Kondensateis wird aus dem Behältnis entfernt, DOLLAR A g) das Behältnis, in dem nunmehr nur noch das pharmazeutische Material als Lyophilisat vorhanden ist, wird verschlossen, DOLLAR A wobei die Verfahrensschritte b bis g unter sterilen Bedingungen durchgeführt werden.The invention relates to a plant and a method for producing a preparation of a pharmaceutical material as a lyophilisate with the following process steps: DOLLAR A a) The pharmaceutical material is converted into a liquid pharmaceutical material by producing an aqueous solution of the pharmaceutical material, suspension or dispersion , DOLLAR A b) the liquid pharmaceutical material is sterilized, for example by filtration, DOLLAR A c) the liquid pharmaceutical material is metered into a container in a desired dose of the pharmaceutical material, the pharmaceutical material in the container up to its later application remains, DOLLAR A d) the liquid pharmaceutical material is frozen in the container, DOLLAR A e) the deep-frozen pharmaceutical material is dried in the container under high vacuum, the liquid components being frozen Ren and are evaporated in the frozen state and precipitate as condensate ice, DOLLAR A f) the condensate ice is removed from the container, DOLLAR A g) the container in which only the pharmaceutical material is now available as lyophilisate is closed, DOLLAR A whereby process steps b to g are carried out under sterile conditions.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen einer Zubereitung eines pharmazeutischen Materials als Lyophilisat und eine Anlage hierfür.The invention relates to a method for producing a preparation of a pharmaceutical material as a lyophilisate and a plant therefor.

Die Gefriertrocknung oder Lyophilisation ist in der pharmazeutischen Industrie ein wichtiges Verfahren zur Stabilisierung von Stoffen und Zubereitungen, die in wässriger Lösung hydrolysiert oder auf andere Weise inaktiviert werden. In der Lebensmittelindustrie dient sie zur Haltbarmachung von wasserhaltigen Produkten, die ohne Kühlung längere Zeit gelagert werden sollen, z. B. Mahlzeiten für Raumflüge oder Expeditionen, sowie zur Herstellung hochwertiger wässriger Trockenextrakte.Freeze drying or lyophilization is an important process in the pharmaceutical industry Stabilization of substances and preparations in aqueous solution hydrolyzed or otherwise inactivated. In the food industry it is used to preserve water-based products without cooling longer Time to be stored, e.g. B. meals for space flights or expeditions, as well for the production of high quality watery Dry extracts.

Viele biotechnologisch hergestellte Stoffe, deren Bedeutung als Arzneimittel in Zukunft kaum überschätzt werden kann, sind hydrolyseempfindlich. Deshalb ist zu erwarten, daß auch der Bedarf an Gefriertrocknungskapazität zunehmen wird.Many biotechnologically produced Substances whose importance as pharmaceuticals will hardly be overestimated in the future can be sensitive to hydrolysis. It can therefore be expected that the Freeze drying capacity will increase.

Die Gefriertrocknung ist ein Verfahren, das hohe Investitionen und Betriebskosten erfordert und dabei wenig energieeffizient und zeitraubend ist. Ziel der Erfindung ist es, diese Nachteile für bestimmte Zubereitungen so weit zu minimieren, wie die Gesetze der Physik das zulassen.Freeze drying is a process that requires high investments and operating costs and little is energy efficient and time consuming. The aim of the invention is these disadvantages for to minimize certain preparations as far as the laws of the Allow physics to do that.

Die Lyophilisation oder Gefriertrocknung ist beispielsweise aus der EP 0 278 039 A , EP 0 343 569 B und WO 97/20181 u.a. bekannt und wird zur schonenden Trocknung und Konservierung von empfindlichen Materialien, wie insbesondere von biologischen bzw. medizinischen oder allgemein pharmazeutischen Materialien, aber auch von Lebensmitteln, Aromastoffen oder dergleichen verwendet. Bei dieser als Sublimationstrocknung bezeichneten Technik wird das tiefgefrorene Material im Vakuum getrocknet, wobei flüssige Bestandteile wie Wasser ausgefroren und in gefrorenem Zustand verdampft werden. Bei biologischen bzw. medizinischen Materialien ist neben der schonenden Behandlung ein weiteres Erfordernis die Sterilität während des Prozesses. Bei den bekannten Verfahren ist vor allem ein ineffizienter Wärmeübergang problematisch, Trocknungszyklen dauern typischerweise 30 bis 40 Stunden.Lyophilization or freeze drying is, for example, from the EP 0 278 039 A . EP 0 343 569 B and WO 97/20181, among others, are known and are used for the gentle drying and preservation of sensitive materials, such as in particular biological or medical or general pharmaceutical materials, but also of foods, flavorings or the like. In this technique, known as sublimation drying, the deep-frozen material is dried in a vacuum, with liquid components such as water being frozen out and evaporated in the frozen state. In the case of biological or medical materials, in addition to gentle treatment, sterility during the process is another requirement. In the known methods, inefficient heat transfer is particularly problematic, drying cycles typically take 30 to 40 hours.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein wirtschaftliches Verfahren zum Lyophilisieren insbesondere kleinerer Materialmengen auch unter sterilen Bedingungen zu schaffen, bei dem sowohl die Trockenzeit gegenüber üblichen Verfahren verkürzt wird, als auch der Energieaufwand klein gehalten werden kann.The invention is based on the object economical process for lyophilizing, in particular smaller ones To create quantities of material even under sterile conditions both the dry season compared to usual Procedure is shortened as well as the energy consumption can be kept low.

Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe mit einem Verfahren gemäß den Merkmalen des Anspruches 1 und einer Anlage gemäß den Merkmalen des Anspruches 11 gelöst. Die Erfindung ermöglicht, die Gefriertrocknung von flüssigen pharmazeutischen Materialien, insbesondere wässrigen Lösungen, Dispersionen und Suspensionen unter anderem thermolabiler Stoffe, vorwiegend von Arzneimitteln aller Art und biologischen Materialien, schneller, energieeffizienter und einfacher zu gestalten, als dies bisher in der pharmazeutischen Industrie mit der bekannten Technik möglich war. Erfindungsgemäße Anlagen und das erfindungsgemäße Verfahren ermöglichen eine schnelle Gefriertrocknung, wobei niedrige Stückzahlen bis herab zum Inhalt einzelner Gefäße, z. B. für Klinikmusterfertigung oder Therapieversuche an einzelnen Patienten, in einer kleinen handlichen Anlage rationell lyophilisiert werden können. Bei der bisher üblichen chargenorientierten Gefriertrocknung wird dagegen typischerweise der Inhalt von jeweils mehreren tausend Behältnissen in einer Großanlage gleichzeitig getrocknet. Die Trocknung kleiner Mengen ist damit zwar technisch möglich, aber unter Berücksichtigung der Investitions- und Betriebskosten unwirtschaftlich. Die erfindungsgemäße Technik kann durch Parallelschaltung und sequentielle Be- und Entladung mehrerer bis vieler kleiner einfacher Trocknungseinheiten, z. B. in einem Isolator, eine quasikontinuierliche Fertigung ermöglicht werden, insbesondere auch unter aseptischen Bedingungen.According to the invention, this object is achieved with a Procedure according to the characteristics of claim 1 and a system according to the features of the claim 11 solved. The invention enables freeze drying of liquid pharmaceutical materials, especially aqueous solutions, dispersions and suspensions among other things, thermolabile substances, mainly medicinal products of all kinds and biological materials, faster, more energy-efficient and easier to design than was previously the case in pharmaceuticals Industry with the known technology was possible. Plants according to the invention and the inventive method allow a rapid freeze-drying, with small quantities down to the content individual vessels, e.g. B. for clinical sample production or therapy attempts on individual patients, in a small handy Plant can be lyophilized efficiently. With the previously usual Batch freeze drying, on the other hand, is typically the contents of several thousand containers in a large system dried at the same time. This is the drying of small quantities technically possible, but considering the investment and operating costs uneconomical. The technique according to the invention can by parallel connection and sequential loading and unloading several to many small simple drying units, e.g. B. in a isolator, a quasi-continuous production can be made possible especially under aseptic conditions.

Erfindungsgemäß dient das Behältnis gleichzeitig als Gefrierkammer und als Trockenkammer und als Verpackung für das Endprodukt.According to the invention, the container serves at the same time as freezer and drying chamber and as packaging for the end product.

Erfindungswesentlich ist, daß sich zu jeder Zeit nur eine Einheit, nämlich eine Dosis eines Trockengutes – gefrorenes pharmazeutisches Material – in dem Trockenraum zwecks Lyophilisierung befindet.It is essential to the invention that only one unit at a time, namely a dose of a dry good - frozen pharmaceutical material - in the drying room for lyophilization.

Erfindungsgemäß wird, um die Kühleinrichtung zu vereinfachen und den Temperaturgradienten zu vergrößern, Flüssigstickstoff zur Kühlung des Kondensators eingesetzt, und der Abstand zwischen dem Trockengut und dem Kondensator minimiert.According to the invention, the cooling device to simplify and increase the temperature gradient, liquid nitrogen for cooling of the capacitor, and the distance between the dry material and minimized the capacitor.

Vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung sind den kennzeichnenden Merkmalen der Unteransprüche sowie der nachfolgenden Beschreibung einschließlich der Verfahrenstechnik entnehmbar.Advantageous embodiments of the Invention are the characterizing features of the subclaims as well the following description including process engineering removable.

Erfindungsgemäß kann die Lyophilisation gewünschter Einzeldosen, die der später anzuwendenden Dosis entsprechen, wesentlich schneller und energieeffizienter durchgeführt werden. Die Zykluszeiten in den Anlagen werden erheblich kürzer als bisher üblich.According to the invention, lyophilization can be more desirable Single doses which the later applicable dose, much faster and more energy efficient carried out become. The cycle times in the systems are considerably shorter than usual.

Die Erfindung zeichnet sich insbesondere aus durch:

– kurzer Abstand des Trockengutes von der Kondensatorfläche,
– minimale Schichtdicke des Lyophilisats,
– sehr niedrige Kondensatortemperatur,
– direkte Heizung des Eises während der Trocknung,
– Feinvakuum in der Trockenkammer,
– mechanische Enteisung des Kondensators am Ende des Trocknungszyklus,
– Verwendung von kryogenen Gasen als Kühlmittel,
– auch Wärmeleitrohre (heat pipes) können als Kondensator-Kühlfinger eingesetzt werden.
– Bei der Lyophilisation von Lösungen, die vor der Anwendung rekonstituiert werden, dient das Abgabegefäß als Trockenkammer.
– Bei Kühlung mit kryogenen Gasen wird das im stehenden Kondensator-Kühlfinger verdampfte Gas durch ein Entlüftungsrohr abgeleitet, so daß bei geringem Überdruck im Kühlsystem der Finger immer mit Kühlflüssigkeit gefüllt ist.
– Während der Trocknung wird die Oberflächentemperatur des Trockengutes und/oder des Behälters gemessen und als Führungsgröße zur Regelung der Heizung verwendet.
– Der Wassergehalt im Trockengut kann durch Nahinfrarotspektroskopie verfolgt und ebenfalls zur Prozeßsteuerung verwendet werden.
– Die geringe Schichtdicke des Eises und des Lyophilisats wird dadurch erreicht, daß die Lösung auf einen großen Teil der Innenfläche des vorgekühlten Gefäßes aufgebracht und dort eingefroren wird.
– Dabei kann die Eisbildung durch Wahl der Ausgangstemperatur und der Art und Weise beeinflußt werden, wie die Flüssigkeit aufgebracht wird, beim Aufsprühen z. B.
– Bei Lyophilisaten, die offen auf Trägern oder Blisterfolien getrocknet werden, wird die Sublimationswärme durch eine im Trockenraum angebrachte Strahlungsheizung dem Trockengut zugeführt.
– Dabei kann die Temperatur des Trockengutes berührungsfrei durch einen Infrarotsensor gemessen werden, der auch außerhalb des Trockenraumes angebracht sein kann.
– Die Größe der Trockenkammern und die Prozeßparameter sind unabhängig vom Maßstab der Herstellung, deshalb werden Scale-up-Probleme weitgehend eliminiert.

The invention is characterized in particular by:

- short distance of the dry material from the condenser surface,
- minimum layer thickness of the lyophilisate,
- very low condenser temperature,
- direct heating of the ice during drying,
- fine vacuum in the drying chamber,
- mechanical defrosting of the condenser at the end of the drying cycle,
- use of cryogenic gases as coolants,
- Also heat pipes can be used as condenser cooling fingers.
- When lyophilizing solutions that are reconstituted before use, the dispenser serves as a drying chamber.
- When cooling with cryogenic gases, the gas evaporated in the standing condenser cooling finger is discharged through a ventilation pipe, so that the fingers are always filled with cooling liquid in the cooling system at low overpressure.
- During drying, the surface temperature of the dry goods and / or the container is measured and used as a reference variable for controlling the heating.
- The water content in the dry material can be monitored by near infrared spectroscopy and can also be used for process control.
- The small layer thickness of the ice and the lyophilisate is achieved in that the solution is applied to a large part of the inner surface of the pre-cooled vessel and frozen there.
- The ice formation can be influenced by the choice of the starting temperature and the way in which the liquid is applied when spraying z. B.
- In the case of lyophilisates which are openly dried on supports or blister films, the heat of sublimation is supplied to the dry material by means of radiant heating installed in the drying room.
- The temperature of the dry material can be measured without contact by an infrared sensor, which can also be installed outside the drying room.
- The size of the drying chambers and the process parameters are independent of the scale of manufacture, so scale-up problems are largely eliminated.

Die Erfindung ermöglicht die rationelle Arbeitsweise durch eine Kombination folgender Maßnahmen:

– Einsatz hochisolierender Werkstoffe und Komponenten, wie Wärmeleitrohre,
– kontaktfreie Temperaturmessung mittels eines bildgebenden Infrarotdetektors,
– Maximierung des Lösemittel-Dampfdruckes am gefrorenen Trockengut durch eine zusätzliche Heizung, insbesondere schnell regelbare Strahlungsheizung, und eine gezielte Temperaturführung,
– Minimierung des Kondensat-Dampfdruckes durch Verwendung kryogener Gase mit niedriger Siedetemperatur als Kühlmittel, z. B. Flüssigstickstoff,
– Minimierung der Diffusionsstrecke sowie des Diffusionswiderstandes der Lösemittelmoleküle im Dampfraum durch Trocknung im Hochvakuum,
– rasche Einstellung der Prozeßbedingungen durch Minimierung des Trockenraumvolumens,
– Minimierung der thermisch trägen Masse des Kondensators, der zur Trocknung abgekühlt und zur Regeneration durch Enteisung aufgeheizt wird, bei gleichzeitiger Sicherstellung einer ausreichenden Wärmeleitung zwischen dem Kühlmittel und der Oberfläche, auf der das Lösemittel ausgefroren wird.

The invention enables rational operation by a combination of the following measures:

- Use of highly insulating materials and components, such as heat pipes,
Contact-free temperature measurement using an imaging infrared detector,
Maximization of the solvent vapor pressure on the frozen dry goods by means of an additional heating, in particular a quickly adjustable radiation heating, and a targeted temperature control,
- Minimization of the condensate vapor pressure by using cryogenic gases with a low boiling temperature as a coolant, e.g. B. liquid nitrogen,
Minimization of the diffusion distance and the diffusion resistance of the solvent molecules in the vapor space by drying in a high vacuum,
- rapid adjustment of the process conditions by minimizing the drying room volume,
- Minimization of the thermally inert mass of the condenser, which is cooled for drying and heated for regeneration by deicing, while at the same time ensuring sufficient heat conduction between the coolant and the surface on which the solvent is frozen out.

Die hohe Genauigkeit der Temperaturmessung und die Möglichkeit, die Trocknungsparameter für jedes Stück individuell zu regeln, sind vor allem für empfindliche Stoffe und Zubereitungen wichtig, bei denen die Reproduzierbarkeit der Qualitätsmerkmale nicht gewährleistet werden kann, wenn sie in Großanlagen lyophilisiert werden, weil dort ortsabhängige Temperaturunterschiede auf den Stellflächen unvermeidbar sind.The high accuracy of temperature measurement and the opportunity the drying parameters for every piece to be regulated individually are especially for sensitive substances and preparations important where the reproducibility of the quality characteristics is not guaranteed can be when in large plants be lyophilized because there are location-dependent temperature differences on the shelves are inevitable.

Die Anlage zeichnet sich u.a. dadurch aus, daß der Abstand der Oberfläche des Trockengutes innerhalb des Trockenraumes von der Oberfläche des Kondensators um höchstens ein bis zwei Größenordnungen größer ausgebildet werden kann als die mittlere freie Weglänge der Lösemittelmoleküle im Vakuum. Der Kondensator kann als Platte, Folie oder rohrförmig ausgebildet sein, um einen möglichst kurzen Abstand zum Trockengut zu realisieren. Hierbei ist die rohrförmige Ausbildung als sogenannter Kühlfinger bevorzugt. Darüber hinaus kann auch die Oberfläche des Kondensators beispielsweise durch lamellenartige Ausbildung vergrößert sein.The system features thereby from that the Distance of the surface of the dry material within the drying room from the surface of the Capacitor by at most one to two orders of magnitude trained larger can be considered as the mean free path of the solvent molecules in vacuum. The capacitor can be in the form of a plate, film or tubular to be as short as possible Distance to dry goods. Here is the tubular design as a so-called cooling finger prefers. About that In addition, the surface can of the capacitor, for example, by lamella-like training be enlarged.

Erfindungsgemäß ist mit dem evakuierbaren Trockenraum von weniger als 500 ml Volumen mit dem darin befindlichen Kondensator sowie einer Heizung, die in- oder außerhalb des Trockenraumes angebracht ist und dem gefrorenen Trockengut die zur annähernd isothermen Verdampfung der flüssigen Bestandteile, wie des Lösemittels erforderliche Wärmemenge durch Strahlung oder Wärmeleitung zuführt, eine sehr wirtschaftliche Lyophilisierungsanlage geschaffen, die sich von den konventionellen Methoden durch Schnelligkeit, Kleinheit, Energieeffizienz unterscheidet, die Einzeldosen, wie sie in der Pharmaindustrie erforderlich sind, billig herstellen läßt. Bei tiefen Temperaturen im Hochvakuum mittels Strahlungsheizung kann quasi-kontinuierlich und automatisch gearbeitet werden, statt wie bisher in großen Gefriertrocknungsanlagen chargenorientiert.According to the invention with the evacuable drying room of less than 500 ml volume with the condenser inside as well as a heater that is in or outside the drying room is attached and the frozen dry goods to almost isothermal evaporation of the liquid components, like the solvent required amount of heat through radiation or heat conduction supplies, created a very economical lyophilization system that differs from conventional methods through speed, smallness, Energy efficiency differentiates the single doses as used in the pharmaceutical industry are required, can be produced cheaply. At low temperatures in a high vacuum using radiant heating can be quasi-continuous and work automatically instead of in large freeze drying plants as before batch-oriented.

Da der Behälter gleichzeitig als Trockenkammer dient und von außen beheizt werden kann, wird kein Restgas im Trockenraum zum Wärmetransport benötigt und die Sublimation kann im Feinvakuum mit höherer Geschwindigkeit ablaufen. Gleichzeitig kann Wärme durch die Behälterwand rasch und gut kontrollierbar zugeführt werden. Die Trocknungszeit wird weiter verkürzt, wenn das Eis in dünner Schicht die gesamte Innenseite des Behälters bedeckt und nicht nur den Boden. Das wird dadurch erreicht, daß das Gefäß vorgekühlt wird und die Lösung mit Hilfe einer Sprühvorrichtung an den Seitenwänden eingefroren wird, bevor der Behälter an die Gefriertrocknungsanlage angedockt wird.Because the container doubles as a drying chamber serves and from the outside can be heated, no residual gas is required in the drying room for heat transfer and sublimation can take place at a higher speed in a fine vacuum. At the same time, heat can through the container wall can be fed quickly and easily. The drying time is further shortened when the ice in thin Layer covered the entire inside of the container and not only the ground. This is achieved by pre-cooling the vessel and using the solution Using a spray device on the side walls is frozen before the container is docked to the freeze dryer.

Auf die Regenerationsphase des Trocknungszyklus, bei der das Kondensat abgetaut wird, kann dabei verzichtet werden, weil das Eis vom Kühlfinger vor dem Andocken des jeweils nächsten Gefäßes durch Abschaben entfernt werden kann. Dadurch wird die thermische Trägheit des Systems als geschwindigkeitsbestimmender Faktor eliminiert.On the regeneration phase of the drying cycle, in which the condensate is defrosted, there is no need for because the ice from the cold finger before docking the next one Vessel through Scraping can be removed. This will reduce the thermal inertia of the Systems eliminated as a speed-determining factor.

Insbesondere ist vorgesehen, die Oberfläche des Kondensators mittels eines kryogenen Gases oder mittels eines Wärmeleitrohres (hegt pipe) als Wärmesenke bis unter 240°K zu kühlen. Hierbei ist bevorzugt der Kondensator so ausgelegt, daß seine Wärmekapazität kleiner als 1 kJ/K ist.In particular, it is provided that Surface of the Condenser by means of a cryogenic gas or by means of a heat pipe (maintains pipe) as a heat sink to below 240 ° K to cool. Here, the capacitor is preferably designed so that its heat capacity is smaller than 1 kJ / K.

Für die Kühlung ist bevorzugt der Einsatz eines Wärmeleitrohres zur Kühlung der Kondensatorfläche oder einer Kühleinrichtung in Gestalt eines Kühlfingers, der mittels eines Kühlmittels wie Flüssigstickstoff von einem externen Kühlmittelreservoir, wie Flüssigstickstoffreservoir gekühlt wird, und wobei der Kühlfinger bis in den Trockenraum hineinreicht, vorgesehen. Das Ende des Kühlfingers ist bevorzugt zugleich als Kondensator ausgebildet. Bei diesen Ausführungen entfällt der komplizierte Einbau eines Trockenrohres in einen Kühlmittelbehälter. Der mit Kühlmittel gefüllte Kühlfinger, der nahe an das Trockengut heranführbar ist, kann durch Ausbildung seiner Spitze selbst als Kondensator und Kondensationsfläche dienen. Damit ist es auch möglich, den Kühlfinger mit Kondensator nach der Trocknung mechanisch durch Abstreifen zu enteisen oder ihn mit einer auswechselbaren Kondensatorfläche auszurüsten, die nach jedem Trockenzyklus ersetzt wird und off-line regeneriert werden kann. Statt des Kühlfingers kann auch ein Wärmeleitrohr eingesetzt werden.For the cooling is preferably the use of a heat pipe for cooling the capacitor area or a cooling device in the form of a cold finger, that by means of a coolant like liquid nitrogen from an external coolant reservoir, such as Liquid nitrogen reservoir chilled is, and being the cold finger extends into the drying room. The end of the cold finger is preferably also designed as a capacitor. With these versions deleted the complicated installation of a drying tube in a coolant tank. The with coolant filled Cold finger, who can be brought close to the dry material can be trained its tip itself serve as a condenser and condensation surface. It is also possible the cold finger with condenser after drying mechanically by stripping de-icing or equipping it with a replaceable capacitor surface that is replaced after each drying cycle and regenerated off-line can. Instead of the cold finger can also be a heat pipe be used.

Um die Einfrierbedingungen möglichst vollständig zu kontrollieren und die Trocknung bis an die Grenzen des physikalisch Möglichen zu beschleunigen wird vorgeschlagen, zwischen dem Trockengut und dem Kondensator innerhalb des Trockenraumes ein Feinvakuum aufzubauen, den Abstand zwischen Trockengut und Kondensator zu minimieren und den Temperaturunterschied zu maximieren. Hierbei ist vorgesehen, das Trockengut direkt durch Strahlung oder Wärmeleitung durch die den Trockenraum begrenzende Wandung hindurch zu heizen.To the freezing conditions as possible Completely control and drying to the limits of physically potential It is proposed to accelerate between the dry goods and to build up a fine vacuum for the condenser within the drying room, minimize the distance between dry goods and condenser and to maximize the temperature difference. It is provided the dry material directly through radiation or heat conduction through the drying room to heat the boundary wall.

Zur Verbesserung des Lyophilisierungsprozesses ist es erforderlich, den Temperaturverlauf im Trockenraum des Trockengutes des Kondensators zu verfolgen, um auf diese Weise auch die Trocknungsdauer zu beschleunigen. Erfindungsgemäß wird daher vorgeschlagen, den Temperaturverlauf an der Oberfläche des Trockengutes und des auf dem Kondensator niedergeschlagenen Eises mittels Widerstandsthermometer, Thermoelemente oder bevorzugt berührungsfrei mittels Infrarotsensoren bzw. mittels einer hochauflösenden Infrarotkamera zu erfassen, um den Produktionsprozeß zu kontrollieren und zu optimieren.To improve the lyophilization process it is necessary to determine the temperature profile in the drying room of the dry material of the condenser to track the drying time to accelerate. According to the invention proposed the temperature curve on the surface of the Dry goods and the ice deposited on the condenser using a resistance thermometer, thermocouples or preferably non-contact using infrared sensors or using a high-resolution infrared camera to be recorded in order to control and optimize the production process.

Der erfindungsgemäße Trockenraum sollte zumindest mit einer Öffnung für das Trockengut und einem Anschluß für eine Vakuumpumpe und eine Inertgasleitung sowie mit einer Öffnung für die Kühleinrichtung für den Kondensator ausgestattet sein.The drying room according to the invention should at least with an opening for the Dry goods and a connection for a vacuum pump and an inert gas line and with an opening for the cooling device for the condenser be equipped.

Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren und Anlage soll die Lyophilisierung bevorzugt von in einem Behältnis, wie Fläschchen oder Ampulle oder Spritze untergebrachter Einzeldosis eines pharmazeutischen Materials, wie Arzneimittels lyophilisiert werden. Unter Arzneimitteln werden umfassend alle in der Medizin einsetzbaren Mittel verstanden, die entweder injiziert werden und in Flaschen, Ampullen, Spritzen aufbewahrt werden oder flüssige oder trockene Medikamente in Fläschchen oder in Trockenform Medikamente, die auf die Haut oder Wunden oder Augen usw. aufgetragen werden, oder die oral eingenommen werden oder auch Diagnostika usw. Für die Lyophilisation der Arzneimittel mittels der erfindungsgemäßen Anlage werden die Arzneimittel in einem geeigneten Lösungsmittel, üblicherweise Wasser, aufgelöst. Diese Lösung wird darüber hinaus sterilisiert und danach unter sterilen und aseptischen Bedingungen in die Behältnisse/Fläschchen für die nachfolgende Lyophilisation dosiert. Das Einfrieren der Lösung erfolgt für die in Behältnissen/Fläschchen untergebrachten flüssigen Arzneimittel mit nachfolgendem Erzeugen eines Vakuums innerhalb des Behältnisses, welches die Trockenkammer bildet, erhitzen, um die ausgefrorenen flüssigen Bestandteile im gefrorenen Zustand zu verdampfen und danach noch innerhalb der Isolation unter aseptischen Bedingungen die lyophilisierten Behältnisse/Fläschchen zu verschließen.With the method according to the invention and facility is said to prefer lyophilization from in a container such as phial or ampoule or syringe housed single dose of a pharmaceutical Material such as drug lyophilized. Among medicines are comprehensively understood all means that can be used in medicine, which are either injected and in bottles, ampoules, syringes be kept or liquid or dry medication in vials or in dry form drugs that are applied to the skin or wounds or Eyes, etc., or taken orally or also diagnostics etc. For the lyophilization of the drugs by means of the plant according to the invention the drugs in a suitable solvent, usually water, dissolved. This solution will about it sterilized and then under sterile and aseptic conditions in the containers / vials for the following Dosed lyophilization. The solution is frozen for the in Containers / vials placed liquid Drugs with subsequent creation of a vacuum within of the container, which forms the drying chamber, heat to the frozen ones liquid Vaporizing ingredients in the frozen state and then still inside isolation under aseptic conditions the lyophilized Containers / bottles to close.

Die Erfindung ermöglicht, den Gefrierprozeß zu kontrollieren und damit die erhältliche Porenstruktur des gefrorenen Trockengutes zu bestimmen, durch die Kleinheit der Anlagen die Zykluszeiten zu minimieren und damit die Investmentkosten und Betriebskosten wirtschaftlich zu halten.The invention enables the freezing process to be controlled and thus the available To determine the pore structure of the frozen dry goods Smallness of the plants to minimize the cycle times and thus the Keep investment costs and operating costs economical.

Erfindungswesentlich ist auch der rationell gestaltete Einfriervorgang des flüssigen pharmazeutischen Materials, das dosiert in das Behältnis eingebracht wird. Wesentlich ist hierbei die Beschleunigung und verbesserte Kontrolle des Einfriervorgangs dadurch, daß die zu trocknende Flüssigkeit mit Hilfe einer geeigneten Vorrichtung, z. B. einer Zweistoffdüse, einer Turbine oder eines rotierenden Rohrs gleichmäßig auf die Innenseite der Wände des vorgekühlten Behälters aufgesprüht, aufgetropft oder aufgegossen wird.The invention is also essential rationally designed freezing process of the liquid pharmaceutical material, that doses in the container is introduced. Acceleration and improved control of the freezing process in that the drying liquid with the help of a suitable device, e.g. B. a two-fluid nozzle, one Turbine or a rotating tube evenly on the inside of the Walls of the precooled container sprayed, dripped or poured on.

Durch die gleichmäßige Verteilung wird bei gegebener Größe der Oberfläche die Dicke der entstehenden Eisschicht minimiert und damit der Trocknungsverlauf beschleunigt.Due to the even distribution is given at Size of the surface The thickness of the resulting ice layer is minimized and thus the drying process accelerated.

Für eine optimale Gefriertrocknung ist auch eine optimale Anordnung der Kühlflächen und der Heizung, d. h. des Kondensators und der Heizung in Bezug auf das Trockengut in der Trockenkammer ausschlaggebend. Bei einem gefrorenen annähernd halbkugelförmigen Tropfen bewegen sich Wassermoleküle, die aus der Oberfläche in die Gasphase übertreten, gleichmäßig in alle Richtungen und kollidieren mit Gasmolekülen und werden dadurch gestreut. Beim Kontakt mit einer kalten Oberfläche – Kondensator – geben sie einen Teil ihrer kinetischen Energie an die kalte Fläche ab, kondensieren und bilden darauf eine Eisschicht. Im Vakuum verläuft der Trocknungsprozeß schneller, weil die Zahl der Kollisionen zwischen Austritt des Wassermoleküls aus der Oberfläche und Auftreffen auf den Kondensator – Kondensation – kleiner wird. Da das Wassermolekül eine gewisse kinetische Energie benötigt, um aus der Eisoberfläche des Trockengutes auszutreten, ist es erforderlich, daß der gefrorene Tropfen geheizt wird. Das ist im Vakuum bevorzugt durch elektromagnetische Strahlung möglich. Andererseits muß der Kondensator, an dem die Wassermoleküle kondensieren, gekühlt werden.For an optimal freeze drying, an optimal arrangement of the cooling surfaces and the heating, ie the condenser and the heating with respect to the dry material in the drying chamber, is crucial. With a frozen, almost hemispherical drop, water moves Molecules that pass from the surface into the gas phase evenly in all directions and collide with gas molecules and are thereby scattered. When they come into contact with a cold surface - a capacitor - they release part of their kinetic energy to the cold surface, condense and form an ice layer on it. In a vacuum, the drying process runs faster because the number of collisions between the water molecule emerging from the surface and impacting the condenser - condensation - is reduced. Since the water molecule requires a certain amount of kinetic energy to emerge from the ice surface of the dry material, it is necessary for the frozen drop to be heated. This is preferably possible in a vacuum using electromagnetic radiation. On the other hand, the condenser on which the water molecules condense must be cooled.

Für die Lyophilisierung des in einem Behältnis eingefrorenen pharmazeutischen Materials – Trockengut – wird das Behältnis mit dem Trockengut an die vakuumerzeugende Einrichtung direkt vakuumdicht angedockt. Somit bildet das Behältnis während der Lyophilisation die Trockenkammer. Der Kondensator, der mit der Kühleinrichtung eine Einheit bildet, beispielsweise Kühlfinger mit Kondensator wird zumindest teilweise in das Behältnis eingeführt. Nach jedem Trocknungszyklus wird das Behältnis entfernt und der Kondensator enteist. Hierbei kann der vereiste Kondensator gegen einen frischen Kondensator ausgetauscht werden, wodurch der Zyklus verkürzt wird.For the lyophilization of the pharmaceutical frozen in a container Materials - dry goods - it will container with the dry goods to the vacuum generating device directly vacuum-tight docked. The container thus forms during the Lyophilization the drying chamber. The condenser that comes with the cooler forms a unit, for example cooling fingers with a capacitor at least partially in the container introduced. After each drying cycle, the container is removed and the condenser de-iced. Here, the icy condenser can be replaced by a fresh one Capacitor can be replaced, which shortens the cycle.

Der Kühlfinger ist entweder selbst mit dem Kühlmittel, z. B. einer kryogenen Flüssigkeit, gefüllt oder als Wärmeleitrohr ausgebildet und dann an dem Ende, das nicht als Kondensator dient, mit einer Wärmesenke verbunden.The cold finger is either itself with the coolant, z. B. a cryogenic liquid, filled or as a heat pipe formed and then at the end that doesn't serve as a capacitor with a heat sink connected.

In weiterer Ausgestaltung der Erfindung ist die Anlage mit einer automatischen Dosiereinrichtung für Behältnisse, einer Beladeeinrichtung und Entladeeinrichtung für die Behältnisse und nachfolgenden Etikettier- und Verpackungseinrichtung ausgestattet. Für die steril durchzuführenden Verfahrensschritte sind die entsprechenden Stationen isoliert bzw. in einem Isolator untergebracht, um aseptische Herstellung der lyophilisierten Produkte sicherzustellen. Hierzu ist auch vorgesehen, den Trockenraum mittels gespanntem Wasserdampf zu sterilisieren.In a further embodiment of the invention is the system with an automatic dosing device for containers, a loading device and unloading device for the containers and subsequent labeling and packaging equipment. For the sterile ones Process steps, the corresponding stations are isolated or housed in an isolator to make the lyophilized aseptic Ensure products. For this purpose, the drying room is also provided to be sterilized using steam.

Die erfindungsgemäße Anlage und Technik werden nachfolgend anhand schematischer Darstellungen in der Zeichnung näher erläutert. Es zeigen:The system and technology according to the invention below using schematic representations in the drawing explained in more detail. It demonstrate:

1 Fließschema einer Anlage zum Einfrieren und Lyophilisieren, 1 Flow diagram of a plant for freezing and lyophilizing,

2 Sprühvorrichtung zum dosierten Einfrieren von flüssigem Material in einem Behältnis, 2 Spray device for the dosed freezing of liquid material in a container,

3 eine schematische Darstellung einer Anlage mit Trockenraum und Kühleinrichtung für eine Flasche mit Trockengut, 3 1 shows a schematic representation of a system with a drying room and cooling device for a bottle with dry material,

4 eine schematische Darstellung eines Kondensators, 4 a schematic representation of a capacitor,

5 schematische Darstellung der Ausführung einer Anlage zum Lyophilisieren mit einem Kühlfinger mit Kondensator, 5 schematic representation of the execution of a plant for lyophilization with a cold finger with condenser,

6 die schematische Darstellung der Anlage nach 5 mit angedocktem Fläschchen, 6 the schematic representation of the plant 5 with docked vial,

7 schematische Darstellung einer Anlage, bei der das Behältnis mit seiner Öffnung nach unten weisend zum Lyophilisieren ausgebildet ist, 7 schematic representation of a system in which the container is designed with its opening facing down for lyophilization,

8 Common-rail-System zur quasi-kontinuierlichen Lyophilisation. 8th Common rail system for quasi-continuous lyophilization.

In der 1 ist das Fließschema der quasi-kontinuierlichen Herstellung eines Lyophilisats gemäß der Endung dargestellt. Ein pharmazeutisches Material wird mit flüssigen Bestandteilen in eine flüssige Form, beispielsweise mittels Wasser in eine wässrige Lösung, Suspension oder Dispersion überführt. Diese Lösung des pharmazeutischen Materials – flüssiges pharmazeutisches Material – wird anschließend einer Entkeimungsfiltration unterzogen. Danach erfolgt das dosierte Einfüllen in die Behältnisse, in welchen das Material bis zu seiner Anwendung, d. h. bis zu seinem Verbrauch verbleibt. Das in die Behältnisse eingefüllte flüssige pharmazeutische Material wird in den Behältnissen eingefroren und bildet als gefrorenes pharmazeutisches Material das Trockengut. Dieses tiefgefrorene pharmazeutische Material wird in dem Behältnis unter Einwirkung von Hochvakuum getrocknet, wobei die flüssigen Bestandteile ausgefroren und im gefrorenen Zustand verdampft werden und sich als Kondensateis niederschlagen und dann aus dem Behältnis entfernt werden. Das Behältnis mit dem getrockneten pharmazeutischen Material wird dann anschließend verschlossen und dann der weiteren Verpackung, wie Bördelung, Etikettierung, Kartonierung usw. zugeführt. Die Verfahrensschritte von der Entkeimungsfiltration an bis einschließlich Verschließen des Behältnisses sind unter aseptischen Bedingungen durchzuführen, wobei diese Verfahrensschritte mit den zugehörigen Stationen beispielsweise in einem Isolator untergebracht sein können.In the 1 the flow diagram of the quasi-continuous production of a lyophilizate according to the suffix is shown. A pharmaceutical material with liquid constituents is converted into a liquid form, for example by means of water, in an aqueous solution, suspension or dispersion. This solution of the pharmaceutical material - liquid pharmaceutical material - is then subjected to a sterilization filtration. This is followed by the metered filling into the containers in which the material remains until it is used, ie until it is consumed. The liquid pharmaceutical material filled into the containers is frozen in the containers and forms the dry material as frozen pharmaceutical material. This deep-frozen pharmaceutical material is dried in the container under the action of high vacuum, the liquid constituents being frozen out and evaporated in the frozen state and precipitating as condensate ice and then being removed from the container. The container with the dried pharmaceutical material is then closed and then fed to the further packaging, such as flanging, labeling, cartoning, etc. The process steps from the sterilization filtration up to and including closing the container are to be carried out under aseptic conditions, it being possible for these process steps with the associated stations to be accommodated in an isolator, for example.

In der 2 ist eine Sprüheinrichtung dargestellt, mit Hilfe derer das rationelle Einfrieren des flüssigen pharmazeutischen Materials in dem Behältnis erfolgen kann.In the 2 a spray device is shown, with the aid of which the freezing of the liquid pharmaceutical material in the container can take place.

Die schematische Darstellung zeigt das Gefäß 300, das auf eine ausreichend niedrige Temperatur vorgekühlt ist, so daß die Wandungen des Gefäßes so kalt sind, daß hiermit in Berührung kommendes flüssiges pharmazeutisches Material gefriert und anfriert, d. h. an der Wandung haften bleibt. Das Material wird mit Hilfe einer Sprüheinrichtung 80, welche durch die Öffnung 350 des aufrecht stehenden Behältnisses in das Innere desselben eingeführt ist. Das Behältnis 300 ist bevorzugt rotationssymmetrisch ausgebildet und die Sprühvorrichtung weist an ihrem vorderen in das Behältnis eingeführten Ende einen Sprühkopf 81 auf. Der Sprühkopf 81 ist bevorzugt in der Symmetrieachse X des Behältnisses angeordnet. Die Sprühvorrichtung 80 ist nebenstehend in 2 nochmals im Detail dargestellt, sie umfaßt ein zentrales Schaftrohr 82, durch welches der Rotor 83 geführt ist, der an seinem durch das Schaftrohr hindurchgeführten unteren Ende einen Sprühteller 84 aufweist. Der Rotor ist in einem oberen Lager 85 und unteren Lager 86 in dem Schaftrohr gelagert und rotiert um seine Achse. Das Schaftrohr ist des weiteren mit einem Zulaufrohr 87 für das flüssige pharmazeutische Material verbunden. Dieses Material wird dosiert über das Zulaufrohr der Sprühvorrichtung und dem Sprühteller zugeführt und von diesem in feinstzerteilter Form in Richtung auf die vertikalen Seitenwände des Behältnisses 300 geschleudert, wobei die feinstverteilten Tröpfchen beim Auftreffen auf die tiefgekühlte Wandung des Behältnisses gefrieren und hier anhaften und hier eine Innenschale S aus Eis bilden. Diese Eisschicht S, die nachfolgend durch die Lyophilisation getrocknet wird, wird mit Hilfe der Sprühvorrichtung in annähernd gleicher Schichtdicke auf den größten Teil der Innenwandung des vorgekühlten Behältnisses, und zwar bevorzugt nur im vertikalen Bereich aufgebracht, um den Trocknungsverlauf zu beschleunigen.The schematic representation shows the vessel 300 , which is pre-cooled to a sufficiently low temperature so that the walls of the vessel are so cold that liquid pharmaceutical material in contact with them freezes and freezes, ie adheres to the wall. The material is sprayed 80 which through the opening 350 of the upright container is inserted inside the same. The container 300 is preferably designed to be rotationally symmetrical and the spray device has a spray head at its front end inserted into the container 81 on. The spray head 81 is preferably arranged in the axis of symmetry X of the container. The spray device 80 is shown opposite in 2 shown again in detail, it includes a central shaft tube 82 through which the rotor 83 is guided, a spray plate at its lower end passed through the shaft tube 84 having. The rotor is in an upper bearing 85 and lower camp 86 stored in the shaft tube and rotates about its axis. The shaft tube is also with an inlet tube 87 connected to the liquid pharmaceutical material. This material is metered through the feed pipe to the spraying device and the spraying plate and from there in finely divided form towards the vertical side walls of the container 300 centrifuged, the finely divided droplets freezing when they hit the frozen wall of the container and adhere here and form an inner shell S made of ice. This ice layer S, which is subsequently dried by the lyophilization, is applied with the aid of the spraying device in approximately the same layer thickness to most of the inner wall of the precooled container, preferably only in the vertical region, in order to accelerate the drying process.

In der 3 ist schematisch das Lyophilisieren einer Flüssigkeit in einem Behältnis 300 dargestellt. Hierbei ist an die Öffnung 350 des Behältnisses ein Rohrstutzen 500 angeschlossen, in den einseitig eine Kühleinrichtung 200 als Wärmesenke, beispielsweise ein Wärmeleitrohr oder ein Kühlfinger hineinragt, an dessen vorderem Ende ein Kondensator 400 angebracht ist, der in das Behältnis hineinragt. Des weiteren ist der Rohrstutzen mit einer nicht näher dargestellten Vakuumpumpe V verbunden und mit einer Inertgasleitung. Der Innenraum des Behältnisses 300 bildet nach dem Andocken des Rohrstutzens 500 und der Kühleinrichtung 200 einen Teil 3a der Trockenkammer. Das zu lyophilisierende Produkt 2 ist hier schematisch angedeutet und bedeckt den Bodenbereich.In the 3 is schematically the lyophilization of a liquid in a container 300 shown. This is at the opening 350 of the container a pipe socket 500 connected, in the one-sided cooling device 200 protrudes as a heat sink, for example a heat pipe or a cooling finger, at the front end of which a condenser 400 is attached, which protrudes into the container. Furthermore, the pipe socket is connected to a vacuum pump V, not shown, and to an inert gas line. The interior of the container 300 forms after docking the pipe socket 500 and the cooling device 200 a part 3a the drying chamber. The product to be lyophilized 2 is indicated here schematically and covers the floor area.

In der 4 ist der Kondensator 400 schematisch dargestellt, der eine gegenüber der 3 nach innen vergrößerte Oberfläche aufweist, während er bei 3 eine nach außen vergrößerte Oberfläche aufweist.In the 4 is the capacitor 400 shown schematically, one versus the 3 has an enlarged surface inside, while at 3 has an outwardly enlarged surface.

Wie aus der 5 ersichtlich kann die Anlage zum Lyophilisieren, nämlich die Kühleinrichtung mit Kondensator so ausgeführt sein, daß ein Kühlmittelbehälter 100 mit einem Kühlmittel 101, beispielsweise Flüssigstickstoff, vorgesehen ist, an den ein Kühlfinger 200 angeschlossen ist. Der Kühlfinger 200 kann streckenweise mit einer Isolierschicht 220 umgeben sein und befindet sich des weiteren in einem metallischen Gehäuse 250, das in den Trockenraum 3 übergeht und den Rohrstutzen 500 mit den Flanschanschlüssen 501 für das mit dem Trockengut beladene Fläschchen, den Flanschstutzen 502 für die Sichtkontrolle und die Einführung eines Wärmesensors 265, den Anschluß 503 für die Kühleinrichtung und den Flanschstutzen 504 für den Anschluß der Vakuumpumpe umfaßt. Der Kühlfinger 200 ist an seiner Spitze direkt als Kondensator 400 ausgebildet. Wenn das in dem Fläschchen 300 enthaltene zu lyophilisierende Trockengut 2 an die Trockenkammer 3, d. h. an den Rohrstutzen 500 vakuumdicht angeschlossen wird, siehe 6, bildet der Innenraum 3a des Fläschchens die Fortsetzung der Trockenkammer 3 des Rohrstutzens. Das Fläschchen 300 enthält beispielsweise eine Infusionslösung, die vorgefroren wird durch sogenanntes Spin-Freezing, wodurch das Trockengut sich an der Innenwandung des Fläschchens, wie in der 6 dargestellt, in vereister Form absetzt. Die erforderliche Verdampfungswärme wird in Höhe der Eisoberfläche durch hier nicht näher dargestellte Infrarot- oder Mikrowellenstrahlung zugeführt oder durch Wärmeleitung von außen auf das Trockengut 2 übertragen. Wenn die Trocknungsgeschwindigkeit dadurch zurückgeht, daß die Eisschicht auf dem in das Fläschchen hineinragenden Kondensator 400 zu dick wird, kann der vereiste Kondensator unter aseptischen Bedingungen nach Entfernen des Fläschchens 300 durch einen anderen Kondensator ersetzt werden, der wie der erste steril ist und vorher auf Betriebstemperatur gekühlt wird. Mit einer Vorrichtung gemäß 6 können analog auch Lösungen in Fertigspritzen lyophilisiert werden. Hierzu kann in einem Reinraum zunächst der Kolben der Fertigspritze entfernt werden, der Kanülenansatz verschlossen werden, die Lösung in den Zylinder eingefüllt und durchgefroren werden. Anschließend wird die Spritze, wie in der 6 dargestellt, an die Trockenkammer 3 mit Kühleinrichtung 200 angedockt und der Kondensator 400 in den oberen Teil der Fertigspritze eingeführt und die Öffnung verschlossen und evakuiert. Nach Abschluß der Trocknung kann dann der Kolben eingesetzt und die Spritze mit einer Lösemittelampulle zusammen verpackt werden.As from the 5 can be seen the system for lyophilization, namely the cooling device with a condenser so that a coolant tank 100 with a coolant 101 , for example liquid nitrogen, is provided to which a cooling finger 200 connected. The cold finger 200 can be partially with an insulating layer 220 be surrounded and is also located in a metallic housing 250 that in the drying room 3 passes over and the pipe socket 500 with the flange connections 501 for the vial loaded with the dry goods, the flange connection 502 for visual inspection and the introduction of a heat sensor 265 , the connection 503 for the cooling device and the flange connection 504 for connecting the vacuum pump. The cold finger 200 is at its top directly as a capacitor 400 educated. If that's in the vial 300 contained dry material to be lyophilized 2 to the drying chamber 3 , ie on the pipe socket 500 is connected vacuum-tight, see 6 , forms the interior 3a the vial is the continuation of the drying chamber 3 of the pipe socket. The vial 300 contains, for example, an infusion solution that is pre-frozen by so-called spin-freezing, whereby the dry material adheres to the inner wall of the vial, as in the 6 depicted in icy form. The required heat of vaporization is supplied at the level of the ice surface by infrared or microwave radiation, not shown here, or by heat conduction from the outside to the dry material 2 transfer. If the drying rate decreases due to the fact that the ice layer on the condenser protruding into the vial 400 If the icy condenser becomes too thick, the vial can be removed under aseptic conditions after removal 300 be replaced by another condenser, which is sterile like the first one and is cooled to operating temperature beforehand. With a device according to 6 analogous solutions can also be lyophilized in pre-filled syringes. For this purpose, the plunger of the pre-filled syringe can first be removed in a clean room, the cannula attachment closed, the solution poured into the cylinder and frozen. Then the syringe, as in the 6 shown to the drying chamber 3 with cooling device 200 docked and the capacitor 400 inserted into the upper part of the pre-filled syringe and the opening closed and evacuated. After drying is complete, the plunger can be inserted and the syringe packed with a solvent ampoule.

Als Alternative zur Gestaltung der Kondensatorfläche ist es auch möglich, die Wand des den Trockenraum bildenden Rohrstutzens oder einen Teil davon als Kondensatorfläche auszubilden. Nach jedem Trockenzyklus oder nach einer gewissen Anzahl Zyklen wird dann das sich als Kondensat abgesetzte Eis ausgefräst oder abgeschabt und durch eine Absaug- oder Fördereinrichtung entfernt. Dadurch erübrigt sich das energieaufwendige Abtauen und anschließende Abkühlung von Maschinenteilen.As an alternative to designing the capacitor area is it also possible the wall of the pipe socket forming part of the drying room or a part thereof as a capacitor area train. After each drying cycle or after a certain number of cycles the ice deposited as condensate is then milled out or scraped and removed by a suction or conveyor. Thereby Needless energy-intensive defrosting and subsequent cooling of machine parts.

Es ist aber auch möglich, einen Teil der Wand des den Trockenraum bildenden Rohrstutzens als Kontaktfläche für einen Kondensator auszubilden, der in den Rohrstutzen eingeführt wird, die Kontaktfläche dann vollständig bedeckt und durch das Einführwerkzeug auch wieder entfernt werden kann. Die Oberfläche des Kondensators kann hier unterschiedliche Formen aufweisen und diese außerhalb des Trockenraumes vorgekühlt werden oder auch außerhalb des Trockenraumes abgetaut werden.But it is also possible to get one Part of the wall of the pipe socket forming the drying room as a contact surface for one To form a condenser that is inserted into the pipe socket, the contact area then completely covered and by the insertion tool can also be removed. The surface of the capacitor can be here have different shapes and these are pre-cooled outside the drying room or outside of the drying room are defrosted.

Darüber hinaus ist es wie bereits vorangehend erläutert möglich, bei jedem Trockenzyklus eine frische – neue – Kondensatorfläche einzusetzen, die dann relativ klein sein kann und an einem Ladestecker befestigt wird. Nach dem Einführen berührt sie ebenfalls eine gekühlte Kontaktfläche an der Innenwand des Rohrstutzens. Sie wird nach dem Entladen vom Ladestecker wieder abgenommen, abgetaut, ggf. sterilisiert und kann nach dem Vorkühlen dann wieder als frische Kondensatorfläche erneut eingesetzt werden. In diesem Fall reduziert eine geringe thermisch träge Masse des Kondensators die verlorene Kühlleistung.Furthermore, as already explained above, it is possible to use a fresh - new - condenser surface for each drying cycle can then be relatively small and is attached to a charging plug. After insertion, it also touches a cooled contact surface on the inner wall of the pipe socket. After unloading, it is removed from the charging plug, defrosted, sterilized if necessary and can then be used again as a fresh condenser surface after precooling. In this case, a low, thermally inert mass of the condenser reduces the lost cooling capacity.

Bei der Gefriertrocknung gemäß der Anlage nach 6 kann es vorkommen, daß am Ende der Trocknung Eis, das sich am Kondensator abgesetzt hat, in das Behältnis auf den Boden fällt. Aus diesem Grunde wurde gemäß 7 die Anlage weiterentwickelt, dergestalt, daß das Behältnis mit dem gefrorenen pharmazeutischen Material 2, das lyophilisiert werden soll, in einer hängenden Position lyophilisiert wird, in welcher das Behältnis 300 mit seiner Öffnung 350 nach unten zeigt und der Kondensator 400 in Gestalt eines Kühlfingers von unten durch die Öffnung in das Behältnis hineinragt. Diese Anlage gemäß 7 umfaßt einen Kühlmittelbehälter mit einem Kühlmittel 101, beispielsweise Flüssigstickstoff, welches über eine Leitung 102, über ein Gehäuse 250 und einen Rohrstutzen 500 an die Öffnung 350 des Behältnisses 300 angeschlossen ist. Der Rohrstutzen 500 hat einen Anschluß für Vakuum sowie ein Inertgas, wie Stickstoff. Der Kondensator 400, der als Kühlfinger ausgebildet ist, weist im Inneren ein Entlüftungsrohr 510 auf. Bei Kühlung mit kryogenen Gasen wird das im Kühlfinger 400 verdampfte Gas durch das Entlüftungsrohr 510 abgeleitet, so daß bei geringem Überdruck im Kühlsystem der Kühlfinger 400 immer mit Kühlflüssigkeit gefüllt ist. Das Entlüftungsrohr wird durch den Kühlmittelbehälter 100 nach draußen geleitet. Der Kühlmittelbehälter 100 ist des weiteren mit einem Ventil und Manometer versehen und überprüfbar. Ebenfalls wird am Ausgang des Rohrstutzens 500 der Druck gemessen und überwacht.With freeze drying according to the system 6 It can happen that at the end of the drying process ice that has deposited on the condenser falls into the container on the floor. For this reason, according to 7 the plant is further developed in such a way that the container with the frozen pharmaceutical material 2 , which is to be lyophilized, is lyophilized in a hanging position in which the container 300 with its opening 350 facing down and the capacitor 400 in the form of a cooling finger from below through the opening into the container. This facility according to 7 comprises a coolant tank with a coolant 101 , for example liquid nitrogen, which via a line 102 , over a housing 250 and a pipe socket 500 to the opening 350 of the container 300 connected. The pipe socket 500 has a connection for vacuum and an inert gas such as nitrogen. The condenser 400 , which is designed as a cooling finger, has a ventilation pipe inside 510 on. When cooling with cryogenic gases, this is in the cold finger 400 vaporized gas through the vent pipe 510 derived so that the cooling finger at low pressure in the cooling system 400 is always filled with coolant. The vent pipe is through the coolant tank 100 headed outside. The coolant tank 100 is also equipped with a valve and manometer and can be checked. Also at the outlet of the pipe socket 500 the pressure is measured and monitored.

Bei flaschenförmigen Behältnissen ist der als Kühlfinger ausgebildete Kondensator 400 bevorzugt stehend, wie in der 7 dargestellt, angeordnet. Das Behältnis mit der gefrorenen Flüssigkeit wird mit der Öffnung nach unten darübergestülpt und vakuumdicht über den Rohrstutzen 500 an die Kühlmittelleitung 102 angekoppelt. Durch diese Anordnung wird vermieden, daß am Ende der Trocknung kondensiertes Eis, das sich am Kondensator 400 außen absetzt, beim Entfernen des Behältnisses versehentlich vom Kondensator abgestreift wird und dabei in den Behälter zurückfällt, wie es in 6 möglich wäre, und damit das getrocknete pharmazeutische Material verunreinigen würde.In the case of bottle-shaped containers, the condenser is designed as a cooling finger 400 preferably standing, as in the 7 shown, arranged. The container with the frozen liquid is placed over it with the opening facing down and vacuum-tight over the pipe socket 500 to the coolant line 102 coupled. This arrangement avoids that at the end of drying condensed ice, which is on the condenser 400 settles on the outside, is accidentally stripped from the condenser when removing the container and falls back into the container, as in 6 would be possible, and thus contaminate the dried pharmaceutical material.

Es ist möglich, das erfindungsgemäße Verfahren und die Einzelanlage zum Herstellen von einzelnen Behältnissen enthaltend das Lyophilisat in der gewünschten Einzeldosis für die Anwendung auch eine quasi-kontinuierliche Fertigung mit Anlage zu ermöglichen. Ein solches Common-rail-System für Vakuum und Belüftung für eine schnelle Lyophilisierung ist schematisch in der 8 dargestellt, wobei das Kühlsystem mit Kondensator nicht schematisch dargestellt ist. Hier ist man von einem Gerät, bei dem jeweils ein Lyophilisat hergestellt wird, zu einer Anlage mit mehreren Trockenstationen, die nach dem Common-rail-Prinzip jeweils an eine gemeinsame Vakuumleitung V und an eine Belüftungsanlage – Stickstoffleitung N – angeschlossen sind, übergegangen. Bei einem solchen System versorgt jeweils eine Einfrierstation, siehe 2, mehrere Trockenstationen, siehe 7, die durch einen Automaten zeitlich gestaffelt be- und entladen werden. Damit tritt an die Stelle der konventionellen chargenorientierten Lyophilisation ein quasi-kontinuierlicher Prozeß, der ohne Eingriff durch Bedienungspersonal gefahren werden kann und beispielsweise in einen Isolator für aseptische Bedingungen untergebracht werden kann.It is possible to enable the method according to the invention and the individual system for the production of individual containers containing the lyophilisate in the desired single dose for use also for a quasi-continuous production with a system. Such a common rail system for vacuum and ventilation for rapid lyophilization is shown schematically in the 8th shown, the cooling system with condenser is not shown schematically. Here, one has switched from a device in which a lyophilisate is produced to a system with several drying stations, which are each connected to a common vacuum line V and to a ventilation system - nitrogen line N - according to the common rail principle. In such a system, one freezing station supplies each, see 2 , several drying stations, see 7 that are loaded and unloaded in stages by an automatic machine. This takes the place of conventional batch-oriented lyophilization, a quasi-continuous process that can be operated without intervention by operating personnel and can, for example, be housed in an isolator for aseptic conditions.

Während der Trocknung sind die Behältnisse gut zugänglich, deshalb kann der Wassergehalt im Lyophilisat durch Nahinfrarotspektroskopie verfolgt werden, so daß die Trockenzeit auf das erforderliche Maß verkürzt und eine Übertrocknung vermieden wird, wenn beispielsweise ein geringer Restwassergehalt erwünscht ist. Die für den Prozeß wesentliche Trockenkammer ist unabhängig vom Maßstab der Herstellung, der Ausstoß kann entweder durch Verlängerung der Laufzeit oder durch Erhöhung der Anzahl simultan betriebener Trockenkammern erhöht werden. Das Beschleunigungspotential durch Einsatz schnellerer Ladeautomaten ist dagegen gering einzuschätzen. Das Einfrieren und die Trocknung verlaufen unabhängig von der Anzahl der Trockenstationen unter identischen Bedingungen. In der 8 sind des weiteren die Behältnisse mit C bezeichnet, des weiteren sind den Leitungen Manometer M, Zweiwegehähne Z in der Vakuumleitung und ein Dreiwegehahn D in der Stickstoffleitung zugeordnet.The containers are easily accessible during drying, which is why the water content in the lyophilisate can be monitored by near infrared spectroscopy, so that the drying time is shortened to the required level and overdrying is avoided if, for example, a low residual water content is desired. The drying chamber essential for the process is independent of the scale of production, the output can be increased either by extending the running time or by increasing the number of drying chambers operated simultaneously. The acceleration potential by using faster automatic chargers, on the other hand, is low. Freezing and drying take place under identical conditions regardless of the number of drying stations. In the 8th the containers are also designated C, the lines are also assigned manometers M, two-way valves Z in the vacuum line and a three-way valve D in the nitrogen line.

Claims

A method for producing a preparation of a pharmaceutical material as a lyophilisate with the following process steps: a) the pharmaceutical material is converted into a liquid pharmaceutical material by producing an aqueous solution of the pharmaceutical material, suspension or dispersion, b) the liquid pharmaceutical material is sterilized, for example by filtration, c) the liquid pharmaceutical material is metered into a container in an amount corresponding to a desired dose of the pharmaceutical material, the pharmaceutical material remaining in the container until its later use, d) the liquid pharmaceutical material is in the container frozen, e) the deep-frozen pharmaceutical material is dried in the container under high vacuum, the liquid constituents being frozen out and evaporated in the frozen state and precipitating as condensate ice, f) the condensate ice which has been deposited is removed from the container, g) the container, in the now only the pharmaceutical material is still available as a lyophilisate, is closed, the process steps b to g being carried out under sterile conditions.

A method according to claim 1, characterized in that this empty container or the walls of the empty container to a temperature pre-cooled sufficient to freeze the liquid pharmaceutical material on contact with the walls of the container.

A method according to claim 1 or 2, characterized in that that liquid pharmaceutical material in the of the desired Single dose corresponding amount in the container by spraying the same inside the container is introduced so that it with the walls of the container in finest drop shape contacted and freezes on the walls and freezes.

A method according to claim 3, characterized in that this liquid pharmaceutical material in an essentially rotationally symmetrical container is introduced into the axis of symmetry thereof, the axis of symmetry of the container is aligned vertically and the liquid pharmaceutical material is sprayed while rotating around the axis of symmetry of the container, so that liquid pharmaceutical material essentially (almost completely) only comes into contact with the vertical walls of the container and arrives freezes this and forms a frozen inner shell.

Method according to one of claims 1 to 4, characterized in that that after Remove the spray device in the container, the frozen pharmaceutical material adheres to the wall, a condenser connected to a cooler is introduced will and the container sealed with a capacitor to a vacuum generating device is connected so that the container as Drying chamber is used.

A method according to claim 5, characterized in that the container while the drying process from the outside Heat for the purpose Heating supplied becomes.

Method according to one of claims 1 to 6, characterized in that that this container arranged for the drying process is that the Axis of symmetry is aligned vertically and the opening of the container accessible from below is, the connection of the Vacuum device at the opening of the container takes place and the condenser is inserted from below through the opening into the container and after the drying process, the container is removed upwards.

Method according to one of claims 1 to 7, characterized in that that this Freeze and dry the liquid pharmaceutical material for the production of the lyophilizate in one of the desired single dose of pharmaceutical material to be used takes place in a container, in which the lyophilisate after its preparation until use remains.

Method according to one of claims 1 to 8, characterized in that that as container packaging in the form of a vial or ampoule becomes.

Method according to one of claims 1 to 8, characterized in that that as container a syringe is used, during the preparation of the lyophilizate the flask is removed and only after completion of the drying process under aseptic Conditions is used.

Plant according to one of claims 1 to 10 for manufacturing a preparation of a pharmaceutical material as a lyophilisate, full a station for producing the liquid pharmaceutical Material from a pharmaceutical material and a liquid, a subsequent sterilization station for the liquid pharmaceutical material, a filling and freezer for containers for filling with the one you want Dose of liquid pharmaceutical Material and freezing of the same in the containers, following a drying station with a condenser with cooling device, a vacuum generating device and a heater for lyophilization of the frozen material and a sealing unit with subsequent unloading device under sterile conditions from inclusive Sterilization station up to and including the sealing station are provided.

Installation according to claim 11, characterized in that a Frozen Station for the Precooling the containers is provided which the filling and freezer for the containers is arranged in advance.

Installation according to one of claims 11 or 12, characterized in that the container egg NEN evacuable drying room comprises a drying chamber of less than 500 ml volume, into which the condenser can be inserted.

System according to one of claims 11 to 13, characterized in that that a Heating inside or outside of the container is housed, wherein the heater is designed so that the frozen pharmaceutical Material - dry goods - one to approximate Isothermal evaporation of the frozen liquid components required heat through radiation or heat conduction supplied is.

System according to one of claims 11 to 14, characterized in that that the opening of the container is connected to a vacuum pump and an inert gas line and the condenser through the opening in the container insertable is.

System according to one of claims 11 to 15, characterized in that that the Distance of the surface of the frozen pharmaceutical material in the container of the surface of the capacitor by at most one to two orders of magnitude is bigger than the mean free path of the molecules the liquid Components such as solvent molecules in a vacuum.

System according to one of claims 11 to 16, characterized in that that the Condenser by means of a cryogenic gas or by means of a heat pipe as a heat sink to below 240 ° K cooled is.

Installation according to one of claims 11 to 17, characterized in that that the cooling device for the Condenser as a cold finger is trained and the cooling finger Can be cooled directly using cryogenic gas is.

Installation according to one of claims 11 to 18, characterized in that that the Cooling device, such as the cold finger, is formed at one end as a capacitor.

System according to one of claims 11 to 19, characterized in that that the Heat capacity of the condenser is less than 1 kJ / K.

Installation according to one of claims 11 to 20, characterized in that that the Connection between condenser and cooling device (heat sink) is designed for short-term interruption and the capacitor while the interruption due to warming is defrostable.

Installation according to one of claims 11 to 21, characterized in that that the Condenser is removable from the drying room and outside of the drying room can be de-iced for repeated use.

Installation according to one of claims 11 to 22, characterized in that that resistance thermometer, Thermocouples or infrared sensors for non-contact detection of the Temperature of the dry goods and ice on the condenser in the Drying room are arranged.

Installation according to one of claims 11 to 23, characterized in that that the as part of the cooling device trained capacitor is at least partially insertable into the container, being the container while the lyophilization is part of the drying room.

Installation according to one of claims 11 to 24, characterized in that that the container a heater for generating microwave radiation or infrared radiation or heat conduction for the Supply of heat of vaporization from the outside assigned.

Installation according to one of claims 11 to 25, characterized in that that for filling the container in the filling and freezing station a spray device is provided, which is through the opening of the container is retractable and extendable and the spray device is provided with a spray head.

Installation according to one of claims 11 to 26, characterized in that that the spray nozzle the spray device is provided with a drive for rotation.

Installation according to one of claims 11 to 27, characterized in that that the filling and freezing station can be tempered, so that the freezing and freezing of the in the container brought in and sprayed liquid pharmaceutical material on the walls of the container can be done.

Installation according to one of claims 11 to 28, characterized in that that for Drying (lyophilizing) the frozen in the container pharmaceutical material the container with its opening after is located below in the drying station and the condenser from into the bottom of the container protrudes.