DE10310632A1

DE10310632A1 - Verfahren zum Herstellen eines lyophilisierten pharmazeutischen Materials und Anlage hierfür

Info

Publication number: DE10310632A1
Application number: DE10310632A
Authority: DE
Inventors: Richard Prof. Dr. Süverkrüp; Michael Prof. Dr. Diestelhorst; Bernd Neff
Original assignee: Diestelhorst Michael Dr
Current assignee: Diestelhorst Michael Dr
Priority date: 2002-09-18
Filing date: 2003-03-10
Publication date: 2004-04-01
Also published as: DE20214474U1

Abstract

Die Erfindung bezieht sich auf eine Anlage und ein Verfahren zum Herstellen einer Zubereitung eines pharmazeutischen Materials als Lyophilisat mit den folgenden Verfahrensschritten: DOLLAR A a) Das pharmazeutische Material wird in ein flüssiges pharmazeutisches Material durch Herstellen einer wässrigen Lösung des pharmazeutischen Materials, Suspension oder Dispersion überführt, DOLLAR A b) das flüssige pharmazeutische Material wird entkeimt, beispielsweise durch Filtration, DOLLAR A c) das flüssige pharmazeutische Material wird dosiert in einer einer gewünschten Dosis des pharmazeutischen Materials entsprechenden Menge in ein Behältnis eingebracht, wobei das pharmazeutische Material in dem Behältnis bis zu seiner späteren Anwendung verbleibt, DOLLAR A d) das flüssige pharmazeutische Material wird in dem Behältnis eingefroren, DOLLAR A e) das tiefgefrorene pharmazeutische Material wird in dem Behältnis unter Hochvakuum getrocknet, wobei die flüssigen Bestandteile ausgefroren und im gefrorenen Zustand verdampft werden und sich als Kondensateis niederschlagen, DOLLAR A f) das niedergeschlagene Kondensateis wird aus dem Behältnis entfernt, DOLLAR A g) das Behältnis, in dem nunmehr nur noch das pharmazeutische Material als Lyophilisat vorhanden ist, wird verschlossen, DOLLAR A wobei die Verfahrensschritte b bis g unter sterilen Bedingungen durchgeführt werden.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen einer Zubereitung eines pharmazeutischen Materials als Lyophilisat und eine Anlage hierfür.
Die Gefriertrocknung oder Lyophilisation ist in der pharmazeutischen Industrie ein wichtiges Verfahren zur Stabilisierung von Stoffen und Zubereitungen, die in wässriger Lösung hydrolysiert oder auf andere Weise inaktiviert werden. In der Lebensmittelindustrie dient sie zur Haltbarmachung von wasserhaltigen Produkten, die ohne Kühlung längere Zeit gelagert werden sollen, z. B. Mahlzeiten für Raumflüge oder Expeditionen, sowie zur Herstellung hochwertiger wässriger Trockenextrakte.
Viele biotechnologisch hergestellte Stoffe, deren Bedeutung als Arzneimittel in Zukunft kaum überschätzt werden kann, sind hydrolyseempfindlich. Deshalb ist zu erwarten, daß auch der Bedarf an Gefriertrocknungskapazität zunehmen wird.
Die Gefriertrocknung ist ein Verfahren, das hohe Investitionen und Betriebskosten erfordert und dabei wenig energieeffizient und zeitraubend ist. Ziel der Erfindung ist es, diese Nachteile für bestimmte Zubereitungen so weit zu minimieren, wie die Gesetze der Physik das zulassen.
Die Lyophilisation oder Gefriertrocknung ist beispielsweise aus der EP 0 278 039 A , EP 0 343 569 B und WO 97/20181 u.a. bekannt und wird zur schonenden Trocknung und Konservierung von empfindlichen Materialien, wie insbesondere von biologischen bzw. medizinischen oder allgemein pharmazeutischen Materialien, aber auch von Lebensmitteln, Aromastoffen oder dergleichen verwendet. Bei dieser als Sublimationstrocknung bezeichneten Technik wird das tiefgefrorene Material im Vakuum getrocknet, wobei flüssige Bestandteile wie Wasser ausgefroren und in gefrorenem Zustand verdampft werden. Bei biologischen bzw. medizinischen Materialien ist neben der schonenden Behandlung ein weiteres Erfordernis die Sterilität während des Prozesses. Bei den bekannten Verfahren ist vor allem ein ineffizienter Wärmeübergang problematisch, Trocknungszyklen dauern typischerweise 30 bis 40 Stunden.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein wirtschaftliches Verfahren zum Lyophilisieren insbesondere kleinerer Materialmengen auch unter sterilen Bedingungen zu schaffen, bei dem sowohl die Trockenzeit gegenüber üblichen Verfahren verkürzt wird, als auch der Energieaufwand klein gehalten werden kann.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe mit einem Verfahren gemäß den Merkmalen des Anspruches 1 und einer Anlage gemäß den Merkmalen des Anspruches 11 gelöst. Die Erfindung ermöglicht, die Gefriertrocknung von flüssigen pharmazeutischen Materialien, insbesondere wässrigen Lösungen, Dispersionen und Suspensionen unter anderem thermolabiler Stoffe, vorwiegend von Arzneimitteln aller Art und biologischen Materialien, schneller, energieeffizienter und einfacher zu gestalten, als dies bisher in der pharmazeutischen Industrie mit der bekannten Technik möglich war. Erfindungsgemäße Anlagen und das erfindungsgemäße Verfahren ermöglichen eine schnelle Gefriertrocknung, wobei niedrige Stückzahlen bis herab zum Inhalt einzelner Gefäße, z. B. für Klinikmusterfertigung oder Therapieversuche an einzelnen Patienten, in einer kleinen handlichen Anlage rationell lyophilisiert werden können. Bei der bisher üblichen chargenorientierten Gefriertrocknung wird dagegen typischerweise der Inhalt von jeweils mehreren tausend Behältnissen in einer Großanlage gleichzeitig getrocknet. Die Trocknung kleiner Mengen ist damit zwar technisch möglich, aber unter Berücksichtigung der Investitions- und Betriebskosten unwirtschaftlich. Die erfindungsgemäße Technik kann durch Parallelschaltung und sequentielle Be- und Entladung mehrerer bis vieler kleiner einfacher Trocknungseinheiten, z. B. in einem Isolator, eine quasikontinuierliche Fertigung ermöglicht werden, insbesondere auch unter aseptischen Bedingungen.
Erfindungsgemäß dient das Behältnis gleichzeitig als Gefrierkammer und als Trockenkammer und als Verpackung für das Endprodukt.
Erfindungswesentlich ist, daß sich zu jeder Zeit nur eine Einheit, nämlich eine Dosis eines Trockengutes – gefrorenes pharmazeutisches Material – in dem Trockenraum zwecks Lyophilisierung befindet.
Erfindungsgemäß wird, um die Kühleinrichtung zu vereinfachen und den Temperaturgradienten zu vergrößern, Flüssigstickstoff zur Kühlung des Kondensators eingesetzt, und der Abstand zwischen dem Trockengut und dem Kondensator minimiert.
Vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung sind den kennzeichnenden Merkmalen der Unteransprüche sowie der nachfolgenden Beschreibung einschließlich der Verfahrenstechnik entnehmbar.
Erfindungsgemäß kann die Lyophilisation gewünschter Einzeldosen, die der später anzuwendenden Dosis entsprechen, wesentlich schneller und energieeffizienter durchgeführt werden. Die Zykluszeiten in den Anlagen werden erheblich kürzer als bisher üblich.
Die Erfindung zeichnet sich insbesondere aus durch:

– kurzer Abstand des Trockengutes von der Kondensatorfläche,
– minimale Schichtdicke des Lyophilisats,
– sehr niedrige Kondensatortemperatur,
– direkte Heizung des Eises während der Trocknung,
– Feinvakuum in der Trockenkammer,
– mechanische Enteisung des Kondensators am Ende des Trocknungszyklus,
– Verwendung von kryogenen Gasen als Kühlmittel,
– auch Wärmeleitrohre (heat pipes) können als Kondensator-Kühlfinger eingesetzt werden.
– Bei der Lyophilisation von Lösungen, die vor der Anwendung rekonstituiert werden, dient das Abgabegefäß als Trockenkammer.
– Bei Kühlung mit kryogenen Gasen wird das im stehenden Kondensator-Kühlfinger verdampfte Gas durch ein Entlüftungsrohr abgeleitet, so daß bei geringem Überdruck im Kühlsystem der Finger immer mit Kühlflüssigkeit gefüllt ist.
– Während der Trocknung wird die Oberflächentemperatur des Trockengutes und/oder des Behälters gemessen und als Führungsgröße zur Regelung der Heizung verwendet.
– Der Wassergehalt im Trockengut kann durch Nahinfrarotspektroskopie verfolgt und ebenfalls zur Prozeßsteuerung verwendet werden.
– Die geringe Schichtdicke des Eises und des Lyophilisats wird dadurch erreicht, daß die Lösung auf einen großen Teil der Innenfläche des vorgekühlten Gefäßes aufgebracht und dort eingefroren wird.
– Dabei kann die Eisbildung durch Wahl der Ausgangstemperatur und der Art und Weise beeinflußt werden, wie die Flüssigkeit aufgebracht wird, beim Aufsprühen z. B.
– Bei Lyophilisaten, die offen auf Trägern oder Blisterfolien getrocknet werden, wird die Sublimationswärme durch eine im Trockenraum angebrachte Strahlungsheizung dem Trockengut zugeführt.
– Dabei kann die Temperatur des Trockengutes berührungsfrei durch einen Infrarotsensor gemessen werden, der auch außerhalb des Trockenraumes angebracht sein kann.
– Die Größe der Trockenkammern und die Prozeßparameter sind unabhängig vom Maßstab der Herstellung, deshalb werden Scale-up-Probleme weitgehend eliminiert.

Die Erfindung ermöglicht die rationelle Arbeitsweise durch eine Kombination folgender Maßnahmen:

– Einsatz hochisolierender Werkstoffe und Komponenten, wie Wärmeleitrohre,
– kontaktfreie Temperaturmessung mittels eines bildgebenden Infrarotdetektors,
– Maximierung des Lösemittel-Dampfdruckes am gefrorenen Trockengut durch eine zusätzliche Heizung, insbesondere schnell regelbare Strahlungsheizung, und eine gezielte Temperaturführung,
– Minimierung des Kondensat-Dampfdruckes durch Verwendung kryogener Gase mit niedriger Siedetemperatur als Kühlmittel, z. B. Flüssigstickstoff,
– Minimierung der Diffusionsstrecke sowie des Diffusionswiderstandes der Lösemittelmoleküle im Dampfraum durch Trocknung im Hochvakuum,
– rasche Einstellung der Prozeßbedingungen durch Minimierung des Trockenraumvolumens,
– Minimierung der thermisch trägen Masse des Kondensators, der zur Trocknung abgekühlt und zur Regeneration durch Enteisung aufgeheizt wird, bei gleichzeitiger Sicherstellung einer ausreichenden Wärmeleitung zwischen dem Kühlmittel und der Oberfläche, auf der das Lösemittel ausgefroren wird.

Die hohe Genauigkeit der Temperaturmessung und die Möglichkeit, die Trocknungsparameter für jedes Stück individuell zu regeln, sind vor allem für empfindliche Stoffe und Zubereitungen wichtig, bei denen die Reproduzierbarkeit der Qualitätsmerkmale nicht gewährleistet werden kann, wenn sie in Großanlagen lyophilisiert werden, weil dort ortsabhängige Temperaturunterschiede auf den Stellflächen unvermeidbar sind.
Die Anlage zeichnet sich u.a. dadurch aus, daß der Abstand der Oberfläche des Trockengutes innerhalb des Trockenraumes von der Oberfläche des Kondensators um höchstens ein bis zwei Größenordnungen größer ausgebildet werden kann als die mittlere freie Weglänge der Lösemittelmoleküle im Vakuum. Der Kondensator kann als Platte, Folie oder rohrförmig ausgebildet sein, um einen möglichst kurzen Abstand zum Trockengut zu realisieren. Hierbei ist die rohrförmige Ausbildung als sogenannter Kühlfinger bevorzugt. Darüber hinaus kann auch die Oberfläche des Kondensators beispielsweise durch lamellenartige Ausbildung vergrößert sein.
Erfindungsgemäß ist mit dem evakuierbaren Trockenraum von weniger als 500 ml Volumen mit dem darin befindlichen Kondensator sowie einer Heizung, die in- oder außerhalb des Trockenraumes angebracht ist und dem gefrorenen Trockengut die zur annähernd isothermen Verdampfung der flüssigen Bestandteile, wie des Lösemittels erforderliche Wärmemenge durch Strahlung oder Wärmeleitung zuführt, eine sehr wirtschaftliche Lyophilisierungsanlage geschaffen, die sich von den konventionellen Methoden durch Schnelligkeit, Kleinheit, Energieeffizienz unterscheidet, die Einzeldosen, wie sie in der Pharmaindustrie erforderlich sind, billig herstellen läßt. Bei tiefen Temperaturen im Hochvakuum mittels Strahlungsheizung kann quasi-kontinuierlich und automatisch gearbeitet werden, statt wie bisher in großen Gefriertrocknungsanlagen chargenorientiert.
Da der Behälter gleichzeitig als Trockenkammer dient und von außen beheizt werden kann, wird kein Restgas im Trockenraum zum Wärmetransport benötigt und die Sublimation kann im Feinvakuum mit höherer Geschwindigkeit ablaufen. Gleichzeitig kann Wärme durch die Behälterwand rasch und gut kontrollierbar zugeführt werden. Die Trocknungszeit wird weiter verkürzt, wenn das Eis in dünner Schicht die gesamte Innenseite des Behälters bedeckt und nicht nur den Boden. Das wird dadurch erreicht, daß das Gefäß vorgekühlt wird und die Lösung mit Hilfe einer Sprühvorrichtung an den Seitenwänden eingefroren wird, bevor der Behälter an die Gefriertrocknungsanlage angedockt wird.
Auf die Regenerationsphase des Trocknungszyklus, bei der das Kondensat abgetaut wird, kann dabei verzichtet werden, weil das Eis vom Kühlfinger vor dem Andocken des jeweils nächsten Gefäßes durch Abschaben entfernt werden kann. Dadurch wird die thermische Trägheit des Systems als geschwindigkeitsbestimmender Faktor eliminiert.
Insbesondere ist vorgesehen, die Oberfläche des Kondensators mittels eines kryogenen Gases oder mittels eines Wärmeleitrohres (hegt pipe) als Wärmesenke bis unter 240°K zu kühlen. Hierbei ist bevorzugt der Kondensator so ausgelegt, daß seine Wärmekapazität kleiner als 1 kJ/K ist.
Für die Kühlung ist bevorzugt der Einsatz eines Wärmeleitrohres zur Kühlung der Kondensatorfläche oder einer Kühleinrichtung in Gestalt eines Kühlfingers, der mittels eines Kühlmittels wie Flüssigstickstoff von einem externen Kühlmittelreservoir, wie Flüssigstickstoffreservoir gekühlt wird, und wobei der Kühlfinger bis in den Trockenraum hineinreicht, vorgesehen. Das Ende des Kühlfingers ist bevorzugt zugleich als Kondensator ausgebildet. Bei diesen Ausführungen entfällt der komplizierte Einbau eines Trockenrohres in einen Kühlmittelbehälter. Der mit Kühlmittel gefüllte Kühlfinger, der nahe an das Trockengut heranführbar ist, kann durch Ausbildung seiner Spitze selbst als Kondensator und Kondensationsfläche dienen. Damit ist es auch möglich, den Kühlfinger mit Kondensator nach der Trocknung mechanisch durch Abstreifen zu enteisen oder ihn mit einer auswechselbaren Kondensatorfläche auszurüsten, die nach jedem Trockenzyklus ersetzt wird und off-line regeneriert werden kann. Statt des Kühlfingers kann auch ein Wärmeleitrohr eingesetzt werden.
Um die Einfrierbedingungen möglichst vollständig zu kontrollieren und die Trocknung bis an die Grenzen des physikalisch Möglichen zu beschleunigen wird vorgeschlagen, zwischen dem Trockengut und dem Kondensator innerhalb des Trockenraumes ein Feinvakuum aufzubauen, den Abstand zwischen Trockengut und Kondensator zu minimieren und den Temperaturunterschied zu maximieren. Hierbei ist vorgesehen, das Trockengut direkt durch Strahlung oder Wärmeleitung durch die den Trockenraum begrenzende Wandung hindurch zu heizen.
Zur Verbesserung des Lyophilisierungsprozesses ist es erforderlich, den Temperaturverlauf im Trockenraum des Trockengutes des Kondensators zu verfolgen, um auf diese Weise auch die Trocknungsdauer zu beschleunigen. Erfindungsgemäß wird daher vorgeschlagen, den Temperaturverlauf an der Oberfläche des Trockengutes und des auf dem Kondensator niedergeschlagenen Eises mittels Widerstandsthermometer, Thermoelemente oder bevorzugt berührungsfrei mittels Infrarotsensoren bzw. mittels einer hochauflösenden Infrarotkamera zu erfassen, um den Produktionsprozeß zu kontrollieren und zu optimieren.
Der erfindungsgemäße Trockenraum sollte zumindest mit einer Öffnung für das Trockengut und einem Anschluß für eine Vakuumpumpe und eine Inertgasleitung sowie mit einer Öffnung für die Kühleinrichtung für den Kondensator ausgestattet sein.
Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren und Anlage soll die Lyophilisierung bevorzugt von in einem Behältnis, wie Fläschchen oder Ampulle oder Spritze untergebrachter Einzeldosis eines pharmazeutischen Materials, wie Arzneimittels lyophilisiert werden. Unter Arzneimitteln werden umfassend alle in der Medizin einsetzbaren Mittel verstanden, die entweder injiziert werden und in Flaschen, Ampullen, Spritzen aufbewahrt werden oder flüssige oder trockene Medikamente in Fläschchen oder in Trockenform Medikamente, die auf die Haut oder Wunden oder Augen usw. aufgetragen werden, oder die oral eingenommen werden oder auch Diagnostika usw. Für die Lyophilisation der Arzneimittel mittels der erfindungsgemäßen Anlage werden die Arzneimittel in einem geeigneten Lösungsmittel, üblicherweise Wasser, aufgelöst. Diese Lösung wird darüber hinaus sterilisiert und danach unter sterilen und aseptischen Bedingungen in die Behältnisse/Fläschchen für die nachfolgende Lyophilisation dosiert. Das Einfrieren der Lösung erfolgt für die in Behältnissen/Fläschchen untergebrachten flüssigen Arzneimittel mit nachfolgendem Erzeugen eines Vakuums innerhalb des Behältnisses, welches die Trockenkammer bildet, erhitzen, um die ausgefrorenen flüssigen Bestandteile im gefrorenen Zustand zu verdampfen und danach noch innerhalb der Isolation unter aseptischen Bedingungen die lyophilisierten Behältnisse/Fläschchen zu verschließen.
Die Erfindung ermöglicht, den Gefrierprozeß zu kontrollieren und damit die erhältliche Porenstruktur des gefrorenen Trockengutes zu bestimmen, durch die Kleinheit der Anlagen die Zykluszeiten zu minimieren und damit die Investmentkosten und Betriebskosten wirtschaftlich zu halten.
Erfindungswesentlich ist auch der rationell gestaltete Einfriervorgang des flüssigen pharmazeutischen Materials, das dosiert in das Behältnis eingebracht wird. Wesentlich ist hierbei die Beschleunigung und verbesserte Kontrolle des Einfriervorgangs dadurch, daß die zu trocknende Flüssigkeit mit Hilfe einer geeigneten Vorrichtung, z. B. einer Zweistoffdüse, einer Turbine oder eines rotierenden Rohrs gleichmäßig auf die Innenseite der Wände des vorgekühlten Behälters aufgesprüht, aufgetropft oder aufgegossen wird.
Durch die gleichmäßige Verteilung wird bei gegebener Größe der Oberfläche die Dicke der entstehenden Eisschicht minimiert und damit der Trocknungsverlauf beschleunigt.
Für eine optimale Gefriertrocknung ist auch eine optimale Anordnung der Kühlflächen und der Heizung, d. h. des Kondensators und der Heizung in Bezug auf das Trockengut in der Trockenkammer ausschlaggebend. Bei einem gefrorenen annähernd halbkugelförmigen Tropfen bewegen sich Wassermoleküle, die aus der Oberfläche in die Gasphase übertreten, gleichmäßig in alle Richtungen und kollidieren mit Gasmolekülen und werden dadurch gestreut. Beim Kontakt mit einer kalten Oberfläche – Kondensator – geben sie einen Teil ihrer kinetischen Energie an die kalte Fläche ab, kondensieren und bilden darauf eine Eisschicht. Im Vakuum verläuft der Trocknungsprozeß schneller, weil die Zahl der Kollisionen zwischen Austritt des Wassermoleküls aus der Oberfläche und Auftreffen auf den Kondensator – Kondensation – kleiner wird. Da das Wassermolekül eine gewisse kinetische Energie benötigt, um aus der Eisoberfläche des Trockengutes auszutreten, ist es erforderlich, daß der gefrorene Tropfen geheizt wird. Das ist im Vakuum bevorzugt durch elektromagnetische Strahlung möglich. Andererseits muß der Kondensator, an dem die Wassermoleküle kondensieren, gekühlt werden.
Für die Lyophilisierung des in einem Behältnis eingefrorenen pharmazeutischen Materials – Trockengut – wird das Behältnis mit dem Trockengut an die vakuumerzeugende Einrichtung direkt vakuumdicht angedockt. Somit bildet das Behältnis während der Lyophilisation die Trockenkammer. Der Kondensator, der mit der Kühleinrichtung eine Einheit bildet, beispielsweise Kühlfinger mit Kondensator wird zumindest teilweise in das Behältnis eingeführt. Nach jedem Trocknungszyklus wird das Behältnis entfernt und der Kondensator enteist. Hierbei kann der vereiste Kondensator gegen einen frischen Kondensator ausgetauscht werden, wodurch der Zyklus verkürzt wird.
Der Kühlfinger ist entweder selbst mit dem Kühlmittel, z. B. einer kryogenen Flüssigkeit, gefüllt oder als Wärmeleitrohr ausgebildet und dann an dem Ende, das nicht als Kondensator dient, mit einer Wärmesenke verbunden.
In weiterer Ausgestaltung der Erfindung ist die Anlage mit einer automatischen Dosiereinrichtung für Behältnisse, einer Beladeeinrichtung und Entladeeinrichtung für die Behältnisse und nachfolgenden Etikettier- und Verpackungseinrichtung ausgestattet. Für die steril durchzuführenden Verfahrensschritte sind die entsprechenden Stationen isoliert bzw. in einem Isolator untergebracht, um aseptische Herstellung der lyophilisierten Produkte sicherzustellen. Hierzu ist auch vorgesehen, den Trockenraum mittels gespanntem Wasserdampf zu sterilisieren.
Die erfindungsgemäße Anlage und Technik werden nachfolgend anhand schematischer Darstellungen in der Zeichnung näher erläutert. Es zeigen:
1 Fließschema einer Anlage zum Einfrieren und Lyophilisieren,
2 Sprühvorrichtung zum dosierten Einfrieren von flüssigem Material in einem Behältnis,
3 eine schematische Darstellung einer Anlage mit Trockenraum und Kühleinrichtung für eine Flasche mit Trockengut,
4 eine schematische Darstellung eines Kondensators,
5 schematische Darstellung der Ausführung einer Anlage zum Lyophilisieren mit einem Kühlfinger mit Kondensator,
6 die schematische Darstellung der Anlage nach 5 mit angedocktem Fläschchen,
7 schematische Darstellung einer Anlage, bei der das Behältnis mit seiner Öffnung nach unten weisend zum Lyophilisieren ausgebildet ist,
8 Common-rail-System zur quasi-kontinuierlichen Lyophilisation.
In der 1 ist das Fließschema der quasi-kontinuierlichen Herstellung eines Lyophilisats gemäß der Endung dargestellt. Ein pharmazeutisches Material wird mit flüssigen Bestandteilen in eine flüssige Form, beispielsweise mittels Wasser in eine wässrige Lösung, Suspension oder Dispersion überführt. Diese Lösung des pharmazeutischen Materials – flüssiges pharmazeutisches Material – wird anschließend einer Entkeimungsfiltration unterzogen. Danach erfolgt das dosierte Einfüllen in die Behältnisse, in welchen das Material bis zu seiner Anwendung, d. h. bis zu seinem Verbrauch verbleibt. Das in die Behältnisse eingefüllte flüssige pharmazeutische Material wird in den Behältnissen eingefroren und bildet als gefrorenes pharmazeutisches Material das Trockengut. Dieses tiefgefrorene pharmazeutische Material wird in dem Behältnis unter Einwirkung von Hochvakuum getrocknet, wobei die flüssigen Bestandteile ausgefroren und im gefrorenen Zustand verdampft werden und sich als Kondensateis niederschlagen und dann aus dem Behältnis entfernt werden. Das Behältnis mit dem getrockneten pharmazeutischen Material wird dann anschließend verschlossen und dann der weiteren Verpackung, wie Bördelung, Etikettierung, Kartonierung usw. zugeführt. Die Verfahrensschritte von der Entkeimungsfiltration an bis einschließlich Verschließen des Behältnisses sind unter aseptischen Bedingungen durchzuführen, wobei diese Verfahrensschritte mit den zugehörigen Stationen beispielsweise in einem Isolator untergebracht sein können.
In der 2 ist eine Sprüheinrichtung dargestellt, mit Hilfe derer das rationelle Einfrieren des flüssigen pharmazeutischen Materials in dem Behältnis erfolgen kann.
Die schematische Darstellung zeigt das Gefäß 300, das auf eine ausreichend niedrige Temperatur vorgekühlt ist, so daß die Wandungen des Gefäßes so kalt sind, daß hiermit in Berührung kommendes flüssiges pharmazeutisches Material gefriert und anfriert, d. h. an der Wandung haften bleibt. Das Material wird mit Hilfe einer Sprüheinrichtung 80, welche durch die Öffnung 350 des aufrecht stehenden Behältnisses in das Innere desselben eingeführt ist. Das Behältnis 300 ist bevorzugt rotationssymmetrisch ausgebildet und die Sprühvorrichtung weist an ihrem vorderen in das Behältnis eingeführten Ende einen Sprühkopf 81 auf. Der Sprühkopf 81 ist bevorzugt in der Symmetrieachse X des Behältnisses angeordnet. Die Sprühvorrichtung 80 ist nebenstehend in 2 nochmals im Detail dargestellt, sie umfaßt ein zentrales Schaftrohr 82, durch welches der Rotor 83 geführt ist, der an seinem durch das Schaftrohr hindurchgeführten unteren Ende einen Sprühteller 84 aufweist. Der Rotor ist in einem oberen Lager 85 und unteren Lager 86 in dem Schaftrohr gelagert und rotiert um seine Achse. Das Schaftrohr ist des weiteren mit einem Zulaufrohr 87 für das flüssige pharmazeutische Material verbunden. Dieses Material wird dosiert über das Zulaufrohr der Sprühvorrichtung und dem Sprühteller zugeführt und von diesem in feinstzerteilter Form in Richtung auf die vertikalen Seitenwände des Behältnisses 300 geschleudert, wobei die feinstverteilten Tröpfchen beim Auftreffen auf die tiefgekühlte Wandung des Behältnisses gefrieren und hier anhaften und hier eine Innenschale S aus Eis bilden. Diese Eisschicht S, die nachfolgend durch die Lyophilisation getrocknet wird, wird mit Hilfe der Sprühvorrichtung in annähernd gleicher Schichtdicke auf den größten Teil der Innenwandung des vorgekühlten Behältnisses, und zwar bevorzugt nur im vertikalen Bereich aufgebracht, um den Trocknungsverlauf zu beschleunigen.
In der 3 ist schematisch das Lyophilisieren einer Flüssigkeit in einem Behältnis 300 dargestellt. Hierbei ist an die Öffnung 350 des Behältnisses ein Rohrstutzen 500 angeschlossen, in den einseitig eine Kühleinrichtung 200 als Wärmesenke, beispielsweise ein Wärmeleitrohr oder ein Kühlfinger hineinragt, an dessen vorderem Ende ein Kondensator 400 angebracht ist, der in das Behältnis hineinragt. Des weiteren ist der Rohrstutzen mit einer nicht näher dargestellten Vakuumpumpe V verbunden und mit einer Inertgasleitung. Der Innenraum des Behältnisses 300 bildet nach dem Andocken des Rohrstutzens 500 und der Kühleinrichtung 200 einen Teil 3a der Trockenkammer. Das zu lyophilisierende Produkt 2 ist hier schematisch angedeutet und bedeckt den Bodenbereich.
In der 4 ist der Kondensator 400 schematisch dargestellt, der eine gegenüber der 3 nach innen vergrößerte Oberfläche aufweist, während er bei 3 eine nach außen vergrößerte Oberfläche aufweist.
Wie aus der 5 ersichtlich kann die Anlage zum Lyophilisieren, nämlich die Kühleinrichtung mit Kondensator so ausgeführt sein, daß ein Kühlmittelbehälter 100 mit einem Kühlmittel 101, beispielsweise Flüssigstickstoff, vorgesehen ist, an den ein Kühlfinger 200 angeschlossen ist. Der Kühlfinger 200 kann streckenweise mit einer Isolierschicht 220 umgeben sein und befindet sich des weiteren in einem metallischen Gehäuse 250, das in den Trockenraum 3 übergeht und den Rohrstutzen 500 mit den Flanschanschlüssen 501 für das mit dem Trockengut beladene Fläschchen, den Flanschstutzen 502 für die Sichtkontrolle und die Einführung eines Wärmesensors 265, den Anschluß 503 für die Kühleinrichtung und den Flanschstutzen 504 für den Anschluß der Vakuumpumpe umfaßt. Der Kühlfinger 200 ist an seiner Spitze direkt als Kondensator 400 ausgebildet. Wenn das in dem Fläschchen 300 enthaltene zu lyophilisierende Trockengut 2 an die Trockenkammer 3, d. h. an den Rohrstutzen 500 vakuumdicht angeschlossen wird, siehe 6, bildet der Innenraum 3a des Fläschchens die Fortsetzung der Trockenkammer 3 des Rohrstutzens. Das Fläschchen 300 enthält beispielsweise eine Infusionslösung, die vorgefroren wird durch sogenanntes Spin-Freezing, wodurch das Trockengut sich an der Innenwandung des Fläschchens, wie in der 6 dargestellt, in vereister Form absetzt. Die erforderliche Verdampfungswärme wird in Höhe der Eisoberfläche durch hier nicht näher dargestellte Infrarot- oder Mikrowellenstrahlung zugeführt oder durch Wärmeleitung von außen auf das Trockengut 2 übertragen. Wenn die Trocknungsgeschwindigkeit dadurch zurückgeht, daß die Eisschicht auf dem in das Fläschchen hineinragenden Kondensator 400 zu dick wird, kann der vereiste Kondensator unter aseptischen Bedingungen nach Entfernen des Fläschchens 300 durch einen anderen Kondensator ersetzt werden, der wie der erste steril ist und vorher auf Betriebstemperatur gekühlt wird. Mit einer Vorrichtung gemäß 6 können analog auch Lösungen in Fertigspritzen lyophilisiert werden. Hierzu kann in einem Reinraum zunächst der Kolben der Fertigspritze entfernt werden, der Kanülenansatz verschlossen werden, die Lösung in den Zylinder eingefüllt und durchgefroren werden. Anschließend wird die Spritze, wie in der 6 dargestellt, an die Trockenkammer 3 mit Kühleinrichtung 200 angedockt und der Kondensator 400 in den oberen Teil der Fertigspritze eingeführt und die Öffnung verschlossen und evakuiert. Nach Abschluß der Trocknung kann dann der Kolben eingesetzt und die Spritze mit einer Lösemittelampulle zusammen verpackt werden.
Als Alternative zur Gestaltung der Kondensatorfläche ist es auch möglich, die Wand des den Trockenraum bildenden Rohrstutzens oder einen Teil davon als Kondensatorfläche auszubilden. Nach jedem Trockenzyklus oder nach einer gewissen Anzahl Zyklen wird dann das sich als Kondensat abgesetzte Eis ausgefräst oder abgeschabt und durch eine Absaug- oder Fördereinrichtung entfernt. Dadurch erübrigt sich das energieaufwendige Abtauen und anschließende Abkühlung von Maschinenteilen.
Es ist aber auch möglich, einen Teil der Wand des den Trockenraum bildenden Rohrstutzens als Kontaktfläche für einen Kondensator auszubilden, der in den Rohrstutzen eingeführt wird, die Kontaktfläche dann vollständig bedeckt und durch das Einführwerkzeug auch wieder entfernt werden kann. Die Oberfläche des Kondensators kann hier unterschiedliche Formen aufweisen und diese außerhalb des Trockenraumes vorgekühlt werden oder auch außerhalb des Trockenraumes abgetaut werden.
Darüber hinaus ist es wie bereits vorangehend erläutert möglich, bei jedem Trockenzyklus eine frische – neue – Kondensatorfläche einzusetzen, die dann relativ klein sein kann und an einem Ladestecker befestigt wird. Nach dem Einführen berührt sie ebenfalls eine gekühlte Kontaktfläche an der Innenwand des Rohrstutzens. Sie wird nach dem Entladen vom Ladestecker wieder abgenommen, abgetaut, ggf. sterilisiert und kann nach dem Vorkühlen dann wieder als frische Kondensatorfläche erneut eingesetzt werden. In diesem Fall reduziert eine geringe thermisch träge Masse des Kondensators die verlorene Kühlleistung.
Bei der Gefriertrocknung gemäß der Anlage nach 6 kann es vorkommen, daß am Ende der Trocknung Eis, das sich am Kondensator abgesetzt hat, in das Behältnis auf den Boden fällt. Aus diesem Grunde wurde gemäß 7 die Anlage weiterentwickelt, dergestalt, daß das Behältnis mit dem gefrorenen pharmazeutischen Material 2, das lyophilisiert werden soll, in einer hängenden Position lyophilisiert wird, in welcher das Behältnis 300 mit seiner Öffnung 350 nach unten zeigt und der Kondensator 400 in Gestalt eines Kühlfingers von unten durch die Öffnung in das Behältnis hineinragt. Diese Anlage gemäß 7 umfaßt einen Kühlmittelbehälter mit einem Kühlmittel 101, beispielsweise Flüssigstickstoff, welches über eine Leitung 102, über ein Gehäuse 250 und einen Rohrstutzen 500 an die Öffnung 350 des Behältnisses 300 angeschlossen ist. Der Rohrstutzen 500 hat einen Anschluß für Vakuum sowie ein Inertgas, wie Stickstoff. Der Kondensator 400, der als Kühlfinger ausgebildet ist, weist im Inneren ein Entlüftungsrohr 510 auf. Bei Kühlung mit kryogenen Gasen wird das im Kühlfinger 400 verdampfte Gas durch das Entlüftungsrohr 510 abgeleitet, so daß bei geringem Überdruck im Kühlsystem der Kühlfinger 400 immer mit Kühlflüssigkeit gefüllt ist. Das Entlüftungsrohr wird durch den Kühlmittelbehälter 100 nach draußen geleitet. Der Kühlmittelbehälter 100 ist des weiteren mit einem Ventil und Manometer versehen und überprüfbar. Ebenfalls wird am Ausgang des Rohrstutzens 500 der Druck gemessen und überwacht.
Bei flaschenförmigen Behältnissen ist der als Kühlfinger ausgebildete Kondensator 400 bevorzugt stehend, wie in der 7 dargestellt, angeordnet. Das Behältnis mit der gefrorenen Flüssigkeit wird mit der Öffnung nach unten darübergestülpt und vakuumdicht über den Rohrstutzen 500 an die Kühlmittelleitung 102 angekoppelt. Durch diese Anordnung wird vermieden, daß am Ende der Trocknung kondensiertes Eis, das sich am Kondensator 400 außen absetzt, beim Entfernen des Behältnisses versehentlich vom Kondensator abgestreift wird und dabei in den Behälter zurückfällt, wie es in 6 möglich wäre, und damit das getrocknete pharmazeutische Material verunreinigen würde.
Es ist möglich, das erfindungsgemäße Verfahren und die Einzelanlage zum Herstellen von einzelnen Behältnissen enthaltend das Lyophilisat in der gewünschten Einzeldosis für die Anwendung auch eine quasi-kontinuierliche Fertigung mit Anlage zu ermöglichen. Ein solches Common-rail-System für Vakuum und Belüftung für eine schnelle Lyophilisierung ist schematisch in der 8 dargestellt, wobei das Kühlsystem mit Kondensator nicht schematisch dargestellt ist. Hier ist man von einem Gerät, bei dem jeweils ein Lyophilisat hergestellt wird, zu einer Anlage mit mehreren Trockenstationen, die nach dem Common-rail-Prinzip jeweils an eine gemeinsame Vakuumleitung V und an eine Belüftungsanlage – Stickstoffleitung N – angeschlossen sind, übergegangen. Bei einem solchen System versorgt jeweils eine Einfrierstation, siehe 2, mehrere Trockenstationen, siehe 7, die durch einen Automaten zeitlich gestaffelt be- und entladen werden. Damit tritt an die Stelle der konventionellen chargenorientierten Lyophilisation ein quasi-kontinuierlicher Prozeß, der ohne Eingriff durch Bedienungspersonal gefahren werden kann und beispielsweise in einen Isolator für aseptische Bedingungen untergebracht werden kann.
Während der Trocknung sind die Behältnisse gut zugänglich, deshalb kann der Wassergehalt im Lyophilisat durch Nahinfrarotspektroskopie verfolgt werden, so daß die Trockenzeit auf das erforderliche Maß verkürzt und eine Übertrocknung vermieden wird, wenn beispielsweise ein geringer Restwassergehalt erwünscht ist. Die für den Prozeß wesentliche Trockenkammer ist unabhängig vom Maßstab der Herstellung, der Ausstoß kann entweder durch Verlängerung der Laufzeit oder durch Erhöhung der Anzahl simultan betriebener Trockenkammern erhöht werden. Das Beschleunigungspotential durch Einsatz schnellerer Ladeautomaten ist dagegen gering einzuschätzen. Das Einfrieren und die Trocknung verlaufen unabhängig von der Anzahl der Trockenstationen unter identischen Bedingungen. In der 8 sind des weiteren die Behältnisse mit C bezeichnet, des weiteren sind den Leitungen Manometer M, Zweiwegehähne Z in der Vakuumleitung und ein Dreiwegehahn D in der Stickstoffleitung zugeordnet.

Claims

Verfahren zum Herstellen einer Zubereitung eines pharmazeutischen Materials als Lyophilisat mit den folgenden Verfahrensschritten: a) das pharmazeutische Material wird in ein flüssiges pharmazeutisches Material durch Herstellen einer wässrigen Lösung des pharmazeutischen Materials, Suspension oder Dispersion überführt, b) das flüssige pharmazeutische Material wird entkeimt, beispielsweise durch Filtration, c) das flüssige pharmazeutische Material wird dosiert in einer einer gewünschten Dosis des pharmazeutischen Materials entsprechenden Menge in ein Behältnis eingebracht, wobei das pharmazeutische Material in dem Behältnis bis zu seiner späteren Anwendung verbleibt, d) das flüssige pharmazeutische Material wird in dem Behältnis eingefroren, e) das tiefgefrorene pharmazeutische Material wird in dem Behältnis unter Hochvakuum getrocknet, wobei die flüssigen Bestandteile ausgefroren und im gefrorenen Zustand verdampft werden und sich als Kondensateis niederschlagen, f) das niedergeschlagene Kondensateis wird aus dem Behältnis entfernt, g) das Behältnis, in dem nunmehr nur noch das pharmazeutische Material als Lyophilisat vorhanden ist, wird verschlossen, wobei die Verfahrensschritte b bis g unter sterilen Bedingungen durchgeführt werden.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das leere Behältnis bzw. die Wandungen des leeren Behältnisses auf eine Temperatur vorgekühlt werden, die ausreicht, um das Gefrieren des flüssigen pharmazeutischen Materials bei Kontakt mit den Wandungen des Behältnisses zu ermöglichen.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß flüssiges pharmazeutisches Material in der der gewünschten Einzeldosis entsprechenden Menge in das Behältnis unter Versprühen desselben innerhalb des Behältnisses eingebracht wird, so daß es mit den Wandungen des Behältnisses in feinster Tropfenform kontaktiert und an den Wandungen anfriert und gefriert.
Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das flüssige pharmazeutische Material in ein im wesentlichen rotationssymmetrisches Behältnis in der Symmetrieachse desselben eingebracht wird, wobei die Symmetrieachse des Behältnisses vertikal ausgerichtet ist und das flüssige pharmazeutische Material unter Rotation um die Symmetrieachse des Behältnisses versprüht wird, so daß das flüssige pharmazeutische Material im wesentlichen (nahezu vollständig) nur mit den vertikalen Wandungen des Behältnisses in Kontakt kommt und an diesen anfriert und eine gefrorene Innenschale ausbildet.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß nach Entfernen der Sprüheinrichtung in das Behältnis, an dessen Wandung das gefrorene pharmazeutische Material anhaftet, ein Kondensator, der mit einer Kühleinrichtung verbunden ist, eingeführt wird und das Behältnis mit Kondensator an eine vakuumerzeugende Einrichtung abgedichtet angeschlossen wird, so daß das Behältnis als Trockenkammer dient.
Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß dem Behältnis während des Trocknungsprozesses von außen Wärme zwecks Beheizung zugeführt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Behältnis für den Trocknungsprozeß so angeordnet wird, daß die Symmetrieachse vertikal ausgerichtet ist und die Öffnung des Behältnisses von unten zugänglich ist, wobei der Anschluß der Vakuumeinrichtung an die Öffnung des Behältnisses erfolgt und der Kondensator von unten durch die Öffnung in das Behältnis eingeführt wird und nach Beendigung des Trocknungsvorganges das Behältnis nach oben abgeführt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Einfrieren und Trocknen des flüssigen pharmazeutischen Materials zwecks Herstellung des Lyophilisats in einer der gewünschten zur Anwendung kommenden Einzeldosis des pharmazeutischen Materials in einem Behältnis erfolgt, in welchem das Lyophilisat nach seiner Herstellung bis zur Anwendung verbleibt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß als Behältnis eine Verpackung in Gestalt eines Fläschchens oder Ampulle eingesetzt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß als Behältnis eine Spritze eingesetzt wird, wobei während der Herstellung des Lyophilisats der Kolben entfernt wird und erst nach Abschluß des Trocknungsvorganges unter aseptischen Bedingungen eingesetzt wird.
Anlage nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zum Herstellen einer Zubereitung eines pharmazeutischen Materials als Lyophilisat, umfassend eine Station zum Herstellen des flüssigen pharmazeutischen Materials aus einem pharmazeutischen Material und einer Flüssigkeit, eine nachfolgende Entkeimungsstation für das flüssige pharmazeutische Material, eine Befüll- und Einfrierstation für Behältnisse zum Befüllen mit der gewünschten Dosis von flüssigem pharmazeutischen Material und Einfrieren derselben in den Behältnissen, nachfolgend eine Trocknungsstation mit einem Kondensator mit Kühleinrichtung, einer vakuumerzeugenden Einrichtung und einer Heizeinrichtung für die Lyophilisation des gefrorenen Materials und einer Verschließeinheit mit nachfolgender Entladeeinrichtung, wobei sterile Bedingungen ab einschließlich Entkeimungsstation bis einschließlich Verschließstation vorgesehen sind.
Anlage nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß eine Tiefkühlstation für die Vorkühlung der Behältnisse vorgesehen ist, die der Befüll- und Einfrierstation für die Behältnisse vorangehend angeordnet ist.
Anlage nach einem der Ansprüche 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Behältnis einen evakuierbaren Trockenraum als Trockenkammer von weniger als 500 ml Volumen umfaßt, in den der Kondensator einführbar ist.
Anlage nach einem der Ansprüche 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß eine Heizung in- oder außerhalb des Behältnisses untergebracht ist, wobei die Heizung so ausgebildet ist, daß dem gefrorenen pharmazeutischen Material – Trockengut – eine zur annähernden isothermen Verdampfung der gefrorenen flüssigen Bestandteile erforderliche Wärmemenge durch Strahlung oder Wärmeleitung zuführbar ist.
Anlage nach einem der Ansprüche 11 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Öffnung des Behältnisses an eine Vakuumpumpe und eine Inertgasleitung angeschlossen ist und der Kondensator durch die Öffnung in den Behälter einführbar ist.
Anlage nach einem der Ansprüche 11 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß der Abstand der Oberfläche des gefrorenen pharmazeutischen Materials in dem Behältnis von der Oberfläche des Kondensators um höchstens ein bis zwei Größenordnungen größer ist als die mittlere freie Weglänge der Moleküle der flüssigen Bestandteile, wie Lösemittelmoleküle im Vakuum.
Anlage nach einem der Ansprüche 11 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß der Kondensator mittels eines kryogenen Gases oder mittels eines Wärmeleitrohres als Wärmesenke bis unter 240°K kühlbar ist.
Anlage nach einem der Ansprüche 11 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Kühleinrichtung für den Kondensator als Kühlfinger ausgebildet ist und der Kühlfinger direkt mittels kryogenen Gases kühlbar ist.
Anlage nach einem der Ansprüche 11 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Kühleinrichtung, wie der Kühlfinger, an einem Ende als Kondensator ausgebildet ist.
Anlage nach einem der Ansprüche 11 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß die Wärmekapazität des Kondensators kleiner als 1 kJ/K ist.
Anlage nach einem der Ansprüche 11 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung zwischen Kondensator und Kühleinrichtung (Wärmesenke) zum kurzfristigen Unterbrechen ausgebildet ist und der Kondensator während der Unterbrechung durch Erwärmung enteisbar ist.
Anlage nach einem der Ansprüche 11 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß der Kondensator aus dem Trockenraum entfernbar ist und außerhalb des Trockenraumes zur wiederholten Verwendung enteisbar ist.
Anlage nach einem der Ansprüche 11 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß Widerstandsthermometer, Thermoelemente oder Infrarotsensoren zur berührungsfreien Erfassung der Temperatur des Trockengutes und des Eises auf dem Kondensator in dem Trockenraum angeordnet sind.
Anlage nach einem der Ansprüche 11 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß der als Teil der Kühleinrichtung ausgebildete Kondensator zumindest teilweise in das Behältnis einführbar ist, wobei das Behältnis während der Lyophilisation Bestandteil des Trockenraumes ist.
Anlage nach einem der Ansprüche 11 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß dem Behältnis eine Heizung zur Erzeugung von Mikrowellenstrahlung oder Infrarotstrahlung oder Wärmeleitung für die Zufuhr von Verdampfungswärme von außen zugeordnet ist.
Anlage nach einem der Ansprüche 11 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß für das Befüllen des Behältnisses in der Befüll- und Einfrierstation eine Sprüheinrichtung vorgesehen ist, welche durch die Öffnung des Behältnisses ein- und ausfahrbar ist und die Sprüheinrichtung mit einem Sprühkopf versehen ist.
Anlage nach einem der Ansprüche 11 bis 26, dadurch gekennzeichnet, daß der Sprühkopf der Sprüheinrichtung mit einem Antrieb zwecks Rotation versehen ist.
Anlage nach einem der Ansprüche 11 bis 27, dadurch gekennzeichnet, daß die Befüll- und Einfrierstation temperierbar ist, so daß das Gefrieren und Anfrieren des in das Behältnis eingebrachten und versprühten flüssigen pharmazeutischen Materials an den Wandungen des Behältnisses erfolgen kann.
Anlage nach einem der Ansprüche 11 bis 28, dadurch gekennzeichnet, daß zum Trocknen (Lyophilisieren) des in das Behältnis eingebrachten gefrorenen pharmazeutischen Materials das Behältnis mit seiner Öffnung nach unten in der Trockenstation angeordnet ist und der Kondensator von unten in das Behältnis hineinragt.