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DE10309005A1 - New conjugates comprising a dipeptidyl peptidase inhibitor linked to a neural endopeptidase inhibitor, e.g. useful for treating diabetes, obesity, growth hormone deficiency, immunosuppression, HIV infection - Google Patents

New conjugates comprising a dipeptidyl peptidase inhibitor linked to a neural endopeptidase inhibitor, e.g. useful for treating diabetes, obesity, growth hormone deficiency, immunosuppression, HIV infection Download PDF

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DE10309005A1
DE10309005A1 DE10309005A DE10309005A DE10309005A1 DE 10309005 A1 DE10309005 A1 DE 10309005A1 DE 10309005 A DE10309005 A DE 10309005A DE 10309005 A DE10309005 A DE 10309005A DE 10309005 A1 DE10309005 A1 DE 10309005A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
inhibitor
mmol
dipeptidyl peptidase
acid
neural endopeptidase
Prior art date
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Withdrawn
Application number
DE10309005A
Other languages
German (de)
Inventor
Glenn Edward Dale
Sabine Pierau
Christian Johannes Öfner
Sjoerd Nicolaas Wadman
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Morphochem GmbH
Original Assignee
Morphochem AG fuer Kombinatorische Chemie
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Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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Abstract

Conjugates (I) comprising a dipeptidyl peptidase inhibitor linked to a neural endopeptidase inhibitor, are new. Conjugates of formula (I) are new: A-L-B (I) A : a dipeptidyl peptidase inhibitor; B : a neural endopeptidase inhibitor; L : a linker. An independent claim is also included for pharmaceutical compositions containing one or more dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) inhibitors and one or more neural endopeptidase inhibitors. ACTIVITY : Antidiabetic; Anorectic; Anti-HIV; Cytostatic; Antiinflammatory; Osteopathic; Antilipemic; Antiarteriosclerotic; Vasotropic; Antiulcer; Neuroprotective; Ophthalmological; Hypotensive; Dermatological; Antipsoriatic; Laxative; Nephrotropic; Antiallergic; Immunosuppressive; Cardiant; Tranquilizer; Antidepressant; Neuroleptic. No biological data given. MECHANISM OF ACTION : Dipeptidyl peptidase inhibitor; Neural endopeptidase inhibitor.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, die sowohl Dipetidyl Peptidase (insbesondere DPPIV) als auch Neurale Endopeptidase (NEP) inhibieren. Diese Verbindungen sowie pharmazeutische Zusammensetzungen sind insbesondere bei der Behandlung sowie der Prävention von Diabetes mellitus Typ II von Interesse.The present invention relates to Compounds, as well as pharmaceutical compositions, both Dipetidyl peptidase (especially DPPIV) as well as neural endopeptidase Inhibit (NEP). These compounds as well as pharmaceutical compositions are particularly in the treatment and prevention of type II diabetes of interest.

Diabetes mellitus, umgangssprachlich auch "Zuckerkrankheit" genannt, ist eine chronische Stoffwechselerkrankung. Etwa 3-5% der Bevölkerung in den Industriestaaten leidet an dieser Krankheit, in Deutschland allein etwa 6 Mio. Menschen. Damit zählt sie zu den häufigsten Krankheiten. Bei nicht optimaler Therapieführung sind es vor allem die Folgeschäden der Zuckerkrankheit, die für den Patienten eine dramatische Beeinträchtigung der Lebensqualität bedeuten. Zu diesen Folgeschäden des Diabetes mellitus zählen Sehverlust, Nierenversagen, Störungen am Nervensystem sowie eine erhöhte Anfälligkeit für Herzinfarkt, Schlaganfall und Durchblutungsstörungen der Beine. Studien an großen Patienten-Kollektiven haben gezeigt, daß durch eine Normalisierung des Blutzuckers das Auftreten von Folgeschäden der Zuckerkrankheit vermeidbar ist. Man unterscheidet zwei Typen von Diabetes mellitus: Diabetes mellitus Typ I (Insulin-abhängige Diabetes) und Diabetes mellitus Typ II (Nicht-Insulin-abhängige Diabetes, Altersdiabetes). Bei Menschen, die unter Typ II Diabetes leiden (etwa 95% aller Diabetiker) gibt die Bauchspeicheldrüse zu wenig, oder nicht im richtigen Zeitverlauf Insulin ins Blut ab, bzw. das Insulin entfaltet nicht seine Wirkung ("Insulin-resistenz"). Die Normalisierung ihres Blutzuckerspiegels erfolgt durch Insulin, Orale Antidiabetika und/oder Sport und Diät. Diese Therapiemethoden sind jedoch nicht optimal ausgelegt, um den Blutzuckerspiegel in den natürlichen Grenzen zu halten, was für den Patienten eine dramatische Beeinträchtigung der Lebensqualität zur Folge hat.Diabetes mellitus, colloquially also called "diabetes" is one chronic metabolic disease. About 3-5% of the population this disease suffers in the industrialized countries, in Germany alone about 6 million people. So that counts them the most common Diseases. If the therapy is not optimal, it is primarily that consequential damages the diabetes that is for mean a dramatic deterioration in the quality of life for the patient. About these consequential damages of diabetes mellitus Vision loss, kidney failure, disorders on the nervous system as well as an increased susceptibility for heart attack, Stroke and circulatory disorders of the legs. Studies on large Patient collectives have shown that normalization of blood sugar the occurrence of consequential damage to diabetes can be avoided is. There are two types of diabetes mellitus: diabetes Type I mellitus (insulin-dependent Diabetes) and type II diabetes (non-insulin-dependent diabetes, Adult-onset diabetes). In people who have type II diabetes (about 95% of all diabetics) don’t give enough pancreas, or does not release insulin into the blood or the insulin in the right time does not develop its effect ("insulin resistance"). The normalization Your blood sugar level is caused by insulin, oral antidiabetic drugs and / or sports and diet. However, these therapy methods are not optimally designed to the Blood sugar levels in the natural Keep boundaries what for result in a dramatic deterioration in the quality of life for the patient Has.

Die wichtigsten Alternativen, für die Behandlung von Diabetes mellitus Typ II, die derzeit erprobt werden, stellen Verbindungen dar, die den Abbau der Peptidhormone GLP-1 ("Glucagon-Like Peptide") und GIP (Glucose-Dependent Insulinotropic Peptide") inhibieren. Diese Hormone, die auch Incretine genannt werden, haben Rezeptoren auf der Oberfläche von Insulin-produzierenden Zellen der Bauchspeicheldrüse. Diese Zellen besitzen auch Glucoserezeptoren. Erst wenn beide Rezeptortypen ihre jeweiligen Liganden binden, wird in den Zellen eine Signalkaskade ausgelöst, die zur Freisetzung von Insulin führt. Zur Insulinfreisetzung werden also zwei Signale benötigt: Glucose und die Incretine; wenn eines der beiden Signale fehlt, wird kein Insulin ausgeschüttet. Die Halbwertszeit der Incretine beträgt nur wenige Minuten. Für diesen Abbau ist das Enzym Dipeptidylpeptidase IV (DPP IV) verantwortlich. In Tierversuchen an diabetischen Ratten konnte gezeigt werden, daß eine Verlängerung der Halbwertzeit der Incretine die Insulin-ausschüttung wieder normalisiert.The main alternatives for treatment of type II diabetes mellitus that are currently being tested Compounds representing the breakdown of the peptide hormones GLP-1 ("Glucagon-Like Peptide") and GIP (Glucose-Dependent Insulinotropic Inhibit peptides "). These hormones, also called incretins, have receptors on the surface of insulin-producing cells of the pancreas. This Cells also have glucose receptors. Only when both types of receptors bind their respective ligands, a signal cascade becomes in the cells fires which leads to the release of insulin. For insulin release two signals are required: Glucose and the incretins; if one of the two signals is missing, no insulin is released. The half-life of the incretins is only a few minutes. For this Degradation is caused by the enzyme dipeptidyl peptidase IV (DPP IV). Animal tests on diabetic rats have shown that an extension normalized the insulin release during the half-life of the incretins.

Seit einiger Zeit gibt es Hinweise, das Inhibitoren von Neuraler Endopeptidase (NEP) ebenfalls antidiabetische Wirkung aufweisen (Sodmann et al, Regul. Pept., 1995, 149; Peptides, 1997, 625). Aus diesem Grund sind pharmazeutische Zusammensetzungen, die sowohl einen oder mehrere DPP IV Inhibitoren als auch einen oder mehrere NEP Inhibitoren enthalten von Interesse. Des weiteren sind Verbindungen, die sowohl DPP IV als auch NEP inhibieren von grossem Interesse.For some time there have been indications the inhibitors of neural endopeptidase (NEP) are also anti-diabetic Have effect (Sodmann et al, Regul. Pept., 1995, 149; Peptides, 1997, 625). For this reason, pharmaceutical compositions which are both one or more DPP IV inhibitors and one or contain several NEP inhibitors of interest. Furthermore are compounds that inhibit both DPP IV and NEP of great interest.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, neue Verbindungen und/oder pharmazeutische Zusammensetzungen bereitzustellen, die sowohl Dipetidyl Peptidase als auch Neurale Endopeptidase inhibieren.Object of the present invention was to create new compounds and / or pharmaceutical compositions to provide both dipetidyl peptidase and neural Inhibit endopeptidase.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen der allgemeinen Formel A-L-B (I), wobei
A ein Inhibitor von Dipetidyl Peptidase oder dessen Pharmakophor ist,
B ein Inhibitor von Neuraler Endopeptidase oder dessen Pharmakophor ist und
L ein Linker ist,
oder ein pharmakologisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder eine pharmakologisch akzeptable Formulierung derselben.The present invention relates to new compounds of the general formula ALB (I), wherein
A is an inhibitor of dipetidyl peptidase or its pharmacophore,
B is an inhibitor of neural endopeptidase or its pharmacophore and
L is a leftist
or a pharmacologically acceptable salt, solvate, hydrate or a pharmacologically acceptable formulation thereof.

Der Ausdruck Linker bezieht sich auf eine chemische Gruppe, die dazu geeignet ist, die Verbindungen A und B miteinander zu verbinden. Dabei ersetzt der Linker gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome oder chemische Gruppen der Verbindungen A und B. Ein Linker kann eine Bindung, ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom, eine Gruppe der Formel NH, SO, SO2, SO3, SO4, SO2NH, PO4, NHCONH, CONH, CO, COO, NHCOO eine Alkylen-, eine Alkenylen-, eine Alkinylen-, eine Heteroalkylen-, eine Cycloalkylen-, eine Heterocycloalkylen-, eine Alkylcycloalkylen-, eine Heteroalkylcycloalkenylen-, eine Arylen-, eine Heteroarylen- oder eine Aralkylengruppe sein. Der Linker kann sowohl unter physiologischen Bedingungen sowie metabolisch stabil als auch metabolisch spaltbar sein.The term linker refers to a chemical group that is suitable for connecting the compounds A and B to one another. The linker optionally replaces one or more hydrogen atoms or chemical groups of the compounds A and B. A linker can be a bond, an oxygen or a sulfur atom, a group of the formula NH, SO, SO 2 , SO 3 , SO 4 , SO 2 NH, PO 4 , NHCONH, CONH, CO, COO, NHCOO an alkylene, an alkenylene, an alkynylene, a heteroalkylene, a cycloalkylene, a heterocycloalkylene, an alkylcycloalkylene, a heteroalkylcycloalkenylene, an arylene, be a heteroarylene or an aralkylene group. The linker can be both metabolically stable and metabolically cleavable under physiological conditions.

Der Ausdruck Alkyl bezieht sich auf eine gesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe, die 1 bis 12 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, z.B. die Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, tert-Butyl, n-Hexyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, n-Octyl-, Allyl-, Isoprenyl- oder Hex-2-enyl-Gruppe.The term alkyl refers to a saturated, straight-chain or branched hydrocarbon group which has 1 to 12 carbon atoms, preferably 1 to 8 carbon atoms, particularly preferably 1 to 4 carbon atoms, for example the methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl, tert- Butyl, n-hexyl, 2,2-dimethylbu tyl, n-octyl, allyl, isoprenyl or hex-2-enyl group.

Die Ausdrücke Alkenyl und Alkinyl beziehen sich auf zumindest teilweise ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen, die 2 bis 12 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 2 bis 8 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt 2 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, z. B. die Allyl-, Acetylenyl-, Propargyl-, Isoprenyl- oder Hex-2-enyl-Gruppe.The terms alkenyl and alkynyl refer refer to at least partially unsaturated, straight-chain or branched Hydrocarbon groups containing 2 to 12 carbon atoms, preferably 2 to 8 carbon atoms, particularly preferably 2 to 4 carbon atoms have, e.g. B. the allyl, acetylenyl, propargyl, isoprenyl or hex-2-enyl group.

Der Ausdruck Heteroalkyl bezieht sich auf eine Alkyl-, eine Alkenyl- oder eine Alkinyl-Gruppe, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2 oder 3) Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefelatom ersetzt sind (bevorzugt Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff), z.B. eine Alkyloxy-Gruppe wie z.B. Methoxy oder Ethoxy, oder eine Methoxymethyl-, Nitril-, Methylcarboxyalkylester-, Carboxyalkylester- oder 2,3-Dioxyethyl-Gruppe. Der Ausdruck Heteroalkyl bezieht sich des weiteren auf eine Carbonsäure oder eine von einer Carbonsäure abgeleitete Gruppe wie z. B. Acyl, Acyloxy, Carboxyalkyl, Formyl, Carboxyalkylester z.B. Methylcarboxyalkylester, Alkoxycarbonylamino-, Carboxyalkylamid, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonyloxy oder Harnstoffderivate. Besonders bevorzugt enthält eine Heteroalkylgruppe 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatome und 1, 2 oder 3 Heteroatome, die unabhängig aus O, S und N ausgewählt sind.The term heteroalkyl refers refer to an alkyl, an alkenyl or an alkynyl group, in of one or more (preferably 1, 2 or 3) carbon atoms replaces an oxygen, nitrogen, phosphorus or sulfur atom are (preferably oxygen, sulfur or nitrogen), e.g. a Alkyloxy group such as e.g. Methoxy or ethoxy, or a methoxymethyl, Nitrile, methyl carboxyalkyl ester, carboxyalkyl ester or 2,3-dioxyethyl group. The term heteroalkyl also refers to a carboxylic acid or one of a carboxylic acid derived group such as B. acyl, acyloxy, carboxyalkyl, formyl, Carboxyalkyl esters e.g. Methyl carboxyalkyl ester, alkoxycarbonylamino, Carboxyalkylamide, alkoxycarbonyl, alkoxycarbonyloxy or urea derivatives. Contains particularly preferably a heteroalkyl group 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms and 1, 2 or 3 heteroatoms independently selected from O, S and N.

Der Ausdruck Cycloalkyl bzw. Cyclo- bezieht sich auf eine gesättigte oder teilweise ungesättigte cyclische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe aufweist, die ein Gerüst bilden, welches 3 bis 10 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 3, 4, 5, 6 oder 7 Kohlenstoffatome enthält, z.B. die Cyclopropyl-, Cyclohexyl-, Tetralin- oder Cyclohex-2-enyl-Gruppe.The expression cycloalkyl or cyclo- refers to a saturated or partially unsaturated cyclic group which has one or more rings which a framework form which have 3 to 10 carbon atoms, preferably 3, 4, 5, Contains 6 or 7 carbon atoms, e.g. the cyclopropyl, cyclohexyl, tetralin or cyclohex-2-enyl group.

Der Ausdruck Heterocycloalkyl bzw. Heterocyclo- bezieht sich auf eine Cycloalkylgruppe wie oben definiert, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2 oder 3) Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefelatom ersetzt sind und kann beispielsweise für die Piperidin-, Morpholin-, N-Methylpiperazin- oder N-Phenylpiperazin-Gruppe stehen. Bevorzugt enthält eine Heterocycloalkylgruppe 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatome und 1, 2 oder 3 Heteroatome, die unabhängig voneinander aus O, S und N ausgewählt sind.The expression heterocycloalkyl or Heterocyclo refers to a cycloalkyl group as defined above, in which one or more (preferably 1, 2 or 3) carbon atoms through an oxygen, nitrogen, phosphorus or sulfur atom are replaced and can be used, for example, for the piperidine, morpholine, N-methylpiperazine or N-phenylpiperazine group. Prefers contains a heterocycloalkyl group 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms and 1, 2 or 3 heteroatoms which independently of one another consist of O, S and N selected are.

Die Ausdrücke Alkylcycloalkyl bzw. Heteroalkylcycloalkyl beziehen sich auf Gruppen, die entsprechend den obigen Definitonen sowohl Cycloalkyl- bzw. Heterocycloalkyl- wie auch Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und/oder Heteroalkylgruppen enthalten.The terms alkylcycloalkyl or heteroalkylcycloalkyl refer to groups that correspond to the above definitions both cycloalkyl and heterocycloalkyl as well as alkyl, alkenyl, Contain alkynyl and / or heteroalkyl groups.

Der Ausdruck Aryl bzw. Ar bezieht sich auf eine aromatische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe hat, und durch ein Gerüst gebildet wird, das 5 bis 10 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 5 oder 6 Kohlenstoffatome enthält z.B. eine Phenyl-, Naphthyl-, Chlorbenzyl- oder Hydroxyphenylgruppe.The expression aryl or ar relates an aromatic group that has one or more rings, and through a scaffold is formed, the 5 to 10 carbon atoms, preferably 5 or Contains 6 carbon atoms e.g. a phenyl, naphthyl, chlorobenzyl or hydroxyphenyl group.

Der Ausdruck Heteroaryl bezieht sich auf eine Aryl-Gruppe, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2, 3 oder 4) Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefelatom ersetzt sind, z.B. die 2-Pyridyl-, 2-Thiazolyl-, 2-Oxazolyl-, 2-Imidazolyl-, 3-Pyrazolyl- und Isochinolinyl-Gruppe. Bevorzugt enthält eine Heteroarylgruppe 1, 2, 3, 4 oder 5 Kohlenstoffatome und 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome, die unabhängig voneinander aus O, S und N ausgewählt sind.The term heteroaryl refers to an aryl group, in which one or more (preferably 1, 2, 3 or 4) carbon atoms through an oxygen, nitrogen, phosphorus or sulfur atom are replaced, e.g. the 2-pyridyl, 2-thiazolyl, 2-oxazolyl, 2-imidazolyl, 3-pyrazolyl and isoquinolinyl group. Preferably contains one Heteroaryl group 1, 2, 3, 4 or 5 carbon atoms and 1, 2, 3 or 4 heteroatoms that are independent are selected from each other from O, S and N.

Die Ausdrücke Aralkyl bzw. Heteroaralkyl beziehen sich auf Gruppen, die entsprechend den obigen Definitonen sowohl Aryl- bzw. Heteroaryl- wie auch Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und/oder Heteroalkyl- und/oder Cycloalkyl- und/oder Heterocycloalkylgruppen enthalten, z.B. die Tetrahydroisochinolinyl-, Benzyl-, 2- oder 3-Ethylindolyl-, 4-Methylpyridino-, 2-, 3- oder 4-Methoxyphenyl-, 2-, 3- oder 4-Ethoxyphenyl-, 4-Carboxyphenylalkyl- oder 4-Hydroxyphenyl-Gruppe.The terms aralkyl or heteroaralkyl refer to groups that correspond to the above definitions both aryl and heteroaryl as well as alkyl, alkenyl and alkynyl and / or contain heteroalkyl and / or cycloalkyl and / or heterocycloalkyl groups, e.g. the tetrahydroisoquinolinyl, benzyl, 2- or 3-ethylindolyl, 4-methylpyridino, 2-, 3- or 4-methoxyphenyl, 2-, 3- or 4-ethoxyphenyl, 4-carboxyphenylalkyl or 4-hydroxyphenyl group.

Die Ausdrücke Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Heteroalkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Alkylcycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl und Heteroaralkyl sowie der Ausdruck "gegebenenfalls substituiert" beziehen sich auch auf Gruppen, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome solcher Gruppen durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, =O, SH, NH2, N3 oder NO2-Gruppen ersetzt sind. Diese Ausdrücke beziehen sich weiterhin auf Gruppen, die mit unsubstituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Aralkyl- oder Heteroaralkyl-Gruppen substituiert sind.The terms alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, alkylcycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl and heteroaralkyl as well as the term “optionally substituted” also refer to groups in which one or more hydrogen atoms of such groups by fluorine -, Chlorine, bromine or iodine atoms or OH, = O, SH, NH 2 , N 3 or NO 2 groups are replaced. These terms also refer to groups substituted with unsubstituted alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, alkylcycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, or heteroaralkyl groups.

Verbindungen der Formel (I) können aufgrund ihrer Substitution ein oder mehrere Chiralitätszentren enthalten. Die vorliegende Erfindung umfasst daher sowohl alle reinen Enantiomere und alle reinen Diastereomere, als auch deren Gemische in jedem Mischungsverhältnis. Des weiteren sind von der vorliegenden Erfindung auch alle cis/trans-Isomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie Gemische davon umfasst.Compounds of formula (I) can be based on contain one or more centers of chirality during their substitution. The present The invention therefore encompasses both all pure enantiomers and all pure diastereomers, as well as their mixtures in any mixing ratio. Of all cis / trans isomers are also from the present invention of the compounds of the general formula (I) and mixtures thereof includes.

Der Ausdruck Pharmakophor ist dem Fachmann bekannt und z. B. in R. B. Silverman, Medizinische Chemie, VCH Weinheim, 1995, sowie in H.-J. Böhm, G. Klebe, H. Kubinyi, Wirkstoffdesign, Spektrum, Akad. Verl., 1996 beschrieben.The expression pharmacophore is that Known expert and z. B. in R. B. Silverman, Medicinal Chemistry, VCH Weinheim, 1995, as well as in H.-J. Böhm, G. Klebe, H. Kubinyi, drug design, Spectrum, Akad. Verl., 1996.

Beispiele für Inhibitoren von Dipetidyl Peptidase sind in folgenden Patentschriften beschrieben, deren Inhalt hiermit in die Anmeldung aufgenommen wird: WO03004496, WO03004498, WO03002596, WO03002595, WO03002553, WO03002531, WO03002530, WO03000250, WO03000181, WO03000180, WO02083128, WO02076450, WO02062764, WO02051836, EP1258480 , EP1258476 , EP1245568 , WO0214271, WO0202560, WO0196295, WO0155105, WO0152825, WO0034241, WO0010549, WO9946272, WO9819998, WO9515309, WO0056296, WO0056297, WO0140180, WO0168603, WO0181304, WO0181337, WO0230890, WO0238541, WO02068420, US6432969 , WO9308259, WO9116339.Examples of inhibitors of dipetidyl peptidase are described in the following patents, the content of which is hereby incorporated into the application: WO03004496, WO03004498, WO03002596, WO03002595, WO03002553, WO03002531, WO03002530, WO03000250, WO03000181, WO03000764, WO0202020764, WO0202020664, WO0202020764, WO020206000, WO020206208, WO2020206, EP1258480 . EP1258476 . EP1245568 , WO0214271, WO0202560, WO0196295, WO0155105, WO0152825, WO0034241, WO0010549, WO9946272, WO9819998, WO9515309, WO0056296, WO0056297, WO0140180, WO0168603, WO0181304, WO0181337, WO0230890, WO0238541, WO02068420, US6432969 , WO9308259, WO9116339.

Konkrete Beispiele für Inhibitoren von Dipetidyl Peptidase sind die folgenden Verbindungen:

Figure 00080001
Specific examples of dipetidyl peptidase inhibitors are the following compounds:
Figure 00080001

Bevorzugt werden die Reste A aus folgenden Strukturen ausgewählt:

Figure 00080002
wobei die Reste R unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Aralkyl- oder Heteroaralkylgruppen sind. Bevorzugt ist der Linker L über den Rest R an den Rest A gebunden.The radicals A are preferably selected from the following structures:
Figure 00080002
wherein the radicals R are independently hydrogen atoms, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, alkylcycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl or heteroaralkyl groups. The linker L is preferably bound to the radical A via the radical R.

Beispiele für Inhibitoren von Neuraler Endopeptidase sind in folgenden Patentschriften beschrieben, deren Inhalt hiermit in die Anmeldung aufgenommen wird: WO02079143, WO0144225(Omapatrilat), WO9738705, WO9724342, WO9724341, WO9719102, WO9700261, WO9622998, WO9535315, WO9535307, WO9535302, WO9501353, WO9417036, WO02092622, WO0160822, WO9955726, JP200256318 , US5952327 , US5939446 , WO9919320, US5760241 , EP636630 , EP0738711 , JP96277271 , JP96245609 , JP96231516 , JP96225586 , EP733642 , JP96208646 , EP728746 , EP723974 , US5523313 , WO9614293, JP96041015 , WO03002595, WO03002596, WO03004498, WO03000181, WO03000180, WO02083128, WO02076450, WO0168603, WO0140180, WO9515309, WO9308259.Examples of inhibitors of neural endopeptidase are described in the following patents, the content of which is hereby incorporated into the application: WO02079143, WO0144225 (omapatrilat), WO9738705, WO9724342, WO9724341, WO9719102, WO9700261, WO9622998, WO9535315, WO957030537, WO957030532, WO957030537 WO02092622, WO0160822, WO9955726, JP200256318 . US5952327 . US5939446 , WO9919320, US5760241 . EP636630 . EP0738711 . JP96277271 . JP96245609 . JP96231516 . JP96225586 . EP733642 . JP96208646 . EP728746 . EP723974 . US5523313 , WO9614293, JP96041015 , WO03002595, WO03002596, WO03004498, WO03000181, WO03000180, WO02083128, WO02076450, WO0168603, WO0140180, WO9515309, WO9308259.

Bevorzugt werden die Reste B aus folgenden Strukturen ausgewählt:

Figure 00090001
wobei die Reste R unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Aralkyl- oder Heteroaralkylgruppen sind. Bevorzugt ist der Linker L über den Rest R an den Rest A gebunden.The radicals B are preferably selected from the following structures:
Figure 00090001
wherein the radicals R are independently hydrogen atoms, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, alkylcycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl or heteroaralkyl groups. The linker L is preferably bound to the radical A via the radical R.

Die therapeutische Verwendung der Verbindungen der Formel (I), ihrer pharmakologisch akzeptablen Salze bzw. Solvate und Hydrate sowie Formulierungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen liegt ebenfalls im Rahmen der vorliegenden Erfindung.The therapeutic use of the compounds of formula (I), their pharmacologically acceptable Salts or solvates and hydrates as well as formulations and pharmaceutical compositions are also within the scope of the present invention.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten mindestens eine Verbindung der Formel (I) als Wirkstoff und fakultativ Trägerstoffe und/oder Adjuvantien.The pharmaceutical compositions according to the present Invention contain at least one compound of formula (I) as Active ingredient and optional carrier and / or adjuvants.

Beispiele für pharmakologisch akzeptable Salze der Verbindungen der Formel (I) sind Salze von physiologisch akzeptablen Mineralsäuren wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure oder Salze von organischen Säuren wie Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Milchsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Salicylsäure. Verbindungen der Formel (I) können solvatisiert, insbesondere hydratisiert sein. Die Hydratisierung kann z.B. während des Herstellungsverfahrens oder als Folge der hygroskopischen Natur der anfänglich wasserfreien Verbindungen der Formel (I) auftreten. Wenn die Verbindungen der Formel (I) asymmetrische C-Atome enthalten, können sie entweder als achirale Verbindungen, Diastereomeren-Gemische, Gemische von Enantiomeren oder als optisch reine Verbindungen vorliegen.Examples of pharmacologically acceptable Salts of the compounds of formula (I) are salts of physiological acceptable mineral acids like hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid or salts of organic acids like methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, Lactic acid, Acetic acid, Trifluoroacetic acid, citric acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid and Salicylic acid. Compounds of formula (I) can be solvated, especially hydrated. The hydration can e.g. while the manufacturing process or as a result of the hygroscopic nature the initially anhydrous compounds of formula (I) occur. If the connections of the formula (I) contain asymmetric carbon atoms, they can either as achiral compounds, diastereomer mixtures, mixtures of enantiomers or as optically pure compounds.

Die Pro-Drugs, die ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, bestehen aus einer Verbindung der Formel (I) und mindestens einer pharmakologisch akzeptablen Schutzgruppe, die unter physiologischen Bedingungen abgespalten wird, z.B. einer Alkoxy-, Aralkyloxy-, Acyl- oder Acyloxy-Gruppe, wie z.B. einer Ethoxy-, Benzyloxy-, Acetyl- oder Acetyloxy-Gruppe.The pro-drugs that are also subject of the present invention consist of a compound of Formula (I) and at least one pharmacologically acceptable protective group, which is split off under physiological conditions, e.g. one Alkoxy, aralkyloxy, acyl or Acyloxy group, e.g. an ethoxy, benzyloxy, acetyl or Acetyloxy group.

Des weiteren sind die hier beschriebenen Verbindungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen bei der Behandlung und/oder Vorbeugung der folgenden Krankheiten von Interesse: Diabetes, Obesität, Wachstumshormon Mangel, Immunosupression, HIV Infektion, Hematopoiesis, Neuronale Störungen, Tumor Invasion und Metastase, gutartige Prostatische Hypertrophie, Gingivitis, Osteoporose, Dislipidämie, Hyperlipidämie, Hypertriglyceridemie, Hypercholesterolemie, niedrige HDL Level, hohe LDL Level, Atherosclerosie, Vasculare Restenose, Irritables Bowel Syndrom, Crohn's Krankheit, Ulcerative Colitis, Pancreatitis, Neurodegenerative Krankheiten, Retinopathie, Nephropathie, Neuropathie, Syndrom X, Ovarieller Hyperandrogenismus, Neutropenie, Hypertension, Dermatologische oder schleimige Membran Erkrankungen, Psoriasis, Constipation, Verstopfung, Encaphalomyelitis, Glomerulonepritis, Lipodystrophie, Allergien, Transplantat Abstossungen, kongestive Herzinsuffizienz, Angstzustände, Depression, Insomnie, Autoimmunkrankheiten, Epilepsie, Schizophrenie und Multipler Sclerose.Furthermore, those described here Compounds and pharmaceutical compositions in treatment and / or prevention of the following diseases of interest: diabetes, Obesity, growth hormone Deficiency, immunosuppression, HIV infection, hematopoiesis, neural disorders, Tumor invasion and metastasis, benign prostatic hypertrophy, Gingivitis, osteoporosis, dislipidemia, hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, Hypercholesterolemia, low HDL level, high LDL level, atherosclerosia, Vascular restenosis, irritable bowel syndrome, Crohn's disease, ulcerative disorders Colitis, pancreatitis, neurodegenerative diseases, retinopathy, Nephropathy, neuropathy, syndrome X, ovarian hyperandrogenism, neutropenia, Hypertension, dermatological or slimy membrane diseases, Psoriasis, constipation, constipation, encaphalomyelitis, glomerulonepritis, Lipodystrophy, allergies, graft rejection, congestive Heart failure, anxiety, Depression, insomnia, autoimmune diseases, epilepsy, schizophrenia and multiple sclerosis.

Auch die Verwendung dieser Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Im allgemeinen werden Verbindungen der Formel (I) unter Anwendung der bekannten und akzeptablen Modi, entweder einzeln oder in Kombination mit einem beliebigen anderen therapeutischen Mittel verabreicht. Solche therapeutisch nützlichen Mittel können auf einem der folgenden Wege verabreicht werden: oral, z.B. als Dragees, überzogene Tabletten, Pillen, Halbfeststoffe, weiche oder harte Kapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen; parenteral, z.B. als injizierbare Lösung; rektal als Suppositorien; durch Inhalation, z.B. als Pulverformulierung oder Spray, transdermal oder intranasal. Zur Herstellung solcher Tabletten, Pillen, Halbfeststoffe, überzogenen Tabletten, Dragees und harten Gelatinekapseln kann das therapeutisch verwendbare Produkt mit pharmakologisch inerten, anorganischen oder organischen Arzneimittelträgersubstanzen vermischt werden, z.B. mit Lactose, Sucrose, Glucose, Gelatine, Malz, Silicagel, Stärke oder Derivaten derselben, Talkum, Stearinsäure oder ihren Salzen, Trockenmagermilch und dgl. Zur Herstellung von weichen Kapseln kann man Arzneimittelträgerstoffe wie z.B. pflanzliche Öle, Petroleum, tierische oder synthetische Öle, Wachs, Fett, Polyole einsetzen. Zur Herstellung von flüssigen Lösungen und Sirups kann man Arzneimittelträgerstoffe wie z.B. Wasser, Alkohole, wäßrige Salzlösung, wäßrige Dextrose, Polyole, Glycerin, pflanzliche Öle, Petroleum, tierische oder synthetische Öle verwenden. Für Suppositorien kann man Arzneimittelträgerstoffe wie z.B. pflanzliche Öle, Petroleum, tierische oder synthetische Öle, Wachs, Fett und Polyole verwenden. Für Aerosol-Formulierungen kann man komprimierte Gase, die für diesen Zweck geeignet sind, wie z.B. Sauerstoff, Stickstoff und Kohlendioxid einsetzen. Die pharmazeutisch verwendbaren Mittel können auch Zusatzstoffe zur Konservierung, Stabilisierung, Emulgatoren, Süßstoffe, Aromastoffe, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks, Puffer, Umhüllungszusatzstoffe und Antioxidantien enthalten.Even the use of these active ingredients for the manufacture of pharmaceuticals is the subject of the present Invention. In general, compounds of formula (I) are listed under Apply the known and acceptable modes, either individually or administered in combination with any other therapeutic agent. Such therapeutically useful Means can administered in one of the following ways: orally, e.g. as Dragees, coated Tablets, pills, semi-solids, soft or hard capsules, solutions, emulsions or suspensions; parenterally, e.g. as an injectable solution; rectal as suppositories; by inhalation, e.g. as a powder formulation or spray, transdermally or intranasally. To make such Tablets, pills, semi-solids, coated tablets, coated tablets and hard gelatin capsules can be the therapeutically usable product with pharmacologically inert, inorganic or organic drug carriers be mixed, e.g. with lactose, sucrose, glucose, gelatin, Malt, silica gel, starch or derivatives thereof, talc, stearic acid or its salts, dry skimmed milk and the like. For the manufacture of soft capsules, drug carriers can be used such as. vegetable oils, Use petroleum, animal or synthetic oils, wax, fat, polyols. For the production of liquid solutions and syrups, drug carriers such as e.g. Water, Alcohols, aqueous saline, aqueous dextrose, Polyols, glycerin, vegetable oils, Use petroleum, animal or synthetic oils. For suppositories you can use drug carriers such as. vegetable oils, Use petroleum, animal or synthetic oils, wax, fat and polyols. For aerosol formulations one can use compressed gases that are suitable for this purpose, such as e.g. Use oxygen, nitrogen and carbon dioxide. The pharmaceutical usable agents can also Additives for preservation, stabilization, emulsifiers, sweeteners, Flavorings, salts for change of osmotic pressure, buffers, coating additives and antioxidants contain.

Figure 00130001
Figure 00130001

(2-Hydroxyethylamino)essigsäure:
Chloressigsäure (11 g, 116 mmol) wurde zu einer Lösung von Ethanolamin (17.6 mL, 292 mmol) in Wasser (14 mL) zugetropft. Nach 24h Rühren bei RT wurde die Lösung am Rotationsverdampfer eingeeingt und das Produkt mit Ethanol auskristallisiert. Das Rohprodukt wurde anschliessend aus Ethanol/Wasser umkristallisiert.(2-hydroxyethylamino) acetic acid:
Chloroacetic acid (11 g, 116 mmol) was added dropwise to a solution of ethanolamine (17.6 mL, 292 mmol) in water (14 mL). After stirring at RT for 24 h, the solution was concentrated on a rotary evaporator and the product was crystallized out with ethanol. The crude product was then recrystallized from ethanol / water.

NMR – 3.76 (2H, dd, J=5.25 Hz); 3.56 (2H, s); 3.12 (2H, dd, J=5.25 Hz); MS – (M-H+) 120.3.NMR - 3.76 (2H, dd, J = 5.25 Hz); 3.56 (2H, s); 3.12 (2H, dd, J = 5.25 Hz); MS - (MH + ) 120.3.

[tert-Butoxycarbonyl(2-hydroxyethyl)amino]essigsäure:
Di-tert-butyl-dicarbonat (6.83 g, 31.3 mmol) wurde zu einer Lösung von (2-Hydroxyethylamino)essigsäure (3.39 g, 28.4 mmol) in 1 N NaOH (28.4 mL, 28.4 mmol) , Wasser (28.4 mL) und Dioxan (56.8 mL) gegeben. Nach 24h Rühren bei RT wurde die Loesung partiell eingeengt, mit 1N HCl angesäuert (pH 1) und mehrfach Essigester mit extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt.[Tert-butoxycarbonyl (2-hydroxyethyl) amino] acetic acid:
Di-tert-butyl dicarbonate (6.83 g, 31.3 mmol) became a solution of (2-hydroxyethylamino) acetic acid (3.39 g, 28.4 mmol) in 1 N NaOH (28.4 mL, 28.4 mmol), water (28.4 mL) and Dioxane (56.8 mL) added. After stirring at RT for 24 h, the solution was partially concentrated, acidified with 1N HCl (pH 1) and extracted several times with ethyl acetate. The combined organic phases were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated.

NMR – 1.42, 1.45 (9H, d); 3.45, 3.64 (2H, m); 3.77, 4.41(2H, m); 3.95, 4.00(2H, d); 7.17 (2H, b); MS – (MH+) 220.3, (M-H–) 218.5.NMR - 1.42, 1.45 (9H, d); 3.45, 3.64 (2H, m); 3.77, 4.41 (2H, m); 3.95, 4.00 (2H, d); 7.17 (2H, b); MS - (MH +) 220.3, (MH - ) 218.5.

{tert-Butoxycarbonyl-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-ethyl]-amino}-essigsaeure:
3,4-Dihydro-2H-pyran (3.1 mL, 34.2 mmol) und Ambelyst H-15 (0.8 g, 0.01 eq) wurden zu einer Lösung von [tert-Butoxycarbonyl-(2-hydroxyethyl)-amino]-essigsäure (6.08 g, 27.7 mmol) in Dichlormethan (14 mL) gegeben. Nach 24h Rühren bei RT wurde die Lösung filtiert und eingeengt. MS – (M-H+) 304.1; (M-H–) 302.5. {Tert-butoxycarbonyl- [2- (tetrahydropyran-2-yloxy) -ethyl] -amino} -acetic acid:
3,4-Dihydro-2H-pyran (3.1 mL, 34.2 mmol) and Ambelyst H-15 (0.8 g, 0.01 eq) were added to a solution of [tert-butoxycarbonyl- (2-hydroxyethyl) amino] acetic acid (6.08 g, 27.7 mmol) in dichloromethane (14 mL). After stirring for 24 h at RT, the solution was filtered and concentrated. MS - (MH + ) 304.1; (MH - ) 302.5.

[2-(2-Carbamoylpyrrolindin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]-carbaminsäure tert.-butylester:
{tert-Butoxycarbonyl-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-ethyl]-amino}-essigsäure (2.404 g, 7.92 mmol) und L-Prolinamid (1 g, 8.76 mmol) wurden in Dichlormethan suspendiert. Dann wurden 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid Hydrochlorid (1.826 g, 9.52 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (1.612 g, 11.9 mmol) und N-Methylmorpholin (2.6 mL, 23.6 mmol) hinzugegeben. Nach 24h Rühren bei RT wurde die Lösung eingeengt und mittels Saeulenchormatographie gereinigt (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol/Ammoniumhydroxid). MS – (M-H+) 400.4. [2- (2-Carbamoylpyrrolindin-1-yl) -2-oxo-ethyl] - [2- (tetrahydropyran-2-yloxy) ethyl] -carbamic acid tert-butyl ester:
{tert-Butoxycarbonyl- [2- (tetrahydropyran-2-yloxy) ethyl] amino} acetic acid (2,404 g, 7.92 mmol) and L-prolinamide (1 g, 8.76 mmol) were suspended in dichloromethane. Then 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (1,826 g, 9.52 mmol), 1-hydroxybenzotriazole (1,612 g, 11.9 mmol) and N-methylmorpholine (2.6 mL, 23.6 mmol) were added. After stirring at RT for 24 h, the solution was concentrated and purified by means of column chromatography (silica gel, dichloromethane / ethanol / ammonium hydroxide). MS - (MH + ) 400.4.

[2-(2-Cyanopyrrolindin-1-yl)-2-oxoethyl]-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-ethyl]-carbaminsäure tert.-butylester:
[2-(2-Carbamoylpyrrolindin-1-yl)-2-oxoethyl]-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]carbaminsäure tert.-butylester (400 mg, 1 mmol) und Imidazol (72 mg, 1.3 mmol) wurden in Pyridin gelöst und auf –5°C abgekühlt. Dann wurde Phosphoroxychlorid (0.12 mL, 1.1 mmol) hinzugegeben und auf RT erwärmt. Nach 90 min wurde die Lösung eingeengt, mit Essigester aufgenommen und mit 5% Zitronensäure extrahiert. Die wässrige Phase wurde mehrfach mit Essigester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. MS – (M-H+) 382.6. [2- (2-Cyanopyrrolindin-1-yl) -2-oxoethyl] - [2- (tetrahydropyran-2-yloxy) ethyl] -carbamic acid tert-butyl ester:
[2- (2-Carbamoylpyrrolindin-1-yl) -2-oxoethyl] - [2- (tetrahydropyran-2-yloxy) ethyl] carbamic acid tert-butyl ester (400 mg, 1 mmol) and imidazole (72 mg, 1.3 mmol ) were dissolved in pyridine and cooled to -5 ° C. Then phosphorus oxychloride (0.12 mL, 1.1 mmol) was added and the mixture was warmed to RT. After 90 min the solution was concentrated, taken up in ethyl acetate and extracted with 5% citric acid. The aqueous phase was extracted several times with ethyl acetate and the combined organic phases were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated. MS - (MH + ) 382.6.

[2-(2-Cyanopyrrolindin-1-yl)-2-oxoethyl]-(2-hydroxyethyl)-carbaminsäure tert.-butylester:
Pyridiniumparatoluolsulfonat (26 mg, 0.1 mmol) wurde zu einer Lösung von [2-(2-Cyanopyrrolindin-1-yl)-2-oxoethyl]-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-ethyl]-carbaminsäure tert.-butylester (392 mg, 1 mmol) in Ethanol (11 mL) gegeben und auf 60°C erwärmt. Nach 6h wurde die Lösung abgekühlt und über eine kurze Kieselgelsäule filtriert (Dichlormethan/Methanol). MS – (M-H+) 298.6. [2- (2-Cyanopyrrolindin-1-yl) -2-oxoethyl] - (2-hydroxyethyl) carbamic acid tert-butyl ester:
Pyridinium paratoluenesulfonate (26 mg, 0.1 mmol) became a solution of [2- (2-cyanopyrrolindin-1-yl) -2-oxoethyl] - [2- (tetrahydropyran-2-yloxy) ethyl] -carbamic acid tert.-butyl ester (392 mg, 1 mmol) in ethanol (11 mL) and warmed to 60 ° C. After 6 hours the solution was cooled and filtered through a short silica gel column (dichloromethane / methanol). MS - (MH + ) 298.6.

2-Benzyl-2-hydroxymethylmalonsäurediethylester:
Paraformaldehyd (1.306 g, 43.5 mmol) und Kaliumhydroxid (8 mg, 0.14 mmol) wurden zu Diethylbenzylmalonat (9.3 mL, 40.0 mmol) gegeben und die Lösung auf 80 °C erwärmt. Nach 24h wurde die Lösung abgekühlt, mit Chloroform verdünnt und über eine kurze Kieselgelsäule filtriert. MS – (M-H+) 2 81.4 . 2-benzyl-2-hydroxymethylmalonsäurediethylester:
Paraformaldehyde (1,306 g, 43.5 mmol) and potassium hydroxide (8 mg, 0.14 mmol) were added to diethylbenzylmalonate (9.3 mL, 40.0 mmol) and the solution heated to 80 ° C. After 24 hours the solution was cooled, diluted with chloroform and filtered through a short silica gel column. MS - (MH + ) 2 81.4.

2-Benzylacrylsäure:
2-Benzyl-2-hydroxymethylmalonsäurediethylester (11.2 g, 40.0 mmol) wurde in einer Mischung aus 48% Bromwasserstoffsäure (23 mL, 420 mmol) und Essigsäure (7.6 mL, 130 mmol) gelöst und auf 80°C erwärmt. Nach 3 Tagen wurde die Lösung abgekühlt und Dichlormethan zugegeben. Die organische Phase wurde mit Wasser und ges. NaCl gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Hexan/Essigester) gereinigt. MS – (M-H–) 161.4 . 2-benzylacrylic:
2-Benzyl-2-hydroxymethylmalonic acid diethyl ester (11.2 g, 40.0 mmol) was dissolved in a mixture of 48% hydrobromic acid (23 mL, 420 mmol) and acetic acid (7.6 mL, 130 mmol) and heated to 80 ° C. After 3 days the solution was cooled and dichloromethane was added. The organic phase was washed with water and sat. Washed NaCl, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated. The crude product was purified by means of column chromatography (silica gel, hexane / ethyl acetate). MS - (MH - ) 161.4.

2-Acetylsulfanylmethyl-3-phenylpropionsäure:
2-Benzylacrylsäure (2.55 g, 15.8 mmol) wurde in Thioessigsäure (2.81 mL, 39.4 mmol) gelöst. Die Lösung wurde erst 90 min bei RT, dann 1h bei 50°C gerührt. Überschüssige Thioessigsäure wurde am Rotationsverdampfer entfernt und das Rohprodukt mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Hexan/Essigester) gereinigt.2-acetylsulfanylmethyl-3-phenylpropionic acid:
2-Benzylacrylic acid (2.55 g, 15.8 mmol) was dissolved in thioacetic acid (2.81 mL, 39.4 mmol). The solution was first stirred at RT for 90 min, then at 50 ° C. for 1 h. Excess thioacetic acid was removed on a rotary evaporator and the crude product was purified by column chromatography (silica gel, hexane / ethyl acetate).

2-(2-Acetylsulfanylmethyl-3-phenylpropionylamino)-3-(4-hydroxyphenyl)-propionsäuremethylester:
2-Acetylsulfanylmethyl-3-phenylpropionsäure (0.5 g, 2.1 mmol) und L-Tyrosinmethylester (0.87 g, 4.46 mmol) wurden in Dimethylfomamid (5 mL) suspendiert. Dann wurden HBTU (0.8 g, 2.1 mmol) und Triethylamin (0.59 g, 4.2 mmol) hinzugegeben. Nach 4h Rühren bei RT wurde die Reaktionslösung mit Essigester verdünnt und mit 1N HCl, ges. NaHCO3 und ges. NaCl gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Hexan/Essigester) gereinigt. MS – (M-H+) 416. 9 ; (M-H–) 414. 5 . 2- (2-acetylsulfanylmethyl-3-phenyl-propionylamino) -3- (4-hydroxyphenyl) -propionic acid methyl ester:
2-Acetylsulfanylmethyl-3-phenylpropionic acid (0.5 g, 2.1 mmol) and L-tyrosine methyl ester (0.87 g, 4.46 mmol) were suspended in dimethylfomamide (5 mL). Then HBTU (0.8 g, 2.1 mmol) and triethylamine (0.59 g, 4.2 mmol) were added. After 4 h of stirring at RT, the reaction solution was diluted with ethyl acetate and saturated with 1N HCl, sat. NaHCO 3 and sat. Washed NaCl, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated. The crude product was purified by means of column chromatography (silica gel, hexane / ethyl acetate). MS - (MH + ) 416.9; (MH - ) 414.5.

2-(3-Acetylsulfanyl-2-benzylpropionylamino)-3-[4-(2-{tertbutoxycarbonyl-[2-(2-cyanopyrrolidin-1-yL)-2-oxo-ethyl]-amino}-ethoxy)-phenyl]-propionsäuremethylester:
[2-(2-Cyanopyrrolindin-l-yl)-2-oxoethyl]-(2-hydroxyethyl)carbaminsäure tert.-butylester (100 mg, 0.34 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (2.1 mL) gelöst und dann Triphenylphosphin (85.5 mg, 0.33 mmol) und Diethylazodicarboxylat (0.04 mL, 0.33 mmol) zugegeben. Nach 1h Rühren bei RT wurde 2-(2-Acetylsulfanylmethyl-3-phenylpropionylamino)-3-(4-hydroxyphenyl)-propionsäuremethylester zugegeben. Nach 2 Tagen wurde weiteres Triphenylphosphin (131 mg, 0.50 mmol) und Diethylazodicarboxylat (0.06 mL, 0.50 mmol) zugegeben. Nach weiteren 24h wurde die Lösung partiell eingeengt und Ether hinzugegeben. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und die Lösung eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Hexan/Essigester, Dichlormethan/Methanol) gereinigt. MS -(M-H+) 695.3. 2- (3-Acetylsulfanyl-2-benzylpropionylamino) -3- [4- (2- {tertbutoxycarbonyl- [2- (2-cyano-pyrrolidin-1-yl) -2-oxo-ethyl] -amino} -ethoxy) -phenyl ] propionate:
[2- (2-Cyanopyrrolindin-l-yl) -2-oxoethyl] - (2-hydroxyethyl) carbamic acid tert-butyl ester (100 mg, 0.34 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (2.1 mL) and then triphenylphosphine (85.5 mg, 0.33 mmol) and diethyl azodicarboxylate (0.04 mL, 0.33 mmol) added. After stirring at RT for 1 h, methyl 2- (2-acetylsulfanylmethyl-3-phenylpropionylamino) -3- (4-hydroxyphenyl) propionate was added. After 2 days, further triphenylphosphine (131 mg, 0.50 mmol) and diethyl azodicarboxylate (0.06 mL, 0.50 mmol) were added. After a further 24 h, the solution was partially concentrated and ether was added. The resulting precipitate was filtered off and the solution was concentrated. The crude product was purified by column chromatography (silica gel, hexane / ethyl acetate, dichloromethane / methanol). MS - (MH + ) 695.3.

2-(3-Acetylsulfanyl-2-benzylpropionylamino)-3-(4-{2-[2-(2-cyanopyrrolidin-1-yl)-2-oxoethylamino]-ethoxy}-phenyl)-propionsäuremethylester:
2-(3-Acetylsulfanyl-2-benzylpropionylamino)-3-[4-(2-{tertbutoxycarbonyl-[2-(2-cyanopyrrolidin-l-yl)-2-oxoethyl]-amino}-ethoxy)-phenyl]-propionsäuremethylester (46 mg, 0.066 mmol) wurde in Trifluoressigsäure (1 mL, 13 mmol) und Wasser (0.05 mL) gelöst. Nach 3h Rühren bei RT wurde die Lösung eingeengt und das Rohprodukt mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol/ Ammoniumhydroxid) gereinigt. MS -(M-H+) 595.7. 2- (3-Acetylsulfanyl-2-benzylpropionylamino) -3- (4- {2- [2- (2-cyano-pyrrolidin-1-yl) -2-oxo-ethylamino] -ethoxy} -phenyl) -propionic acid methyl ester:
2- (3-Acetylsulfanyl-2-benzylpropionylamino) -3- [4- (2- {tertbutoxycarbonyl- [2- (2-cyano-pyrrolidin-l-yl) -2-oxoethyl] amino} ethoxy) phenyl] - Methyl propionate (46 mg, 0.066 mmol) was dissolved in trifluoroacetic acid (1 mL, 13 mmol) and water (0.05 mL). After stirring at RT for 3 h, the solution was concentrated and the crude product was purified by column chromatography (silica gel, dichloromethane / ethanol / ammonium hydroxide). MS - (MH + ) 595.7.

2-(2-Benzyl-3-mercaptopropionylamino)-3-(4-{2-[2-(2-cyanopyrrolidin-1-yl)-2-oxoethylamino]-ethoxy}-phenyl)-propionsäure:
0.1 N Lithiumhydroxid (0.454 mL, 0.0454 mmol) wurde zu einer Lösung von 2-(3-Acetylsulfanyl-2-benzylpropionylamino)-3-(4-{2-[2-(2-cyanopyrrolidin-1-yl)-2-oxoethylamino]-ethoxy}-phenyl)-propionsäuremethylester (9 mg, 0.015 mmol) in Tetrahydrofuran (0.13 mL) gegeben. Nach 24h Rühren bei RT wurde die Lösung im Vakuum eingeengt. MS – (M-H+) 540. 8; (M-H-) 538. 8 . 2- (2-benzyl-3-mercaptopropionylamino) -3- (4- {2- [2- (2-cyano-pyrrolidin-1-yl) -2-oxo-ethylamino] -ethoxy} -phenyl) -propionic acid:
0.1 N lithium hydroxide (0.454 mL, 0.0454 mmol) became a solution of 2- (3-acetylsulfanyl-2-benzylpropionylamino) -3- (4- {2- [2- (2- (2-cyanopyrrolidin-1-yl) -2- oxoethylamino] -ethoxy} -phenyl) -propionic acid methyl ester (9 mg, 0.015 mmol) in tetrahydrofuran (0.13 mL). After stirring at RT for 24 h, the solution was concentrated in vacuo. MS - (MH + ) 540.8; (MH-) 538.8.

Weiter Beispiele:

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Further examples:
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Claims (4)

Verbindungen der allgemeinen Formel A-L-B (I), wobei A ein Inhibitor von Dipetidyl Peptidase oder dessen Pharmakophor ist, B ein Inhibitor von Neuraler Endopeptidase oder dessen Pharmakophor ist und L ein Linker ist, oder ein pharmakologisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder eine pharmakologisch akzeptable Formulierung derselben.Compounds of the general formula A-L-B (I), in which A an inhibitor of dipetidyl peptidase or its pharmacophore is B is an inhibitor of neural endopeptidase or its Pharmacophore is and L is a leftist or a pharmacological acceptable salt, solvate, hydrate or a pharmacologically acceptable Formulation of the same. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung nach Anspruchen 1 als Wirkstoff und fakultativ Trägerstoffe und/oder Adjuvanzien enthalten.Pharmaceutical compositions containing a compound according to claims 1 as an active ingredient and optional carriers and / or contain adjuvants. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die sowohl einen oder mehrere DPP IV Inhibitoren als auch einen oder mehrere NEP Inhibitoren enthalten.Pharmaceutical compositions containing both or more DPP IV inhibitors as well as one or more NEP Inhibitors included. Verwendung einer Verbindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 1, 2 oder 3 zur Behandlung und/oder Verbeugung von Typ II Diabetes.Use of a compound or a pharmaceutical A composition according to claim 1, 2 or 3 for treatment and / or Bowing type II diabetes.
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