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DE10247233A1 - New 4-substituted quinoline derivatives, useful for treating bacterial infections, optionally including additional ring nitrogens - Google Patents

New 4-substituted quinoline derivatives, useful for treating bacterial infections, optionally including additional ring nitrogens Download PDF

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DE10247233A1
DE10247233A1 DE2002147233 DE10247233A DE10247233A1 DE 10247233 A1 DE10247233 A1 DE 10247233A1 DE 2002147233 DE2002147233 DE 2002147233 DE 10247233 A DE10247233 A DE 10247233A DE 10247233 A1 DE10247233 A1 DE 10247233A1
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DE
Germany
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alkyl
heteroalkyl
cycloalkyl
alkynyl
Prior art date
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Application number
DE2002147233
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German (de)
Inventor
Jean-Philippe Surivet
Cornelia Zumbrunn
Christian Hubschwerlen
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Morphochem GmbH
Original Assignee
Morphochem AG fuer Kombinatorische Chemie
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Publication date
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Abstract

4-substituted quinoline derivatives (I), their salts, solvates, hydrates and formulations are new. 4-substituted quinoline derivatives of formula (I), their salts, solvates, hydrates and formulations are new. A = oxygen, sulfur, nitrogen, 1-4C (hetero)alkylene or 2-4C alkenylene or alkynylene; X1-X5 = nitrogen or CR2; R1 = hydrogen, hydroxy or (hetero)alkoxy; R2 = hydrogen, halo, hydroxy, (hetero)alkyl, alkenyl or alkynyl; R3 = a group of formula (i)-(viii); R4 = hydroxy, 1-6C alkyl or 1-8C heteroalkyl; R5 = (hetero)alkyl, alkenyl, alkynyl, (hetero)aryl, (alkyl)cycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, heterocycloalkyl, aralkyl or heteroaralkyl; n = 0-3; and m = 0 or 2.

Description

In vielen Ländern der Welt hat die Resistenz gegenüber den derzeit gebräuchlichen Antibiotika in den letzten Jahren beträchtlich zugenommen und zum Teil bedrohliche Ausmasse angenommen. Das Hauptproblem dabei ist, dass diese Erreger nicht nur eine, sondern in der Regel mehrfache Resistenzen tragen. Dies gilt insbesondere für einige Gram-positive Erregergruppen, wie Staphylokokken, Pneumokokken und Enterokokken (S. Ewig et al.; Antibiotika-Resistenz bei Erregern ambulant erworbener Atemwegsinfektionen; Chemother. J. 2002, 11, 12–26; F. Tenover; Development and spread of bacterial resistance to antimicrobial agents: an overview; Clin. Infect. Dis. 2001 Sep 15, 33 Suppl. 3, 108–115)In many countries around the world resistance to the currently in use Antibiotics have increased significantly in recent years and at Partly threatening dimensions assumed. The main problem with this is that these pathogens are not just one, but usually multiple Wear resistance. This is especially true for some grief-positive pathogen groups, such as staphylococci, pneumococci and enterococci (S. Ewig et al .; Antibiotic resistance in pathogens of community-acquired respiratory infections; Chemother. J. 2002, 11, 12-26; F. Tenover; Development and spread of bacterial resistance to antimicrobial agents: an overview; Clin. Infect. Dis. 2001 Sep 15, 33 Suppl. 3, 108-115)

Eine lange befürchtete Entwicklung ist kürzlich eingetreten: In den USA wurde der erste Stamm von Staphylococcus aureus beschrieben, welcher nicht nur Methicillin-resistent, sondern auch gegen Vancomycin hoch-resistent ist (Centers for Disease Control and Prevention; Staphylococcus aureus resistant to vancomycin – United States, 2002; MMWR 2002, 51, 565–567).A long feared development has recently occurred: The first strain of Staphylococcus aureus was described in the USA, which is not only methicillin resistant, but also against vancomycin is highly resistant (Centers for Disease Control and Prevention; Staphylococcus aureus resistant to vancomycin - United States, 2002; MMWR 2002, 51, 565-567).

Neben hygienischen Massnahmen in Krankenhäusern sind daher auch verstärkt Anstrengungen erforderlich, neue Antibiotika zu finden, die möglichst eine neue Struktur und einen neuen Wirkungsmechanismus besitzen, um gegen diese Problemkeime wirksam zu sein.In addition to hygienic measures in hospitals are therefore also reinforced Efforts are needed to find new antibiotics that are as possible have a new structure and a new mechanism of action, to be effective against these problem germs.

Die Prozesse der DNA- Replikation und DNA-Transkription bieten interessante Möglichkeiten, mit essentiellen bakteriellen Prozessen zu interferieren. So ist bekannt, dass die heute gebräuchlichen Fluorchinolone ausserordentlich wirksam sind und auch eine sehr gute bakterizide Wirkung aufweisen. Im allgemeinen hemmen diese Verbindungen das bakterielle Enzym DNA-Gyrase, welches essentielle Funktionen bei der Transkription, der Zellteilung oder der Zellvermehrung ausübt (K. Drlica; Mechanism of fluoroquinolone action; Curr. Opinion Microbiol. 1999, 2, 504–508). Es wurde aber auch beschrieben, dass gewisse Vertreter dieser Substanzgruppe ein weiteres Enzym hemmen, dem eine unentbehrliche Funktion bei der DNA-Replikation zukommt, die Topoisomerase IV (A. B. Khodursky et al.; Topoisomerase IV is a target of quinolones in Escherichia coli; Proc. Natl. Acad. Sci. 1995, 92, 11801–11805; E. Pestova et al.; Contribution of topoisomerase IV and DNA gyrase mutations in Streptococcus pneumoniae to resistance to novel fluoroquinolones; Antimicrob. Agents. Chemother. 1999, 43, 2000–2004; E. Varon et al.; ParC and GyrA may be interchangeable initial targets of some fluoroquinolones in Streptococcus pneumoniae; Antimicrob. Agents Chemother. 1999, 43, 302–306). Dies ist ein nur in Bakterien vorkommendes Enzym, welches zumindest eine Reaktion ausführt, welche von der DNA-Gyrase nicht erfüllt werden kann, nämlich die Dekatenierung von DNA-Strängen.The processes of DNA replication and DNA transcription offer interesting opportunities with essential ones to interfere with bacterial processes. So it is known that the in use today Fluoroquinolones are extremely effective and also a very effective one have good bactericidal activity. They generally inhibit them Connects the bacterial enzyme DNA gyrase, which is essential Functions in transcription, cell division or cell proliferation exerts (K. Drlica; Mechanism of fluoroquinolone action; Curr. Opinion Microbiol. 1999, 2, 504-508). However, it was also described that certain representatives of this group of substances inhibit another enzyme, which has an indispensable function in the DNA replication occurs, the topoisomerase IV (A. B. Khodursky et al .; Topoisomerase IV is a target of quinolones in Escherichia coli; Proc. Natl. Acad. Sci. 1995, 92, 11801-11805; E. Pestova et al .; Contribution of topoisomerase IV and DNA gyrase mutations in Streptococcus pneumoniae to resistance to novel fluoroquinolones; Antimicrob. Agents. Chemother. 1999, 43, 2000-2004; E. Varon et al .; ParC and GyrA may be interchangeable initial targets of some fluoroquinolones in Streptococcus pneumoniae; Antimicrob. Agents chemother. 1999, 43, 302-306). This is an enzyme only found in bacteria, which at least has a reaction which cannot be fulfilled by the DNA gyrase, namely the Decatenation of DNA strands.

Die bakterielle Topoisomerase IV ist demnach attraktives Zielenzym für neue antibakterielle Wirkstoffe. Da die menschliche Zelle keine homologe Topoisomerase besitzt, ist eine hohe Selekivität prinzipiell möglich. Wie die DNA-Gyrase besteht die Topoisomerase IV aus zwei Untereinheiten, A und B, codiert von den Genen parC und parE. Weder für parC noch für parE sind bisher selektive Hemmstoffe bekannt.Bacterial topoisomerase IV is therefore an attractive target enzyme for new antibacterial agents. Since the human cell does not have a homologous topoisomerase a high selectivity in principle possible. Like DNA gyrase, topoisomerase IV consists of two subunits, A and B, encoded by the parC and parE genes. Neither for parC nor for parE selective inhibitors are known to date.

Die vorliegende Anmeldung beschreibt neuartige chemische Verbindungen, welche die bakterielle Topoisomerase IV mit hoher Selektivität hemmen und eine hohe antibakterielle Aktivität, vor allem gegen resistente Gram-positive Bakterien, besitzen.The present application describes novel chemical compounds, which are bacterial topoisomerase IV with high selectivity inhibit and high antibacterial activity, especially against resistant Gram-positive bacteria.

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I):

Figure 00030001
wobei
A ein Sauerstoff-, Schwefel-, Stickstoffatom, ein Alkylen-, Alkenylen, Alkinylen oder eine Heteroalkylengruppe ist,
n gleich 0, 1 oder 2,
U ein Stickstoffatom oder eine CR6-Gruppe ist,
eine der Gruppen X1, X2 und X3 ein Stickstoffatom oder eine Gruppe der Formel CR2 ist und die anderen CH-Gruppen sind,
Y eine Hydroxy-, eine Mercapto-, eine Alkyloxy- oder eine Heteroalkyloxygruppe ist,
R1 ein Halogenatom, eine Hydroxy-, eine Alkyloxy- oder eine Heteroalkyloxygruppe ist,
R2 ein Halogenatom, eine eine Hydroxy-, eine Alkyl-, eine Alkenyl-, eine Alkinyl- oder eine Heteroalkylgruppe ist,
R3 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Amino-, Nitro-, Azido oder Thiolgruppe, ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocycloalky-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest ist,
R4 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Amino-, Nitro-, Azido- oder Thiolgruppe, ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocycloalky-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest ist,
oder R4 und R5 zusammen Teil eines 3 bis 7 gliedrigen Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl, Aryl- oder Heteroarylrings sind,
R5 ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocycloalky-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest ist und
R6 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Amino-, Nitro-, Azido- oder Thiolgruppe, ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocycloalky-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest ist
oder ein pharmakologisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder eine pharmakologisch akzeptable Formulierung derselben.The present invention relates to compounds of the general formula (I):
Figure 00030001
in which
A is an oxygen, sulfur, nitrogen atom, an alkylene, alkenylene, alkynylene or a heteroalkylene group,
n is 0, 1 or 2,
U is a nitrogen atom or a CR 6 group,
one of the groups X 1 , X 2 and X 3 is a nitrogen atom or a group of the formula CR 2 and the other are CH groups,
Y is a hydroxy, a mercapto, an alkyloxy or a heteroalkyloxy group,
R 1 is a halogen atom, a hydroxy, an alkyloxy or a heteroalkyloxy group,
R 2 is a halogen atom, a hydroxyl, an alkyl, an alkenyl, an alkynyl or a heteroalkyl group,
R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl, amino, nitro, azido or thiol group, an alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, Is heterocycloalkyl, aralkyl or a heteroaralkyl radical,
R 4 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl, amino, nitro, azido or thiol group, an alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl Is heterocycloalkyl, aralkyl or a heteroaralkyl radical,
or R 4 and R 5 together form part of a 3 to 7-membered cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl ring,
R 5 is an alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, heterocycloalky, aralkyl or a He is teroaralkylrest and
R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl, amino, nitro, azido or thiol group, an alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl , Heterocycloalky-, aralkyl or a heteroaralkyl
or a pharmacologically acceptable salt, solvate, hydrate or a pharmacologically acceptable formulation thereof.

Die Reste R3 und R4 können dabei an jedem der Kohnlenstoffe des Rings hängen.The radicals R 3 and R 4 can hang on any of the carbon atoms of the ring.

Der Ausdruck Alkyl bezieht sich auf eine gesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe, die 1 bis 20 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 12 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, z.B. die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, tert-Butyl, n-Hexyl-, 2,2-Dimethylbutyl- oder n-Octyl-Gruppe.The term alkyl refers to a saturated, straight-chain or branched hydrocarbon group, the 1 to 20 carbon atoms, preferably 1 to 12 carbon atoms, especially preferably has 1 to 6 carbon atoms, e.g. the methyl, ethyl, Propyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, n-hexyl, 2,2-dimethylbutyl or n-octyl group.

Die Ausdrücke Alkenyl und Alkinyl beziehen sich auf zumindest teilweise ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen, die 2 bis 20 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 2 bis 12 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, z. B. die Ethenyl-, Allyl-, Acetylenyl-, Propargyl-, Isoprenyl- oder Hex-2-enyl-Gruppe.The terms alkenyl and alkynyl refer to each other on at least partially unsaturated, straight-chain or branched hydrocarbon groups, the 2 to 20 carbon atoms, preferably 2 to 12 carbon atoms, particularly preferably have 2 to 6 carbon atoms, e.g. B. the ethenyl, Allyl, acetylenyl, propargyl, isoprenyl or hex-2-enyl group.

Der Ausdruck Heteroalkyl bezieht sich auf eine Alkyl-, eine Alkenyl- oder eine Alkinyl-Gruppe, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2 oder 3) Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefelatom ersetzt sind (bevorzugt Sauerstoff oder Stickstoff), z.B. eine Alkyloxy-Gruppe wie z.B. Methoxy oder Ethoxy, oder eine Methoxymethyl-, Nitril-, Methylcarboxyalkylester-, Carboxyalkylester- oder 2,3-Dioxyethyl-Gruppe. Der Ausdruck Heteroalkyl bezieht sich des weiteren auf eine Carbonsäure oder eine von einer Carbonsäure abgeleitete Gruppe wie z. B. Acyl, Acyloxy, Carboxyalkyl, Carboxyalkylester z.B. Methyl-carboxyalkylester, Carboxyalkylamid, Alkoxycarbonyl oder Alkoxycarbonyloxy.The term heteroalkyl refers refers to an alkyl, an alkenyl or an alkynyl group in which one or more (preferably 1, 2 or 3) carbon atoms replaces an oxygen, nitrogen, phosphorus or sulfur atom are (preferably oxygen or nitrogen), e.g. an alkyloxy group like e.g. Methoxy or ethoxy, or a methoxymethyl, nitrile, methylcarboxyalkyl ester, Carboxyalkyl ester or 2,3-dioxyethyl group. The term heteroalkyl further relates to a carboxylic acid or a group derived from a carboxylic acid such as B. acyl, acyloxy, carboxyalkyl, carboxyalkyl esters e.g. Methyl carboxyalkyl ester, carboxyalkylamide, Alkoxycarbonyl or alkoxycarbonyloxy.

Der Ausdruck Cycloalkyl bzw. Cyclo- bezieht sich auf eine gesättigte oder teilweise ungesättigte cyclische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe aufweist, die ein Gerüst bilden, welches 3 bis 14 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 3 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, z.B. die Cyclopropyl-, Cyclohexyl-, Tetralin- oder Cyclohex-2-enyl-Gruppe.The expression cycloalkyl or cyclo- refers to a saturated or partially unsaturated cyclic Group that has one or more rings that form a framework, which contains 3 to 14 carbon atoms, preferably 3 to 10 carbon atoms, e.g. the cyclopropyl, cyclohexyl, tetralin or cyclohex-2-enyl group.

Der Ausdruck Heterocycloalkyl bzw. Heterocyclo- bezieht sich auf eine Cycloalkylgruppe wie oben definiert, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2 oder 3) Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefelatom ersetzt sind und kann beispielsweise für die Piperidin-, Morpholin-, N-Methylpiperazin- oder N-Phenylpiperazin-Gruppe stehen.The expression heterocycloalkyl or Heterocyclo refers to a cycloalkyl group as defined above, in which one or more (preferably 1, 2 or 3) carbon atoms through an oxygen, nitrogen, phosphorus or sulfur atom are replaced and can be used, for example, for the piperidine, morpholine, N-methylpiperazine or N-phenylpiperazine group.

Die Ausdrücke Alkylcycloalkyl bzw. Heteroalkylcycloalkyl beziehen sich auf Gruppen, die entsprechend den obigen Definitionen sowohl Cycloalkyl- bzw. Heterocycloalkyl- wie auch Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und/oder Heteroalkylgruppen enthalten.The terms alkylcycloalkyl or heteroalkylcycloalkyl refer to groups according to the definitions above both cycloalkyl or heterocycloalkyl as well as alkyl, alkenyl, alkynyl and / or contain heteroalkyl groups.

Der Ausdruck Aryl bzw. Ar bezieht sich auf eine aromatische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe hat, und durch ein Gerüst gebildet wird, das 5 oder 6 bis 14 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 5 oder 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthält z.B. eine Phenyl-, Naphthyl-, 2-, 3- oder 4-Methoxyphenyl-, 2-, 3- oder 4-Ethoxyphenyl-, 4-Carboxyphenylalkyl- oder 4-Hydroxyphenyl-Gruppe.The expression aryl or ar relates an aromatic group that has one or more rings, and through a scaffold is formed, preferably 5 or 6 to 14 carbon atoms Contains 5 or 6 to 10 carbon atoms e.g. a phenyl, naphthyl, 2-, 3- or 4-methoxyphenyl-, 2-, 3- or 4-ethoxyphenyl-, 4-carboxyphenylalkyl- or 4-hydroxyphenyl group.

Der Ausdruck Heteroaryl bezieht sich auf eine Aryl-Gruppe, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2 oder 3) Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefelatom ersetzt sind, z.B. die 4-Pyridyl-, 2-Imidazolyl-, 3-Pyrazolyl- und Isochinolinyl-Gruppe.The term heteroaryl refers to an aryl group, in which one or more (preferably 1, 2 or 3) carbon atoms through an oxygen, nitrogen, phosphorus or sulfur atom are replaced, e.g. the 4-pyridyl, 2-imidazolyl, 3-pyrazolyl and Isoquinolinyl group.

Die Ausdrücke Aralkyl bzw. Heteroaralkyl beziehen sich auf Gruppen, die entsprechend den obigen Definitionen sowohl Aryl- bzw. Heteroaryl- wie auch Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und/oder Heteroalkyl- und/oder Cycloalkyl- und/oder Heterocycloalkylgruppen enthalten, z.B. die Tetrahydroisochinolinyl-, Benzyl-, 2- oder 3-Ethylindolyl- oder 4-Methylpyridino-Gruppe.The terms aralkyl or heteroaralkyl refer to groups according to the definitions above both aryl and heteroaryl as well as alkyl, alkenyl and alkynyl and / or contain heteroalkyl and / or cycloalkyl and / or heterocycloalkyl groups, e.g. the tetrahydroisoquinolinyl, benzyl, 2- or 3-ethylindolyl or 4-methylpyridino group.

Die Ausdrücke Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Heteroalkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl und Heteroaralkyl beziehen sich auch auf Gruppen, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome solcher Gruppen durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, SH, NH2 oder NO2-Gruppen ersetzt sind. Diese Ausdrücke beziehen sich weiterhin auf Gruppen, die mit unsubstituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Aralkyl- oder Heteroaralkyl-Gruppen substituiert sind.The terms alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl and heteroaralkyl also refer to groups in which one or more hydrogen atoms of such groups are represented by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms or OH, SH , NH 2 or NO 2 groups are replaced. These terms also refer to groups substituted with unsubstituted alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl or heteroaralkyl groups.

Verbindungen der Formel (I) können aufgrund ihrer Substitution ein oder mehrere Chiralitätszentren enthalten. Die vorliegende Erfindung umfasst daher sowohl alle reinen Enantiomere und alle reinen Diastereomere, als auch deren Gemische in jedem Mischungsverhältnis.Compounds of formula (I) can be based on contain one or more centers of chirality during their substitution. The present The invention therefore encompasses both all pure enantiomers and all pure diastereomers, as well as their mixtures in any mixing ratio.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), wobei A ein O, S oder N-Atom oder eine Gruppe der Formel CH2, CH2CH2, CH2N(Alkyl) , N(Alkyl)CH2 , CH2O, OCH2, CH2S, SCH2, CH2CH(OH), CH(OH)CH2, NHCO, CONH, C(=O)CH2 oder CH2C(=O) ist.Compounds of the formula (I) are preferred, where A is an O, S or N atom or a group of the formula CH 2 , CH 2 CH 2 , CH 2 N (alkyl), N (alkyl) CH 2 , CH 2 O, OCH 2 , CH 2 S, SCH 2 , CH 2 CH (OH), CH (OH) CH 2 , NHCO, CONH, C (= O) CH 2 or CH 2 C (= O).

Des weiteren bevorzugt ist Y eine Gruppe der Formel OH, OC(=O)NHAlkyl , OCH2COOH, OCH2CH2COOH, OCH=CHCOOH, OC(=O)NH2, OC(=O)Alkyl, SH, SC(=O)Alkyl.Y is furthermore preferably a group of the formula OH, OC (= O) NH-alkyl, OCH 2 COOH, OCH 2 CH 2 COOH, OCH = CHCOOH, OC (= O) NH 2 , OC (= O) alkyl, SH, SC (= O) alkyl.

Weiter bevorzugt ist U ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe; besonders bevorzugt ein Stickstoffatom.U is more preferably a nitrogen atom or a CH group; particularly preferably a nitrogen atom.

Wiederum bevorzugt ist R3 eine Heteroalkyl- oder eine Heteroaralkylgruppe.Again, R 3 is preferably a heteroalkyl or a heteroaralkyl group.

Weiter bevorzugt ist R5 eine Heteroaralkylgruppe.R 5 is more preferably a heteroaralkyl group.

Die therapeutische Verwendung der Verbindungen der Formel (I), ihrer pharmakologisch akzeptablen Salze bzw. Solvate und Hydrate sowie Formulierungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen liegt ebenfalls im Rahmen der vorliegenden Erfindung.The therapeutic use of the compounds of formula (I), their pharmacologically acceptable Table salts or solvates and hydrates as well as formulations and pharmaceutical compositions are also within the scope of the present invention.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten mindestens eine Verbindung der Formel (I) als Wirkstoff und fakultativ Trägerstoffe und/oder Adjuvantien.The pharmaceutical compositions according to the present Invention contain at least one compound of formula (I) as Active ingredient and optional carrier and / or adjuvants.

Beispiele für pharmakologisch akzeptable Salze der Verbindungen der Formel (I) sind Salze von physiologisch akzeptablen Mineralsäuren wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure oder Salze von organischen Säuren wie Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Milchsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Salicylsäure. Weitere Beispiele für pharmakologisch akzeptable Salze der Verbindungen der Formel (I) sind Alkali- oder Erdalkalisalze wie z. B. Natrium, Kalium, Lithium, Calcium oder Magnesium Salze, Ammoniumsalze oder Salze von organischen Basen wie z. B. Methylamin, Dimethylamin, Triethylamin, Piperidin, Ethylendiamin, Lysin, Cholinhydroxid, Meglumin, Morpholin oder Arginin Salze. Verbindungen der Formel (I) können solvatisiert, insbesondere hydratisiert sein. Die Hydratisierung kann z.B. während des Herstellungsverfahrens oder als Folge der hygroskopischen Natur der anfänglich wasserfreien Verbindungen der Formel (I) auftreten. Wenn die Verbindungen der Formel (I) asymmetrische C-Atome enthalten, können sie entweder als achirale Verbindungen, Diastereomeren-Gemische, Gemische von Enantiomeren oder als optisch reine Verbindungen vorliegen.Examples of pharmacologically acceptable salts of the compounds of formula (I) are salts of physiologically acceptable mineral acids like hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid or salts of organic acids such as methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, lactic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid and Salicylic acid. More examples of pharmacologically acceptable salts of the compounds of formula (I) are alkali or alkaline earth salts such as B. sodium, potassium, lithium, Calcium or magnesium salts, ammonium salts or salts of organic Bases such as B. methylamine, dimethylamine, triethylamine, piperidine, Ethylenediamine, lysine, choline hydroxide, meglumine, morpholine or arginine Salts. Compounds of formula (I) can be solvated, especially be hydrated. The hydration can e.g. during the Manufacturing process or as a result of the hygroscopic nature the initially anhydrous compounds of formula (I) occur. If the connections of the formula (I) contain asymmetric carbon atoms, they can either as achiral compounds, diastereomer mixtures, mixtures of enantiomers or as optically pure compounds.

Die Pro-Drugs, die ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, bestehen aus einer Verbindung der Formel (I) und mindestens einer pharmakologisch akzeptablen Schutzgruppe, die unter physiologischen Bedingungen abgespalten wird, z.B. einer Alkoxy-, Aralkyloxy-, Acyl- oder Acyloxy-Gruppe, wie z.B. einer Ethoxy-, Benzyloxy-, Acetyl- oder Acetyloxy-Gruppe.The pro-drugs that are also subject of the present invention consist of a compound of Formula (I) and at least one pharmacologically acceptable protective group, which is split off under physiological conditions, e.g. one Alkoxy, aralkyloxy, acyl or Acyloxy group, e.g. an ethoxy, benzyloxy, acetyl or Acetyloxy group.

Auch die Verwendung dieser Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Im allgemeinen werden Verbindungen der Formel (I) unter Anwendung der bekannten und akzeptablen Modi, entweder einzeln oder in Kombination mit einem beliebigen anderen therapeutischen Mittel verabreicht. Solche therapeutisch nützlichen Mittel können auf einem der folgenden Wege verabreicht werden: oral, z.B. als Dragees, überzogene Tabletten, Pillen, Halbfeststoffe, weiche oder harte Kapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen; parenteral, z.B. als injizierbare Lösung; rektal als Suppositorien; durch Inhalation, z.B. als Pulverformulierung oder Spray, transdermal oder intranasal. Zur Herstellung solcher Tabletten, Pillen, Halbfeststoffe, überzogenen Tabletten, Dragees und harten Gelatinekapseln kann das therapeutisch verwendbare Produkt mit pharmakologisch inerten, anorganischen oder organischen Arzneimittelträgersubstanzen vermischt werden, z.B. mit Lactose, Sucrose, Glucose, Gelatine, Malz, Silicagel, Stärke oder Derivaten derselben, Talkum, Stearinsäure oder ihren Salzen, Trockenmagermilch und dgl. Zur Herstellung von weichen Kapseln kann man Arzneimittelträgerstoffe wie z.B. pflanzliche Öle, Petroleum, tierische oder synthetische Öle, Wachs, Fett, Polyole einsetzen. Zur Herstellung von flüssigen Lösungen und Sirups kann man Arzneimittelträgerstoffe wie z.B. Wasser, Alkohole, wäßrige Salzlösung, wäßrige Dextrose, Polyole, Glycerin, pflanzliche Öle, Petroleum, tierische oder synthetische Öle verwenden. Für Suppositorien kann man Arzneimittelträgerstoffe wie z.B. pflanzliche Öle, Petroleum, tierische oder synthetische Öle, Wachs, Fett und Polyole verwenden. Für Aerosol-Formulierungen kann man komprimierte Gase, die für diesen Zweck geeignet sind, wie z.B. Sauerstoff, Stickstoff und Kohlendioxid einsetzen. Die pharmazeutisch verwendbaren Mittel können auch Zusatzstoffe zur Konservierung, Stabilisierung, Emulgatoren, Süßstoffe, Aromastoffe, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks, Puffer, Umhüllungszusatzstoffe und Antioxidantien enthalten.Even the use of these active ingredients for the manufacture of pharmaceuticals is the subject of the present Invention. In general, compounds of formula (I) are listed under Apply the known and acceptable modes, either individually or in combination with any other therapeutic agent administered. Such therapeutically useful agents can be found on administered in one of the following ways: orally, e.g. as coated tablets, coated Tablets, pills, semi-solids, soft or hard capsules, solutions, Emulsions or suspensions; parenterally, e.g. as an injectable Solution; rectally as suppositories; by inhalation, e.g. as a powder formulation or spray, transdermally or intranasally. To make such Tablets, pills, semi-solids, coated tablets, coated tablets and hard gelatin capsules can be the therapeutically usable product with pharmacologically inert, inorganic or organic drug carriers be mixed, e.g. with lactose, sucrose, glucose, gelatin, Malt, silica gel, starch or derivatives thereof, talc, stearic acid or its salts, dry skimmed milk and the like. For the manufacture of soft capsules, drug carriers can be used such as. vegetable oils, Use petroleum, animal or synthetic oils, wax, fat, polyols. For the production of liquid solutions and syrups, drug carriers such as e.g. Water, Alcohols, aqueous saline, aqueous dextrose, Polyols, glycerin, vegetable oils, Use petroleum, animal or synthetic oils. For suppositories you can use drug carriers such as. vegetable oils, Petroleum, animal or synthetic oils, wax, fat and polyols use. For aerosol formulations you can use compressed gases that are suitable for this purpose such as. Use oxygen, nitrogen and carbon dioxide. The pharmaceutical usable means also additives for preservation, stabilization, emulsifiers, sweeteners, Flavorings, salts for change of osmotic pressure, buffers, coating additives and antioxidants contain.

Kombinationen mit anderen therapeutischen Mitteln können andere antimikrobielle und antifungale Wirkstoffe beinhalten.Combinations with other therapeutic agents can include other antimicrobial and antifungal agents.

Zur Vorbeugung und/oder Behandlung der oben beschriebenen Erkrankungen kann die Dosis der erfindungsgemäßen biologisch aktiven Verbindung innerhalb breiter Grenzen variieren und kann auf den individuellen Bedarf eingestellt werden. Im allgemeinen ist eine Dosis von 10 mg bis 4000 mg pro Tag geeignet, wobei eine bevorzugte Dosis 50 bis 3000 mg pro Tag ist. In geeigneten Fällen kann die Dosis auch unter oder über den oben angegebenen Werten liegen. Die tägliche Dosis kann als einfache Gabe oder in mehrfachen Gaben verabreicht werden. Eine typische Einzeldosis beinhaltet etwa 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1 g oder 2 g des Wirkstoffs.For prevention and / or treatment of the diseases described above, the dose of the invention can be biological active connection can vary within wide limits and can be based on individual needs can be set. Generally is a dose of 10 mg to 4000 mg per day is suitable, with a preferred Dose is 50 to 3000 mg per day. In appropriate cases the dose also below or above the values given above. The daily dose can be given as a single dose or administered in multiple doses. A typical single dose contains about 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1 g or 2 g of the Active ingredient.

Beispiel: 4-[3-(6-Methoxychinolinyl-4-yl)-propyl]-1-[2-thiophen-2-ylsulfanyl)ethyl]piperidin-4-olExample: 4- [3- (6-methoxyquinolinyl-4-yl) propyl] -1- [2-thiophene-2-ylsulfanyl) ethyl] piperidin-4-ol

4-Hydroxy-4-(3-trimethylsilanyl-prop-2-inyl]-piperidine-1-carboxylic acid benzyl ester

Figure 00110001
4-Hydroxy-4- (3-trimethylsilanyl-prop-2-ynyl] piperidine-1-carboxylic acid benzyl ester
Figure 00110001

Zu einer Lösung von 1-Trimethylsilyl-1-propin (1.85 mL, 12.5 mmol) und Tetramethylethylendiamin (TMEDA) (1.9 mL, 12.5 mmol) in Diethylether (37 mL) wurde by –5°C n- Butyllithium (7.8 mL, 1.6 M in hexane, 12.5 mmol) zugegeben. Nachdem die Lösung 20 min gerührt wurde, wurde die Reaktionsmischung auf –60°C gekühlt und eine Lösung von 4-Oxopiperidin-1-carbonsäure benzylester (2.33 g, 10 mmol) in Diethylether (10 mL) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde innerhalb von 3h auf Raumtemperatur aufgetaut und 10% NaHSO4 (40 mL) zugegeben. Die beiden Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase zweimal mit je 50 mL Essigester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit 20 mL gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und zur trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/EtOAc 1/1) gereinigt.
Ausbeute: 1.01 g (2.92 mmol, 29%)
MS (EI) m/z 346 [M + H]+
1H–NMR (CDCl3, 300 MHz) : 0.20 (s, 9H); 1.50–1.73 (m, 4H); 1.83 (br s, OH, 1H); 2.43 (s, 2H); 3.27 (br t, J = 9Hz, 2H); 3.98 (br d, J = 9Hz, 2H); 5.16 (d, 2H); 7.31–7.43 (m, 5H).
4-Oxo-piperidine-1-carbonsäure benzylester: Chem. Pharm. Bull. 1982, 30, 1084–1087.A solution of 1-trimethylsilyl-1-propyne (1.85 mL, 12.5 mmol) and tetramethylethylenediamine (TMEDA) (1.9 mL, 12.5 mmol) in diethyl ether (37 mL) was converted to n-butyllithium (7.8 mL, 1.6 M in hexanes, 12.5 mmol) added. After the Lö solution was stirred for 20 min, the reaction mixture was cooled to -60 ° C and a solution of 4-oxopiperidine-1-carboxylic acid benzyl ester (2.33 g, 10 mmol) in diethyl ether (10 mL) was added. The reaction mixture was thawed to room temperature within 3 h and 10% NaHSO 4 (40 mL) was added. The two phases were separated and the aqueous phase extracted twice with 50 mL ethyl acetate each. The combined organic phases were washed with 20 mL saturated sodium chloride solution, dried over MgSO 4 , filtered and evaporated to dryness. The residue was purified by column chromatography on silica gel (hexane / EtOAc 1/1).
Yield: 1.01 g (2.92 mmol, 29%)
MS (EI) m / z 346 [M + H] +
1 H NMR (CDCl3, 300 MHz): 0.20 (s, 9H); 1.50-1.73 (m, 4H); 1.83 (br s, OH, 1H); 2.43 (s, 2H); 3.27 (br t, J = 9Hz, 2H); 3.98 (br d, J = 9Hz, 2H); 5.16 (d, 2H); 7.31-7.43 (m, 5H).
4-Oxo-piperidine-1-carboxylic acid, benzyl ester: Chem. Pharm. Bull. 1982, 30, 1084-1087.

4-Hydroxy-4-prop-2-inyl-piperidine-1-carbonsäure benzylester

Figure 00120001
4-Hydroxy-4-prop-2-ynyl-piperidine-1-carboxylic acid benzyl ester
Figure 00120001

Zu einer Lösungvon 4-Hydroxy-4-(3-trimethylsilanyl-prop-2-inyl]-piperidine-1-carbonsäure benzylester (1 g, 2.92 mmol) in Methanol (15 mL) wurde K2CO3 (0.5 g, 3.61 mmol) zugegeben und 3h gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand mit 20 mL Wasser versetzt und zweimal mit je 20 mL Dichlormethan (DCM) ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen wurden einrotiert und mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/EtOAc 2/1 bis 1/2) gereinigt.
Ausbeute: 0.7 g (2.56 mmol, 88%)
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) : 1.56–1.79 (m, 4H); 1.84 (br s, OH, 1H); 2.14 (t, J = 2.6 Hz, 1H); 2.39 (d, J = 2.6 Hz, 2H); 3.25 (br t, J = 12 Hz, 2H); 3.96 (m, 2H); 5.14 (d, 2H); 7.30–7.41 (m, 5H).To a solution of benzyl 4-hydroxy-4- (3-trimethylsilanyl-prop-2-ynyl] piperidine-1-carboxylate (1 g, 2.92 mmol) in methanol (15 mL) was added K 2 CO 3 (0.5 g, 3.61 mmol) was added and the mixture was stirred for 3 h, the solvent was removed in vacuo, 20 ml of water were added to the residue and the mixture was shaken twice with 20 ml of dichloromethane (DCM), and the combined organic phases were rotated in and column chromatography on silica gel (hexane / EtOAc 2 / 1 to 1/2) cleaned.
Yield: 0.7 g (2.56 mmol, 88%)
1 H NMR (CDCl3, 300 MHz): 1.56-1.79 (m, 4H); 1.84 (br s, OH, 1H); 2.14 (t, J = 2.6 Hz, 1H); 2.39 (d, J = 2.6 Hz, 2H); 3.25 (br t, J = 12 Hz, 2H); 3.96 (m, 2H); 5.14 (d, 2H); 7.30-7.41 (m, 5H).

Trifluormethanesulfonsäure-6-methoxychinolin-4-ylester:

Figure 00130001
Trifluoromethanesulfonic acid 6-methoxy-quinolin-4-yl ester:
Figure 00130001

Zu einer eisgekühlten Lösung von 6-Metoxychinolin-4-ol (0.525 g, 3 mmol) in 30 mL DCM wurden portionsweise 2,6-Lutidin (0.5 mL, 4.3 mmol), 4-Dimethylaminopyridin (0.08 g, 0.7 mmol) und Trifluormethanesulfonsäureanhydrid (0.62 mL, 3.66 mmol) zugegeben und die Mischung 2h bei 0°C gerührt. Anschliessend wurden 15 mL Wasserzugegeben und die beiden Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde nochmals mit 30 mL DCM extrahiert, die beiden organischen Phasen vereinigt, über MgSO4 getrocknet, filtriert und einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/EtOAc 4/1) gereinigt.
Ausbeute: 0.526 g (1.71 mmol, 57%)
MS (EI) m/z 308 [M + H]+
6-Methoxychinolin-4-ol: Org.Synth. (Coll. VoL. III), 1955, 2722,6-Lutidine (0.5 mL, 4.3 mmol), 4-dimethylaminopyridine (0.08 g, 0.7 mmol) and trifluoromethanesulfonic anhydride were added in portions to an ice-cooled solution of 6-metoxyquinolin-4-ol (0.525 g, 3 mmol) in 30 mL DCM (0.62 mL, 3.66 mmol) was added and the mixture was stirred at 0 ° C. for 2 h. 15 mL water were then added and the two phases were separated. The aqueous phase was extracted again with 30 mL DCM, the two organic phases were combined, dried over MgSO 4 , filtered and evaporated. The residue was purified by column chromatography on silica gel (hexane / EtOAc 4/1).
Yield: 0.526 g (1.71 mmol, 57%)
MS (EI) m / z 308 [M + H] +
6-methoxyquinolin-4-ol: Org.Synth. (Coll. VoL. III), 1955, 272

4-Hydroxy-4-[3-(6-methoxy-chinolinyl-4-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-1-carbonsäure benzylester:

Figure 00140001
4-Hydroxy-4- [3- (6-methoxy-quinolinyl-4-yl) prop-2-ynyl] piperidine-1-carboxylic acid benzyl ester:
Figure 00140001

Zu einer Lösung von PdCl2(PPh3)2 (0.1108, 0.157 mmol) und CuI (0.0658, 0.34 mmol) wurde unter rühren eine entgaste Lösung von Trifluormethanesulfonsäure-6-methoxychinolin-4-ylester (0.810 g, 2.61 mmol), 4-Hydroxy-4-prop-2-inyl-piperidin-1-carbonsäure benzylester (0.7 g, 2.61 mmol) und Pyrrolidin (0.43 ml, 5.2 mmol) in 12 mL DMF gegeben. Die Mischung wurde 1h gerührt. Anschliessend wurde eine 10%ige wässrige NaHSO4 Lösung (20 mL) zugegeben und die beiden Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit je 50 mL EtOAc extrahiert, die organischen Phasen vereint, mit gesättigter Kochsalzlösung ausgeschüttelt, über MgSO4 getrocknet, filtriert und einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/EtOAc 1/1 bis 1/2) gereinigt.
Ausbeute: 0.345 g (0.8 mmol, 31%)
MS (EI) m/z 431 [M + H]+ 4-Hydroxy-4-[3-(6-Methoxychinolinyl-4-yl)propyl]-piperidin-1-carbonsäurebenzylester:

Figure 00150001
A degassed solution of trifluoromethanesulfonic acid 6-methoxyquinolin-4-yl ester (0.810 g, 2.61 mmol) was added to a solution of PdCl 2 (PPh 3 ) 2 (0.1108, 0.157 mmol) and CuI (0.0658, 0.34 mmol), while stirring Hydroxy-4-prop-2-ynyl-piperidine-1-carboxylic acid benzyl ester (0.7 g, 2.61 mmol) and pyrrolidine (0.43 ml, 5.2 mmol) were added to 12 mL DMF. The mixture was stirred for 1 hour. A 10% aqueous NaHSO 4 solution (20 mL) was then added and the two phases were separated. The aqueous phase was extracted three times with 50 mL EtOAc, the organic phases combined, shaken with saturated sodium chloride solution, dried over MgSO 4 , filtered and evaporated. The residue was purified by column chromatography on silica gel (hexane / EtOAc 1/1 to 1/2).
Yield: 0.345 g (0.8 mmol, 31%)
MS (EI) m / z 431 [M + H] + 4-hydroxy-4- [3- (6-methoxyquinolinyl-4-yl) propyl] piperidine-1-carboxylic acid benzyl ester:
Figure 00150001

Eine Mischung aus 4-Hydroxy-4-[3-(6-methoxychinolinyl-4-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-1-carbonsäurebenzylester (0.345 g, 0.80 mmol) und Platinoxid (0.100 g, 0.44 mmol) in Ethanol (6 mL) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre eine Stunde gerührt. Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch einrotiert und mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (EtOAC) gereinigt.
Ausbeute: 0.2 g (0.46 mmol, 58%)
MS (EI) m/z 438 [M + H]+ A mixture of 4-hydroxy-4- [3- (6-methoxyquinolinyl-4-yl) prop-2-ynyl] piperidine-1-carboxylic acid benzyl ester (0.345 g, 0.80 mmol) and platino xid (0.100 g, 0.44 mmol) in ethanol (6 mL) was stirred under a hydrogen atmosphere for one hour. The reaction mixture was then evaporated in a rotary evaporator and purified by means of column chromatography on silica gel (EtOAC).
Yield: 0.2 g (0.46 mmol, 58%)
MS (EI) m / z 438 [M + H] +

4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]piperidin-4-ol:

Figure 00150002
4- [3- (6-Methoxy-quinolin-4-yl) propyl] piperidin-4-ol:
Figure 00150002

Zu einer Lösung von 4-Hydroxy-4-[3-(6-Methoxychinolinyl-4-yl)propyl]-piperidin-1-carbonsäurebenzylester (0.2 g, 0.46 mmol) in 8 mL Ethanol wurden 0.2g 10% Pd-C gegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre eine Stunde gerührt, anschliessend filtriert und einrotiert.
Ausbeute: 0.118 g (0.39 mmol, 85%)
MS (EI) m/z 301 [M + H]+ 0.2g 10% Pd-C was added to a solution of benzyl 4-hydroxy-4- [3- (6-methoxyquinolinyl-4-yl) propyl] piperidine-1-carboxylate (0.2 g, 0.46 mmol) in 8 mL ethanol , The reaction mixture was stirred under an atmosphere of hydrogen for one hour, then filtered and evaporated.
Yield: 0.118 g (0.39 mmol, 85%)
MS (EI) m / z 301 [M + H] +

4-[3-(6-Methoxychinolinyl-4-yl)-propyl]-1-[2-thiophen-2-ylsulfanyl)ethyl]piperidin-4-ol:

Figure 00160001
4- [3- (6-Methoxychinolinyl-4-yl) propyl] -1- [2-thiophen-2-ylsulfanyl) ethyl] piperidin-4-ol:
Figure 00160001

Zu einer Lösung von 4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-ol (0.118 g, 0.39 mmol) in 2 mL DMF wurden Kaliumcarbonat (0.15 g, 1.1 mmol) und 2-(2-Brom-ethylsulfanyl)thiophen (0.150 g, 0.67 mmol) zugegeben und 40 min auf 60°C erhitzt. Anschliessend wurde die Reaktionsmischung einrotiert und der Rückstand mit 10 mL gesättigter Natriumhydrogencarbonat Lösung und 10 mL DCM ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über MgSO4 getrocknet, filtriert und einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (DCM/Methanol 9/1) gereinigt.
Ausbeute; 0.105 g (0.237 mmol, 61%)
MS (EI) m/z 443 [M + H]+
2-(2-bromo-ethylsulfanyl)-thiophene: Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Transl.) 1975, 11, 299.To a solution of 4- [3- (6-methoxyquinolin-4-yl) propyl] piperidin-4-ol (0.118 g, 0.39 mmol) in 2 mL DMF were added potassium carbonate (0.15 g, 1.1 mmol) and 2- (2-Bromoethylsulfanyl) thiophene (0.150 g, 0.67 mmol) was added and the mixture was heated to 60 ° C. for 40 min. The reaction mixture was then spun in and the residue was shaken out with 10 mL saturated sodium hydrogen carbonate solution and 10 mL DCM. The organic phase was separated, dried over MgSO 4 , filtered and evaporated. The residue was purified by column chromatography on silica gel (DCM / methanol 9/1).
Yield; 0.105 g (0.237 mmol, 61%)
MS (EI) m / z 443 [M + H] +
2- (2-bromo-ethylsulfanyl) thiophenes: Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Transl.) 1975, 11, 299.

Claims (7)

Verbindungen der Formel (I):
Figure 00170001
wobei A ein Sauerstoff-, Schwefel-, Stickstoffatom, ein Alkylen-, Alkenylen, Alkinylen oder eine Heteroalkylengruppe ist, n gleich 0, 1 oder 2, U ein Stickstoffatom oder eine CR6-Gruppe ist, eine der Gruppen X1, X2 und X3 ein Stickstoffatom oder eine Gruppe der Formel CR2 ist und die anderen CH-Gruppen sind, Y eine Hydroxy-, eine Mercapto-, eine Alkyloxy- oder eine Heteroalkyloxygruppe ist, R1 ein Halogenatom, eine Hydroxy-, eine Alkyloxy- oder eine Heteroalkyloxygruppe ist, R2 ein Halogenatom, eine eine Hydroxy-, eine Alkyl-, eine Alkenyl-, eine Alkinyl- oder eine Heteroalkylgruppe ist, R3 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Amino-, Nitro-, Azido oder Thiolgruppe, ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocycloalky-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest ist, R4 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Amino-, Nitro-, Azido- oder Thiolgruppe, ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocycloalky-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest ist, oder R4 und R5 zusammen Teil eines 3 bis 7 gliedrigen Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl, Aryl- oder Heteroarylrings sind, R5 ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Heteroalkyl-cycloalkyl-, Heterocycloalky-, Aralkyl- oder ein Hetero-aralkylrest ist und R6 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Amino-, Nitro-, Azido- oder Thiolgruppe, ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocycloalky-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest ist oder ein pharmakologisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder eine pharmakologisch akzeptable Formulierung derselben.Compounds of formula (I):
Figure 00170001
where A is an oxygen, sulfur, nitrogen atom, an alkylene, alkenylene, alkynylene or a heteroalkylene group, n is 0, 1 or 2, U is a nitrogen atom or a CR 6 group, one of the groups X 1 , X 2 and X 3 is a nitrogen atom or a group of the formula CR 2 and the other are CH groups, Y is a hydroxyl, a mercapto, an alkyloxy or a heteroalkyloxy group, R 1 is a halogen atom, a hydroxyl, an alkyloxy or is a heteroalkyloxy group, R 2 is a halogen atom, a hydroxy, an alkyl, an alkenyl, an alkynyl or a heteroalkyl group, R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy, amino, nitro, azido or thiol group, an alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, heterocycloalky, aralkyl or a heteroaralkyl radical, R 4 is a hydrogen atom, a halogen atom, one Hydroxyl, amino, nitro, azido or thiol group, an alkyl, alkenyl, Alkynyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, heterocycloalky, aralkyl or a heteroaralkyl radical, or R 4 and R 5 together form part of a 3 to 7-membered cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl - or heteroaryl rings, R 5 is an alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, heteroalkyl-cycloalkyl, heterocycloalky, aralkyl or a hetero-aralkyl radical and R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl, amino, nitro, azido or thiol group, an alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, Heterocycloalky-, aralkyl or a heteroaralkyl or a pharmacologically acceptable salt, solvate, hydrate or a pharmacologically acceptable formulation thereof. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei A ein O, S oder N-Atom oder eine Gruppe der Formel CH2, CH2CH2, CH2N(Alkyl), N(Alkyl)CH2, CH2O, OCH2, CH2S, SCH2, CH2CH(OH), CH(OH)CH2, NHCO, CONH, C(=O)CH2 oder CH2C(=O) ist.Compounds according to claim 1, wherein A is an O, S or N atom or a group of the formula CH 2 , CH 2 CH 2 , CH 2 N (alkyl), N (alkyl) CH 2 , CH 2 O, OCH 2 , CH 2 S, SCH 2 , CH 2 CH (OH), CH (OH) CH 2 , NHCO, CONH, C (= O) CH 2 or CH 2 C (= O). Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, wobei Y eine Gruppe der Formel OH, OC(=O)NHAlkyl, OCH2COOH, OCH2CH2COOH, OCH=CHCOOH, OC(=O)NH2, OC(=O)Alkyl, SH, SC(=O)Alkyl ist.Compounds according to claim 1 or 2, wherein Y is a group of the formula OH, OC (= O) NH-alkyl, OCH 2 COOH, OCH 2 CH 2 COOH, OCH = CHCOOH, OC (= O) NH 2 , OC (= O) alkyl , SH, SC (= O) alkyl. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R3 eine Heteroalkyl- oder eine Heteroaralkylgruppe ist.Compounds according to any one of claims 1 to 3, wherein R 3 is a heteroalkyl or a heteroaralkyl group. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R5 eine Heteroaralkylgruppe ist.Compounds according to any one of claims 1 to 4, wherein R 5 is a heteroaralkyl group. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 5 als Wirkstoff und fakultativ Trägerstoffe und/oder Adjuvanzien enthalten.Pharmaceutical compositions containing a compound according to the claims 1 to 5 as an active ingredient and optional carriers and / or adjuvants contain. Verwendung einer Verbindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Behandlung von Bakterieninfektionen.Use of a compound or a pharmaceutical A composition according to any one of claims 1 to 6 for treatment of bacterial infections.
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