DE1028567B

DE1028567B - Verfahren zur Herstellung von Bicyclo-(2, 2, 1)-aethinyl-(2)-heptanol-(2)

Info

Publication number: DE1028567B
Application number: DEK31445A
Authority: DE
Inventors: Dr Gustav Hildebrandt; Dr Bruno Goerlich
Original assignee: Knoll GmbH
Current assignee: Abbott GmbH and Co KG
Priority date: 1957-03-20
Filing date: 1957-03-20
Publication date: 1958-04-24

Description

Verfahren zur Herstellung von Bicyclo- (2i2,1) -äthinyl- (2) -heptanol- (2) Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung des neuen Bicyclo- (2,2,1) 1 (2) 4-ieptanol- (2).
Die Herstellung von a-Alkinolen durch Umsetzung von Carbonylverbindungen mit einem Alkaliacetylid nach dem Reaktionsschema wobei Me ein Alkalimetall und R1 und R2 Kohlenwasserstoftreste bedeuten, ist an sich bekannt.
So werden tertiäre Äthinylcarbinole z. B. dadurch erhalten, daß man eine Lösung des Ketons in Dimethylacetal zu einer Suspension vonNaftiumacetyhd in flüssigem Ammoniak hinzugibt und Acetylengas mehrere Stunden durch die Reaktionsmischung hindurchleitet (Journal Am. Chem. Soc., Bd. 77, 1955, 5. 487dz, 4875).
In analoger Vi'eise werden tertiäre Äthinylcarbinole, z. B. 1-Äthinylcyclohexanol-(1), dadurch erhalten, daß man trockenes Acetylen in flüssiges Ammoniak einleitet, dem Natrium zugefügt ist, die Reaktionsmischung mit Cyclohexanon versetzt und darauf die Zwischenverbindung mit Eis zersetzt (Belgische Patentschrift 505421).
Bei diesem Verfahren entsteht jedoch außer dem gewünschten a-Alkinol stets auch eine gewisse Menge des entsprechenden Acetylenglykols: Dabei ist die Ausbeute an a-Äthinylcarbinol sowohl von den gewählten Versuchsbedingungen als auch von der Konstitution der Ausgangs-Carbonylverbindung abhängig. So erhält man aus monocyclischen hydroaromatischen Ketonen, wie Cyclohexanon, 3-Methyl-5,5-dimethylcyclohexanon, Tetrahydrocarvon, die entsprechenden a-Äthinylcarbinole in Ausbeuten von 60 bis 90 °/0 der Theorie. Demgegenüber werden die a-Äthinyl carbinole von bicyclischen hydroaromatischen Ketonen wie Campher, Fenchon, Pinocamphon oder Nopinon nur mit 10 bis 30°1O der Theorie gebildet. Es war daher zu erwarten, daß auch beim Norcampher die Äthinylierung nur mit schlechten Ausbeuten erfolgen würde. tberraschenderweise wurde nun aber gefunden, daß man aus Norcampher durch Einwirkung von Acetylen, insbesondere von Alkaliacetyliden Bicyclo-(2,2,1 )-äthinyl-(2) -heptanol- (2), (2-Äthinylnorborneol- (2)), in Ausbeuten bis zü 90°/o erhält.
Die Umsetzung wird zweckmäßig so ausgeführt, daß man ein Alkaliacetylid in flüssigem Ammoniak auf Norcampher bei niedrigen Temperaturen, wie 400 C, einwirken läßt. An Stelle von flüssigem Ammoniak können auch andere Lösungsmittel, z. B. tertiärer Amylalkohol, verwendet werden. Die Umsetzung kann auch mit Acetylengas unter Druck durchgeführt werden. An Stelle von Alkaliacetyliden können auch Schwermetallacetylide verwendet werden.
2-Äthinylnorborneol-(2) ist selbst hypnotisch und sedativ schwach wirksam, es bildet aber ein wichtiges Zwischenprodukt beim Aufbau von Arzneimitteln.
Beispiel 1 In 11 flüssiges Ammoniak werden unter gleichzeitigem Einleiten von trockenem Acetylen 24 g Natrium (1,04 Mol) innerhalb von 40 Minuten unter Rühren eingetragen. Das Gemisch wird bis zum Verschwinden der blauen Farbe mit Acetylen behandelt und darauf bei etwa --40°C eine Lösung von 110 g Norcampher (1 Mol) in 300 ccm trokkenem Diäthyläther (oder Diisopropyläther) langsam zugefügt und das Gemisch etwa 3 Stunden gerührt. Nun verdünnt man mit 200 ccm Äther, entfernt das Kälte bad, läßt das Ammoniak abdampfen und nimmt den Rückstand mit 500 ccm Eiswasser auf. Nach dem Ansäuern mit 50°lOiger Schwefelsäure wird die Ätherschicht abgetrennt, die wäßrige Phase mehrmals mit Äther extrahiert und die vereinigten Extrakte nach dem Waschen mit verdünnter Natronlauge und mit gesättigter Kochsalzlösung über Natriumsulfat getrocknet. Der nach dem Verdampfen des Lösungsmittels verbleibende hellgelbe Sirup (130 bis 135 g) enthält 120 bis 122 g mit Silbernitrat titrierbares 2-Äthinylnorborneol-(2) (= 88 bis 90% der Theorie), das im Kühlschrank zu einer kristallinen Masse erstarrt. Zur Reinigung wird das rohe 2-Äthinylnorborneol-(2) im Vakuum destilliert. Die Hauptfraktion bildet eine farblose, dicke Flüssigkeit vom Kp. 760 = 195 bis 196°C, Kp.5 68°C, die zu farblosen Kristallen vom F. = 45 bis 46°C erstarrt.
Analyse für C9H12O: Berechnet . .. C = 79a41 O/o, H = 8n82 °/o; gefunden . . C = 79,50 °/0, H = 8,90 °/o.
Die Substanz ist flüchtig, wenig löslich in Wasser, gut löslich in organischen Lösungsmitteln. Sie liefert mit ammoniakalischer Silbernitratlösung eine kristallisierte Silberverbindung (AgC9HllO), welche auch zur Reinigung des Äthinylnorborneols herangezogen werden kann.
Durch Umsetzung des Silbersalzes mit wäßriger A mmoniumrhodanidlösung wird das 2-Äthinylnorborneol-(2) durch Extraktion mit Äther rein gewonnen.
Beispiel 2 Eine Lösung von 40 g Kalium (1,02 Mol) in 600 ccm tertiärem Amylalkohol wird mit 400 ccm trockenem Diäthyläther versetzt, in welchen bei -150C 35 g Acetylen (1,34 Mol) eingeleitet worden waren, und tropft innerhalb von 2 Stunden eine Lösung von 110 g Norcampher (1 Mol), in 300 ccm trockenem Diäthyläther zu.
Das Reaktionsgemisch wird 14 Stunden bei5°C gerührt, über Nacht im Eisschrank stehengelassen und mit 800 ccm Eiswasser zersetzt. Nack dem Ansäuren mit 50 °/Oiger Schwefelsäure trennt man die Amylalkohol-Äther-Phase ab, extrahiert die wäßrige Phase mehrmals mit Äther, wäscht die vereinigten Extrakte (einschließlich der Amylalkohol-Äther-Phase) mit verdünnter Natronlauge und gesättigter Kochsalzlösung und trocknet sie über Natriumsulfat. Der nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibende gelbe Sirup (125 bis 130 g) enthält etwa 100 g titrierbares 2-Äthinylnorborneol-(2) (= 74°/0 der Theorie).
Beispiel 3 In eine Suspension von Kaliumacetylid, hergestellt durch Einleiten von 35 g Acetylen (1,34 Mol) in eine Suspension von 250 g gepulvertem Ätzkali in 1,5 1 trockenem Diäthyläther oder Diisopropyläther bei5° C, tropft man innerhalb von 3 Stunden eine Lösung von 110 g Norcampher (1 Mol) in 200 ccm trockenem Äther bei -50C, rührt das Gemisch unter zeitweisem Einleiten von Acetylen 5 Stunden bei5°C und läßt den entstehenden gelblich gefärbten dicken Brei über Nacht im Eisschrank stehen. Das Reaktionsgemisch wird durch Eintragen in 800 g Eiswasser zersetzt, die Ätherphase abgetrennt und die wäßrige Phase mehrmals mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand liefert bei der Fraktionierung im Vakuum etwa 110 g 2-Äthinylnorborneol-(2) (81°/o der Theorie) vom Kp.5 = 68 bis 690 C. Es erstarrt beim Abkühlen zu einer kristallinen Masse. Aus dem Destillationsrückstand gewinnt man durch Umiösen aus Alkohol etwa 8,0 g (= 6¢5°/o der Theorie) Bis- (2-hydroxynorbornyl-2)-acetylen in weißen Blättchen vom F. = 187 bis 1880 C.
Führt man die Reaktion bei geringem Überdruck (2 bis 7 atü; mit N2 verdünntes Acetylen) durch, so läßt sich die Reaktionszeit entsprechend abkürzen.
Beispiel 4 In eine Suspension von 50 g Natriumamid (1,28 Mol) in 800 ccm trockenem Äther (oder Diisopropyläther), in welchem bei -80C 35 g Acetylen (1,34 Mol) eingeleitet worden waren, tropft man in 3 Stunden eine Lösung von 110 g Norcampher (1 Mol) in 200 ccm trockenem Äther bei -8°C, rührt das Gemisch unter zeitweisem Einleiten von Acetylen 5 Stunden bei 50C und läßt das gelbbraun gefärbte Reaktionsgemisch über Nacht im Eisschrank stehen. Nach dem Zersetzen mit 800 g Eiswasser und Ansäuern mit 50°/Oiger Schwefelsäure wird die Ätherphase abgetrennt und die wäßrige Phase mehrmals mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 4°/Oiger Natronlauge und darauf mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungs mittel verdampft, und man erhält bei der Fraktionierung im Vakuum 115 bis 120 g reines 2-Äthinylnorborneol-(2) in einer Ausbeute von 85 bis 89°lo der Theorie.
Beispiel 5 In eine Suspension von 50 g Natriumamid (1,28 Mol) in 500 cm Dimethylformamid werden bei - 10°C 39 g Acetylen (1,5 Mol) eingeleitet und in 2 Stunden eine Lösung von 110 g Norcampher (1 Mol) in 150 cm Di methylformamid eingetropft. Man rührt das Gemisch 3 Stunden bei -100C, zersetzt es mit 800 g Eiswasser', säuert es mit 50°/Oiger Schwefelsäure an und extrahiert das 2-Äthinylnorborneol-(2) mit Äther. Bei der Aufarbeitung der vereinigten Ätherextrakte gemäß Beispiel 4 werden 118 bis 124 g reines 2-Äthinylnorborneol-(2) = 87 bis 91 °/0 der Theorie erhalten. pATENTANSI'RUCII Verfahren zur Herstellung von Bicyclo-(2,2,1)-äthinyl- (2) -heptanol- (2), dadurch gekennzeichnet, daß man auf Norcampher Acetylen oder Metallacetylidé in Gegenwart von flüssigem Ammoniak oder anderen Lösungsmitteln bei niederen Temperaturen in bekannter Weise einwirken läßt.

Claims

In Betracht gezogene Druckschriften: Belgische Patentschrift Nr. 505 421; J. Am. Chem. Soc., Bd. 77, 1955, S. 4874, 4875.