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DE10261223A1 - Steigerung der Immunantwort durch Substanzen, welche die Funktion von Natürlichen Killerzellen beeinflussen - Google Patents

Steigerung der Immunantwort durch Substanzen, welche die Funktion von Natürlichen Killerzellen beeinflussen Download PDF

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DE10261223A1
DE10261223A1 DE10261223A DE10261223A DE10261223A1 DE 10261223 A1 DE10261223 A1 DE 10261223A1 DE 10261223 A DE10261223 A DE 10261223A DE 10261223 A DE10261223 A DE 10261223A DE 10261223 A1 DE10261223 A1 DE 10261223A1
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Germany
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active ingredient
cells
molecule
hla
cell
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DE10261223A
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English (en)
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Markus Dr. Jensen
Hans-Harald Prof. Dr. Sedlacek
Frank Prof. Dr. Berthold
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Berthold Frank Prof Dr 50933 Koeln De
JENSEN, MARKUS, DR., 51105 KOELN, DE
Sedlacek Hans Harald Prof Dr 35041 Marburg D
Original Assignee
Medinnova Gesellschaft fuer Medizinische Innovationen aus Akademischer Forschung mbH,
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Abstract

Die Erfindung betrifft einen Wirkstoff mit einer ersten molekularen Komponente, welche an ein erstes Molekül bindet, welches ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus "NCAM, KIR2DL, KIR2DS, KIR3DL, CD94/CD159, CD57, CD85, CD16, NKp30, NKp44, NKp46, NKG2D und CD244", und einer zweiten molekularen Komponente, welche an ein zweites Molekül bindet, welches ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus "CD2, CD4, CD44, CD69 und T-Zell-Rezeptor", wobei die erste und die zweite molekulare Komponente covalent miteinander verbunden sind, sowie dessen Verwendung zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Stimulierung des Immunsystems.

Description

  • Gebiet der Erfindung.
  • Die Erfindung betrifft Wirkstoffe und pharmazeutische Zusammensetzungen, welche das Immunsystem stimulieren.
  • Hintergrund der Erfindung und Stand der Technik.
  • Trotz aller Forschungsanstrengungen in den vergangenen Jahren konnte bislang kein Durchbruch erzielt werden in der Immuntherapie von Tumoren. Gleichermaßen stellen Virusinfektionen, wie beispielsweise CMV-Infektionen bei immunsupprimierten Patienten, immer noch eine lebensbedrohliche Erkrankung dar.
  • Die Immunreaktion gegen Infektionserreger und Tumore kann unterteilt werden in eine angeborene Abwehr, bei welcher die Natürlichen Killerzellen eine besondere Rolle spielen, und eine erworbene Antigen-spezifische Abwehr, bei der zytotoxische T-Lymphozyten und spezifische Antikörper eine zentrale Rolle spielen.
  • Natürliche Killer Zellen (NK-Zellen) stellen eine Lymphozytenart dar, die etwa 15% der peripheren Blutlymphozyten ausmachen. NK-Zellen sind in allen Geweben und Körperhöhlen einschließlich der Leber, der Peritonealhöhle und der Plazenta anzutreffen. Von den NK-Zellen sind zumindest bei der Maus die NK1.1-T-Zellen zu unterscheiden. Diese NK1.1-T-Zellen exprimieren einen T-Zellrezeptor (TCR), sind CD1 restringiert und CD4-positiv/CD8-negativ oder CD4/CD8 doppelt negativ. Den NK1.1-T-Zellen wird ein regulativer, zum Teil hemmender Einfluss auf cytotoxische T-Zellen, im Besonderen bei Autoimmunreaktionen zugesprochen (Zhang et al., J Exp Med 186:1677–1687,(1997); Benlagha et al., Science 296: 481–482,(2002); Shlomai et al., J Path 195:498–507,(2001)). Das menschliche Korrelat der NK1.1-T-Zelle ist bislang noch nicht bekannt.
  • Beim Menschen sind maternale NK-Zellen in der Plazenta angereichert und scheinen hier möglicherweise eine Rolle bei der Kontrolle der Plazentation zu spielen. Jedoch ist vollkommen unbekannt, wie die NK-Zellen diese Rolle ausüben könnten (Mofett-King Nature Reviews Immunology 2/9; 656–663, 2002). Jedoch sind diejenigen Rezeptoren auf NK-Zellen bereits analysiert worden, mit Hilfe derer NK-Zellen mit Liganden auf Zellen der allogenen Plazenta, im Besonderen den extravillösen Trophoblast-Zellen, in Wechselwirkung treten können. Zu diesen Liganden gehören besonders die MHC-Klasse-I Moleküle HLA-C, HLA-E und HLA-G. Die Wechselwirkung dieser Liganden mit den zugehörigen Rezeptoren auf den NK-Zellen hat entweder eine aktivierende oder eine inhibierende Wirkung auf die NK-Zellen (Mofett-King Nature Reviews Immunology 2/9; 656–663, 2002). Zu diesen Rezeptoren gehören
    Figure 00020001
    Figure 00030001
  • Zellkulturexperimente belegen, dass NK-Zellen in der Lage sind, Tumorzellen abzutöten. Aus Experimenten an Tumormodellen in der Maus ist bekannt, dass eine Entfernung von NK-Zellen zu einer Verstärkung des Tumorwachstums führt (Kärre et al., Nature 319: 675–678 (1986); Smyth et al., Nature Immunol. 2:293–299(2001)). Bei Patienten mit Lungenkarzinomen war die Anzahl von CD57 positiven Lymphozyten (welche NK-Zellen einschließen) im Tumor direkt korreliert mit der Überlebenszeit (Villegas et al., Lung Cancer 35: 23–28, (2002)). Ähnliches konnte für das Magenkarzinom nachgewiesen werden (Ishigami et al., Cancer 88:577–583, (2000) ).
  • Des Weiteren wird angenommen, dass NK-Zellen entscheidend an der Induktion von cytotoxischen T-Zellen und an der Kontrolle von Virusinfektionen teilhaben. So wurde berichtet, dass die Hemmung von NK-Zellen durch Anti-NCAM Antikörper zu einer Hemmung der Induktion Alloantigenspezifischer T-Zellen führt (Kos und Engleman, J Immunology 155:578–584, (1995)). Weiterhin wurde von einem Patienten mit tödlicher Herpesvirus-Infektion berichtet, bei welchem keine NK-Zellen nachweisbar waren (Biron et al., N. Engl. J. Med. 320, 1731–1735 (1989). Anderseits ist von CMV-Infektionen bekannt, dass diese Viren die Expression von MHC-Klasse-I Molekülen herunterregulieren wie auch Substanzen exprimieren, von welchen angenommen wird, dass sie NK-Zellen hemmen können. Zu diesen Substanzen gehören UL18, UL40 und UL16 (Übersicht bei: Cerwenka et al., Nature Reviews Immunology 1:41–49, (2001)).
  • Es ist bekannt, dass MHC-Klasse-I Moleküle die Zytotoxizität von NK-Zellen inhibieren können, NK-Zellen somit besonders zytotoxisch aktiv sind für solche Zellen, welche keine MHC-Klasse-I Moleküle auf ihrer Zellmembran exprimieren. Als die Zytotoxizität inhibierende Rezeptoren auf den NK-Zellen konnten bei der Maus Ly49 und CD94/NKG2A und beim Menschen KIR2DL, KIR3DL, CD 159a, CD85j und CD85d identifiziert werden (Übersicht bei: Cerwenka et al., Nature Reviews Immunology 1:41–49 (2001)).
  • Andererseits sind NK-Zellen in der Lage, Tumorzellen abzutöten, obwohl diese MHC-Klasse I Moleküle exprimieren. Als Ursache wurden auf der Membran von NK-Zellen die Zytotoxizität aktivierende Rezeptoren identifiziert, deren Aktivierung offensichtlich dominiert über die Inhibition durch die Zytotoxizität inhibierenden Rezeptoren von NK-Zellen. Zu diesen Zytotoxizität-aktivierenden Rezeptoren zählen bei der Maus NKR-P1C, Ly49D, Ly49H und beim Menschen CD16, NKp30, NKp46, KIR2DS, CD94/NKG2C, NKp44, NKG2D, und CD244 (Übersicht bei: Cerwenka et al., Nature Reviews Immunology 1:41–49 (2001)).
  • Es wird vermutet, dass die Aktivierung von NK-Zellen verursacht wird durch die konzertierte Aktion dieser Zytotoxizität-aktivierenden Rezeptoren mit Zytokin-Rezeptoren, Adhesionsmolekülen und Chemokin-Rezeptoren (Cerwenka et al., Nature Reviews Immunology 1:41–49 (2001)).
  • Von humanen NK-Zellen ist bekannt, dass sie in besonderem Maße das Adhäsionsmolekül N-CAM (CD56, Leu-19, NKH1) und zusätzlich CD7, CD38, CD11a, CD11b und CD45RA exprimieren. Die Expression von CD11c und von CD57 ist dagegen heterogen und variable. Nach Aktivierung wird die Expression von CD11a, CD38 und HLADR gesteigert und von CD11b und CD45RA vermindert. Chronisch aktivierte NK-Zellen exprimieren zusätzlich besonders CD2 und CD57 (Lima et al., Blood Cells Mol Dis 28:181–190, 2002)).
  • N-CAM ist nicht nur auf NK-Zellen, sondern auch auf T-Zellen, auf Nervenzellen, und besonders auf Tumorzellen des Neuroektoderms (CNS-Tumore, Melanome, kleinzelliges Bronchiakarzinom) anzutreffen. Antikörper gegen N-CAM können das Wachstum von Neuroblastom-Zellen und von Glioblastom-Zellen hemmen (Krushel et al., PNAS USA, 95: 2592–2596, (1998); Dehal et al., Biochem. Soc. Trans 30/4: 518–520, (2002)) und damit für die Diagnostik und Therapie dieser Tumoren verwendet werden.
  • Technisches Problem der Erfindung.
  • Der Erfindung liegt das technische Problem zu Grunde, pharmazeutische Zusammensetzungen zur Stimulation des Immunsystems anzugeben.
  • Grundzüge der Erfindung und Ausführungsformen.
  • Zur Lösung des technischen Problems lehrt die Erfindung insbesondere Wirkstoffe und pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß der Patentansprüche. Die Erfindung beruht auf der überraschenden Erkenntnis, dass die Inhibition der Funktion von humanen NK-Zellen durch einen inhibierenden. Wirkstoff zu einer Verstärkung der antigenspezifischen Immunabwehr führt.
  • Gegenstand der Erfindung ist somit auch ein Verfahren zur Verstärkung der Immunabwehr, wobei die Funktion von NK-Zellen durch mindestens einen Wirkstoff inhibiert wird.
  • Wirkstoff im Sinne der Erfindung ist eine Bindesubstanz, welche an eine NK-Zelle bindet und diese inhibiert oder eine Substanz, welche nach Gabe in einem Organismus in diesem Organismus die Bildung einer Bindesubstanz bewirkt, welche an eine NK-Zelle bindet und diese inhibiert Neben.
  • Die Erfindung beruht auf der weiteren überraschenden Erkenntnis, dass die antigenspezifische Immunabwehr im besonderen Maße dann verstärkt wird, wenn die Bindesubstanz gemäß dieser Erfindung gekoppelt ist mit einem Molekül, welches an einen T-Lymphozyten bindet. Derartige, an T-Lymphozyten bindende Moleküle können sein Antigene, Cytokine, Chemokine, Wachstumsfaktoren oder Antikörper, oder Fragmente von Antikörpern, welche an den T-Zellrezeptor, an ein Adhäsionsmolekül, an einen Cytokin-Rezeptor oder an einen Chemokin-Rezeptor auf T-Zellen binden. Bevorzugt werden solche Moleküle verwendet, welche an CD2, CD3, CD4, CD44, CD69 oder an einen T-Zell-Rezeptor binden.
  • Beispiele für Wirkstoffe gemäß der Erfindung, welche Bindesubstanzen darstellen, sind Liganden, welche durch ihre Bindung an inhibierende Rezeptoren von NK-Zellen deren Funktion inhibieren. Zu den inhibierenden Rezeptoren auf NK-Zellen und den zugehörigen Liganden gehören:
    Figure 00070001
  • Weitere Beispiele für Bindesubstanzen sind: Teilsequenzen dieser Liganden und Peptidomimetika dieser Liganden, welche an inhibierende Rezeptoren der NK-Zellen binden und deren. Funktion inhibieren, Antikörper, Antikörperfragmente und Fusionsproteine enthaltend mindestens einen Antikörper oder ein Antikörperfragment, welche an die inhibierende Rezeptoren von NK-Zellen binden und deren Funktion inhibieren, Substanzen, welche durch ihre Bindung an aktivierende Rezeptoren der NK-Zellen deren Funktion inhibieren.
  • Zu den aktivierenden Rezeptoren auf NK-Zellen und den zugehörigen Liganden gehören:
    Figure 00070002
    Figure 00080001
  • Zu den Bindesubstanzen im Sinne der Erfindung gehören demnach Mutationen oder Spaltprodukte oder Peptidomimetika der Liganden für aktivierende Rezeptoren auf NK-Zellen, welche an aktivierende Rezeptoren auf NK-Zellen binden ohne diese zu aktivieren, Antikörper, Antikörperfragmente oder Fusionsproteine enthaltend mindestens einen Antikörper oder ein Antikörperfragment, welche an aktivierende Rezeptoren auf NK-Zellen binden ohne diese zu aktivieren oder welche Liganden für aktivierende Rezeptoren binden und deren Bindung an diese Rezeptoren inhibieren, das UL16 Protein des CMV, welches an ULBP-1, ULBP-2 und an MICB bindet, Homologe des UL16 Proteins und Peptidomimetika des UL16 Proteins, Antikörper, Antikörperfragmente oder Fusionsproteine enthaltend mindestens einen Antikörper oder mindestens ein Antikörperfragment, welche an ein Adhäsionsmolekül auf NK-Zellen binden und hierdurch die Funktion der NK-Zelle inhibiert. Derartige Adhäsionsmoleküle sind beispielsweise N-CAM (CD56) und CD57.
  • Beispiele für Antikörperfragmente spezifisch für ein Adhäsionsmolekül sind an N-CAM bindende Peptidsequenzen beschrieben von Whittington et al., Medical and Pediatric Oncology 36: 243–246 (2001).
  • Beispiele für Wirkstoffe im Sinne der Erfindung, welche in einem Organismus die Bildung einer Bindesubstanz im Sinne dieser Erfindung auslösen können, sind Membranbestandteile von NK-Zellen, welche nach Injektion in einen Organismus zu einer spezifischen Immunreaktion, im Besonderen zu dem Auftreten von Antikörpern führen, welche an inhibierende Rezeptoren auf NK-Zellen, oder an Adhäsionsmoleküle auf NK-Zellen binden und hierdurch die Funktion von NK-Zellen inhibieren, Liganden für aktivierende Rezeptoren auf NK-Zellen und Komplexe aus mindestens einem Liganden und mindestens einem aktivierenden Rezeptor, welche nach Injektion in einen Organismus zu einer spezifischen Immunreaktion, im Besonderen zu dem Auftreten von Antikörpern führen, welche die Aktivierung der aktivierenden Rezeptoren auf NK-zellen inhibieren.
  • Wirkstoffe im Sinne der Erfindung werden Zellzubereitungen aus dem Blut, aus Organen oder aus Körperhöhlen hinzugegeben. Solche Zellzubereitungen sind beispielsweise Leukozytenpräparationen oder Lymphozytenpräparationen. Die Herstellung solcher Zellzubereitungen aus dem Blut, aus Organen oder aus Körperhöhlen ist dem Fachmann geläufig. Nachfolgend wird das Gemisch aus dieser Zellzubereitung und dem Wirkstoff einem Organismus verabreicht, um seine antigenspezifische Immunreaktion zu stärken.
  • Wirkstoffe im Sinne der Erfindung werden des Weiteren als Arzneimittel verwendet. Hierzu wird beispielsweise der erfindungsgemäße Wirkstoff mit einem geeigneten, dem Fachmann bekannten galenischen Hilfsmittel versetzt. Derartige galenische Hilfsmittel können beispielsweise sein physiologische wässrige Injektionslösungen. Wirkstoffe, welche injiziert werden, um eine Immunreaktion, im besonderen eine Antikörperreaktion zu erzeugen, werden vorzugsweise mit einem Adjuvans versetzt. Beispiele für Adjuvantien sind Aluminiumhydroxyd oder CpG.
  • Arzneimittel, enthaltend einen erfindungsgemäßen Wirkstoff werden lokal verabreicht oder in den Blutkreislauf, in ein Organ, in eine Körperhöhle, in das Bindegewebe oder in die Muskulatur injiziert zur Prophylaxe oder Therapie einer Erkrankung. Beispiele für derartige Erkrankungen bzw. Therapien sind folgend erläutert.
    • a) Antigen-spezifische Immuntherapie maligner Tumoren: Wirkstoffe gemäß dieser Erfindung können für die T-Zell vermittelte Immuntherapie maligner Tumoren verwendet werden. Nach Verabreichung des Wirkstoffes können prinzipiell alle T-Zellen des Körpers aktiviert werden; die Spezifität des T-Zell Rezeptors spielt für die T-Zell Aktivierung keine Rolle. Derartig aktivierte T-Zellen sind in der Lage, das Tumorwachstum zu hemmen. Die Hemmung des Tumorwachstums kann dabei direkt durch zytotoxisch aktive T-Zellen erreicht werden oder indirekt, durch Mitaktivierung anderer Komponenten des immunologischen Netzwerkes, wie z.B. von B-Zellen oder Makrophagen. Zugleich kann ein immunologisches Gedächtnis aufgebaut werden. Bei der direkten antitumoralen Aktivität zytotoxischer T Zellen werden die Tumorzellen durch solche T- Zellen angegriffen, die entweder mit ihrem tumorspezifischen T Zell Rezeptor oder unabhängig von ihrer TcR Spezifität über tumorspezifische Antikörper oder über Tumor- und T-Zell-(bi-)spezifische Antikörper oder Fusionsproteine den Tumor erkennen.
    • b) Therapie einer T-Zell Unterfunktion oder eines T-Zell Mangels: Wirkstoffe gemäß der Erfindung können desweiteren eingesetzt werden für die Therapie von Zuständen des T-Zell Mangels oder der T-Zell Unterfunktion. Eine Verminderung der T-Zell Funktion kommt bei verschiedenen Erkrankungen vor, so z.B. als Folge einer Chemo-, Radio-, oder Immuntherapie, unter medikamentöser immunsuppressiver Therapie, als Begleitzustand von Erkrankungen, die Milz, Lymphknoten oder Knochenmark beeinträchtigen, bei angeborenen Immundefekten oder als Begleiterscheinung hämatologischer Neoplasien, chronischer Entzündungsreaktionen oder Infekte.
    • c) Steigerung der T-Zell Aktivität gegen NK-Zellen bei Erkrankungen mit benigner oder maligner NK-Zell Vermehrung: Benigne oder maligne proliferative Erkrankungen des NK-Zell Systems, wie beispielsweise die chronische NK-Zell Lymphozytose, die NK-Zell Leukämie oder das NK-Zell Lymphom können bevorzugt mit Wirkstoffen gemäß der Erfindung therapiert werden, welche gleichzeitig ein Molekül auf NK-Zellen wie auch ein Molekül auf T-Zellen binden. Diese Wirkstoffe supprimieren die NK-Zellen, verstärken hierdurch die T-Zell Aktivität und richten diese aus auf NK-Zellen.
    • d) Modulation der T-Zell Aktivität bei Autoimmunerkrankungen, deren Ursache in einer NK-Zell Überfunktion liegt: Ein weiteres bevorzugtes Anwendungsgebiet eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes sind solche Autoimmunerkrankungen, bei welchen eine Überaktivität der NK-Zellen und eine hieraus folgende Fehlregulation der T-Zellen vorkommt. Zu . diesen Autoimmunerkrankungen gehören besonders sogenannte Antikörper mediierte Autoimmunerkrankungen, wie z.B. die Myasthenia gravis. Durch Verabreichung des erfindungsgemäßen Wirkstoffes kann eine Verstärkung der T-Zell Aktivität erreicht werden und hierdurch die Produktion der krankmachender Antikörper vermindert werden.
  • Beispiel 1: Korrelation von NK-Zell Depletion zu T-Zell Proliferation.
  • In einer Serie von Experimenten mit frisch isolierten mononukleären Leukozyten (PBMCs) aus dem peripheren Blut gesunder Spender konnte eine Korrelation zwischen NK-Zell Depletion und T-Zell Proliferation gezeigt werden. Es wurden PBMCs von acht gesunden Spendern gewonnen und in einer Dichte von 1 × 106/ml in AIM-V Medium (LifeTechnology, Eggenheim, Deutschland) + 10% humanes AB Serum (PAA, Linz, Österreich) + 10 mg/l Ciprofloxacin (Bayer, Leverkusen, Deutschland) in Rundbodenmikrotiterplatten für 6 Tage im CO2-Brutschrank inkubiert. Anti-NCAM Antikörper (Klon ERIC-1) wurden in einer Konzentration von 1000 ng/ml eingesetzt, ebenso anti-CD3 (Klon OKT3) und anti-CD28 Antikörper (Klon 15E8) um einen T-Zell spezifischen Stimulus vorzugeben. Vor Beginn des Experimentes sowie an Tag 6 wurden die Leukozytensubpopulationen im Durchflusszytometer bestimmt. Zu Färbung dienten CD4-FITC, CD8-FITC und CD16-PE konjugierte Antikörper (Becton Dickinson, Heidelberg, Deutschland). Die Messung erfolgte in einem FACSCaliburTM Durchflusszytometer (Becton Dickinson) unter Verwendung von TruCountTM Messröhrchen (Becton Dickinson) zur Ermittlung der absoluten Zellzahlen. Alle Tests wurden als Dreifachbestimmung durchgeführt und jeweils gemittelt. Die Absolutzahlen der T-Zellen ergaben sich aus der Summe der gemessenen CD4+ und CD8+(bright) T-Zellen. Alle Experimente erfolgten in Dreifachbestimmung. Der Proliferationsindex wurde aus den Mittelwerten nach der Formel Proliferationsindex = Zellzahl an Tag 6 / Zellzahl an Tag 0 berechnet. Statistische Kalkulationen wurden mit Hilfe des Programms EXELTM (Microsoft Corp., USA) durchgeführt. In allen auswertbaren Experimenten (Anzahl = 6) konnte eine NK-Zell-Depletion von unterschiedlichem Ausmaß dokumentiert werden. Die Depletion von NK-Zellen zeigt sich in den unter 1,0 sinkende Proliferationsindizes (0,17 – 0,52) nach Zugabe des Anti-NCAM Antikörpers. Im Gegensatz hierzu zeigten die T-Zellen eine deutliche Verstärkung ihrer Proliferation. Die Proliferationsindizes lagen zwischen 1,14 und 1,73. Je geringer der verbliebene NK-Zell Anteil war, desto ausgeprägter war die T-Zell Proliferation. Statistisch ergab sich ein Korrelationswert von –0,727.
  • Beispiel 2: Steigerung der T-Zell Proliferation durch anti-NCAM Antikörper die zusätzlich an T-Lymphozyten binden.
  • Eine weitere Steigerung der T-Zell Proliferation konnte durch Antikörper erreicht werden, die gleichzeitig an NCAM und an CD3 auf T-Zellen binden. In der in Beispiel 1 beschriebenen Serie von Messungen wurde zusätzlich ein bispezifischer Antikörper getestet mit einer Spezifität gegen NCAM und gegen CD3 (Klon OE-1). Dieser bispezifische Antikörper wurde in einer Konzentration von 1000 ng/ml wiederum zusammen mit einem anti-CD28 Antikörper (Klon 15E8) eingesetzt wurde. Die Durchführung der Experimente erfolgte wie im Beispiel 1 beschrieben, wobei der berechneten T-Zellzahl aus technischen Gründen die CD8+(bright) und CD8+(dim) Population plus die CD4+ Zellen zugrunde liegen. In 7 auswertbaren Experimenten betrug das Mittel der berechneten Proliferationsindizes 2,16. Kontrolluntersuchungen mit monospezifischen, nicht an T-Zellen bindenden anti-NCAM Antikörpern erreichten im Mittel einen Proliferationsindex von 1,73. In Negativkontrollen, bei denen weder monospezifische noch bispezifische Antikörper gegen N-CAM zugefügt wurden (sog. Mediumkontrolle) konnte keine T-Zell Proliferation festgestellt werden (Proliferationsindex = 0,85).

Claims (29)

  1. Wirkstoff mit einer ersten molekularen Komponente, welche an ein erstes Molekül bindet, welches ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus "NCAM, KIR2DL, KIR2DS, KIR3DL, CD94/CD159, CD57, CD85, CD16, NKp30, NKp44, NKp46, NKG2D und CD244", und einer zweiten molekularen Komponente, welche an ein zweites Molekül bindet, welches ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus "CD2, CD4, CD44, CD69 und T-Zell-Rezeptor", wobei die erste und die zweite molekulare Komponente covalent miteinander verbunden sind.
  2. Wirkstoff nach Anspruch 1, wobei die erste molekulare Komponente ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus "H-2K, H-2D, HLA-C, HLA-BW4, HLA-4, HLA-E, UL40, HLA-Klasse I, UL16, UL18, ICAM, IgG, Influenza-Virus-Haemagglutin, Haemagglutin des Parainfluenza Virus, MIC, ULBP, CD48, Antikörper gegen das erste Molekül, Antikörperfragmente gegen das erste Molekül, Fusionsprotein enthaltend einen Antikörper oder ein Antikörperfragment gegen das erste Molekül, bindende Peptido-Mimetika der vorstehenden Stoffe, und bindende Mutanten, Homologe oder Fragmente vorstehender Stoffe, insbesondere vorstehender natürlicher Liganden".
  3. Wirkstoff nach Anspruch 1 oder 2, wobei die zweite molekulare Komponente ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus "Antigene, Cytokine, Chemokine, Wachstumsfaktoren, Antikörper gegen das zweite Molekül, Antikörperfragmente gegen das zweite Molekül, Fusionsprotein enthaltend einen Antikörper oder ein Antikörperfragment gegen das zweite Molekül, bindende Peptido-Mimetika der vorstehenden Stoffe, und bindende Mutanten, Homologe oder Fragmente vorstehender Stoffe".
  4. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend einem Wirkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in physiologisch wirksamer Dosis sowie, optional, Hilfs- und/oder Trägerstoffe zur Herrichtung für eine definierte galenische Darreichungsform.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, weiterhin enthaltend Blutzellen, insbesondere Leukozyten und/oder Lymphozyten.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei die Blutzellen humanen Ursprungs sind.
  7. Verwendung eines Wirkstoffes nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Stimulierung des Immunsystems zwecks Behandlung oder Prophylaxe einer Erkrankung oder zur Behandlung einer Erkrankung mit Beeinträchtigung des Immunsystems, beispielsweise aus der Gruppe, bestehend aus "Tumorerkrankungen, T-Zell-Mangelerkrankungen, Erkrankungen mit T-Zell-Unterfunktion, Erkrankungen mit benigner oder maligner NK-Zell Vermehrung, und Autoimmunerkrankungen mit NK-Zell Überfunktion".
  8. Verwendung nach Anspruch 7, wobei eine pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 4 bis 6 hergestellt wird.
  9. Verfahren zur Stimulierung des Immunsystems, insbesondere zur Behandlung einer Erkrankung mit Beeinträchtigung des Immunsystems, in einem Säugetier, insbesondere einem Menschen, wobei dem Säugetier eine pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 4 bis 6 dargereicht wird.
  10. Verfahren zur Steigerung der Immunantwort beim Menschen, wobei die Funktion von Natürlichen Killer- (NK-) Zellen durch mindestens einen Wirkstoff, insbesondere nach einem der Ansprüche 1 bis 3, gehemmt wird.
  11. Verfahren oder Wirkstoff nach Anspruch 10, wobei der Wirkstoff an die Zellmembran von menschlichen NK-Zellen bindet.
  12. Verfahren oder Wirkstoff nach Anspruch 10 oder 11, wobei der Wirkstoff an einen inhibitorischen Rezeptor, an einen aktivierenden Rezeptor, an ein Adhäsionsmolekül, an einen Chemokin-Rezeptor oder an ein Zytokin-Rezeptor auf NK-Zellen bindet.
  13. Verfahren oder Wirkstoff nach einem der Ansprüche 10 bis 12, wobei der Wirkstoff an ein Molekül auf der Zellmembran von NK-Zellen bindet, wobei dieses Moleküle ausgewählt sind aus einer Gruppe umfassend NCAM, KIR2DL, KIR2DS, KIR3DL, CD94/CD159, CD57, CD85, CD16, NKp30, NKp44, NKp46, NKG2D und CD244.
  14. Verfahren oder Wirkstoff nach einem der Ansprüche 10 bis 13, ausgewählt aus einer Gruppe, umfassend H-2K, H-2D, HLA-C, HLA-BW4, HLA-4, HLA-E, UL40, HLA-Klasse I, UL18.
  15. Verfahren oder Wirkstoff nach einem der Ansprüche 10 bis 14, wobei der Wirkstoff einen Antikörper, ein Antikörperfragment oder ein Fusionsprotein enthaltend mindestens einen Antikörper oder mindestens ein Antikörperfragment darstellt, welches an Membranbestandteile von NK-Zellen bindet.
  16. Verfahren oder Wirkstoff nach einem der Ansprüche 10 bis 15, wobei der Wirkstoff ein Peptido-Mimetikum eines der Wirkstoffe nach einem der Ansprüche 13 bis 15 darstellt.
  17. Verfahren oder Wirkstoff nach einem der Ansprüche 10 bis 13, dadurch charakterisiert, dass der Wirkstoff an einen aktivierenden Rezeptor auf NK-Zellen bindet, aber diesen Rezeptor nicht aktiviert.
  18. Verfahren oder Wirkstoff nach einem der Ansprüche 10 bis 13, wobei der Wirkstoff Mutanten oder Fragmente oder Peptido-Mimetika eines Liganden darstellt, welcher an NK-Zellen bindet.
  19. Verfahren oder Wirkstoff nach Anspruch 18, ausgewählt aus einer Gruppe, umfassend ICAM, IgG, Influenza-Virus- Haemagglutinin, Haemagglutinin des Parainfluenza virus; HLA-C; HLA-E, H-2D, MIC, ULBP, CD48.
  20. Verfahren oder Wirkstoff nach einem der Ansprüche 10 bis 13, wobei der Wirkstoff einen Liganden, welcher an einen aktivierenden Rezeptor auf NK-Zellen bindet, inaktiviert.
  21. Verfahren oder Wirkstoff nach Anspruch 20, ausgewählt aus einer Gruppe umfassend einen Antikörper, ein Antikörperfragment, ein Fusionsprotein enthaltend mindestens einen Antikörper oder mindestens ein Antikörperfragment, das UL16 Protein, ein Homolog des UL16 Proteins oder ein Peptidimimetikum des UL16 Proteins.
  22. Verfahren oder Wirkstoff nach einem der Ansprüche 10. bis 21, verbunden mit einem Molekül, welches an einen T-Lymphozyten bindet.
  23. Verfahren oder Wirkstoff nach Anspruch 22, bei welchem das Molekül an CD2, CD3, CD4,CD44, CD69 oder an einen T-Zell-Rezeptor bindet.
  24. Verfahren oder Wirkstoff nach Anspruch 10, wobei der Wirkstoff in einem Organismus Antikörper erzeugt, welche die Funktion von NK-Zellen inhibieren.
  25. Verfahren oder Wirkstoff nach Anspruch 24, ausgewählt aus einer Gruppe, umfassend KIR2DL, KIR3DL, CD94/NKG2A, NCAM, CD85, CD57, HLA-E, MIC, ULBP, CD48, HLA-C.
  26. Verwendung eines Wirkstoffes nach einem der Ansprüche 10 bis 25 für die Inhibition von NK-Zellen in einer Zubereitung von Blutzellen, Leukozyten oder Lymphozyten, wobei der Wirkstoff der Zell-Zubereitung hinzugesetzt wird.
  27. Verwendung einer Zell-Zubereitung nach Anspruch 26 für die Stimulierung des Immunsystems.
  28. Verwendung eines Wirkstoffes nach Anspruch 10 bis 27 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Stimulierung des Immunsystems.
  29. Arzneimittel nach Anspruch 28 für die Vorbeuge oder Behandlung einer Erkrankung, welche mit einer Beeinträchtigung des Immunsystems einhergeht.
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