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DE10256405A1 - Neue Verbindungen, die Topoisomerase IV inhibieren - Google Patents

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DE10256405A1
DE10256405A1 DE10256405A DE10256405A DE10256405A1 DE 10256405 A1 DE10256405 A1 DE 10256405A1 DE 10256405 A DE10256405 A DE 10256405A DE 10256405 A DE10256405 A DE 10256405A DE 10256405 A1 DE10256405 A1 DE 10256405A1
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alkyl
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Morphochem AG fuer Kombinatorische Chemie
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Abstract

Die vorliegende Anmeldung beschreibt chemische Verbindungen der Formel (I), welche die bakterielle Topoisomerase IV mit hoher Selektivität hemmen und eine hohe antibakterielle Aktivität, vor allem gegen resistente Gram-positive Bakterien, besitzen. DOLLAR F1

Description

  • In vielen Ländern der Welt hat die Resistenz gegenüber den derzeit gebräuchlichen Antibiotika in den letzten Jahren beträchtlich zugenommen und zum Teil bedrohliche Ausmasse angenommen. Das Hauptproblem dabei ist, dass diese Erreger nicht nur eine, sondern in der Regel mehrfache Resistenzen tragen. Dies gilt insbesondere für einige Gram-positive Erregergruppen, wie Staphylokokken, Pneumokokken und Enterokokken (S. Ewig et al.; Antibiotika-Resistenz bei Erregern ambulant erworbener Atemwegsinfektionen; Chemother. J. 2002, 11, 12–26; F. Tenover; Development and spread of bacterial resistance to antimicrobial agents: an overview; Clin. Infect. Dis. 2001 Sep 15, 33 Suppl. 3, 108–115).
  • Eine lange befürchtete Entwicklung ist kürzlich eingetreten: In den USA wurde der erste Stamm von Staphylococcus aureus beschrieben, welcher nicht nur Methicillin-resistent, sondern auch gegen Vancomycin hochresistent ist (Centers for Disease Control and Prevention; Staphylococcus aureus resistant to vancomycin – United States, 2002; MMWR 2002, 51, 565–567).
  • Neben hygienischen Massnahmen in Krankenhäusern sind daher auch verstärkt Anstrengungen erforderlich, neue Antibiotika zu finden, die möglichst eine neue Struktur und einen neuen Wirkungsmechanismus besitzen, um gegen diese Problemkeime wirksam zu sein.
  • Die Prozesse der DNA-Replikation und DNA-Transkription bieten interessante Möglichkeiten, mit essentiellen bakteriellen Prozessen zu interferieren. So ist bekannt, dass die heute gebräuchlichen Fluorchinolone ausserordentlich wirksam sind und auch eine sehr gute bakterizide Wirkung aufweisen. Im allgemeinen hemmen diese Verbindungen das bakterielle Enzym DNA-Gyrase, welches essentielle Funktionen bei der Transkription, der Zellteilung oder der Zellvermehrung ausübt (K. Drlica; Mechanism of fluoroquinolone action; Curr. Opinion Microbiol. 1999, 2, 504–508). Es wurde aber auch beschrieben, dass gewisse Vertreter dieser Substanzgruppe ein weiteres Enzym hemmen, dem eine unentbehrliche Funktion bei der DNA-Replikation zukommt, die Topoisomerase IV (A. B. Khodursky et al.; Topoisomerase IV is a target of quinolones in Escherichia coli; Proc. Natl. Acad. Sci. 1995, 92, 11801–11805; E. Pestova et al.; Contribution of topoisomerase IV and DNA gyrase mutations in Streptococcus pneumoniae to resistance to novel fluoroquinolones; Antimicrob. Agents. Chemother. 1999, 43, 2000–2004; E. Varon et al.; ParC and GyrA may be interchangeable initial targets of some fluoroquinolones in Streptococcus pneumoniae; Antimicrob. Agents Chemother. 1999, 43, 302–306). Dies ist ein nur in Bakterien vorkommendes Enzym, welches zumindest eine Reaktion ausführt, welche von der DNA-Gyrase nicht erfüllt werden kann, nämlich die Dekatenierung von DNA-Strängen.
  • Die bakterielle Topoisomerase IV ist demnach ein attraktives Zielenzym für neue antibakterielle Wirkstoffe. Da die menschliche Zelle keine homologe Topoisomerase besitzt, ist eine hohe Selektivität prinzipiell möglich. Wie die DNA-Gyrase besteht die Topoisomerase IV aus zwei Untereinheiten, A und B, codiert von den Genen parC und parE. Weder für parC noch für parE sind bisher selektive Hemmstoffe bekannt.
  • Die vorliegende Anmeldung beschreibt neuartige chemische Verbindungen, welche die bakterielle Topoisomerase IV mit. hoher Selektivität hemmen und eine hohe antibakterielle Aktivität, vor allem gegen resistente Gram-positive Bakterien, besitzen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
    Figure 00030001
    wobei
    A ein Sauerstoff-, Schwefel-, Stickstoffatom, ein Alkylen-, Alkenylen, Alkinylen oder eine Heteroalkylen-gruppe ist,
    X1, X2 und X3 unabhängig voneinander Stickstoffatome oder Gruppen der Formel CR2 sind,
    R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxy-, eine Alkyloxy-, eine Heteroalkyl- oder eine Heteroalkyloxygruppe ist,
    R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder eine Heteroalkylgruppe ist,
    R3 aus den folgenden Gruppen ausgewählt ist:
    Figure 00040001
    Figure 00050001
    Figure 00060001
    die Reste R4 unabhängig voneinander ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Amino-, Nitro- oder Thiolgruppe, ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest sind, wobei jedes, z.B. 0, 1, 2 oder 3 Wasserstoffatome des Ringsystems, an das A gebunden ist, durch R4 ersetzt sein kann (auch die Wasserstoffatome der Gruppen U, V, G und/oder E) und/oder zwei der Reste R4 zusammen Teil eines Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrings sind,
    R5 ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest ist,
    R6a, R6b und R6c unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest sind,
    E ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe ist,
    U ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel C=O, C=CH2, C=CHR4, C=C(R4)2, SO2, SO, CH2 oder NH ist,
    V ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe ist,
    W eine Hydroxy-, eine Mercapto-, eine Alkoxy- oder eine Heteroalkyloxygruppe ist,
    Y1, Y2, Y3 und Y4 unabhängig voneinander ein Stickstoffatom oder eine CR4-Gruppe sind,
    Q1 und Q4 unabhängig voneinander ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine NH-Gruppe sind,
    Q2 und Q3 unabhängig voneinander ein Stickstoffatom oder eine CR4-Gruppe sind,
    G ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe ist,
    n gleich 0, 1, 2 oder 3 ist,
    m gleich 0, 1, 2, 3, oder 4 ist,
    o gleich 0 oder 1 ist und
    p gleich 0, 1, 2 oder 3 ist, wobei p = 1 und gleichzeitig G = N nur für den Fall zugelassen ist, dass R4 = O-Alkyl oder R4 = S-Alkyl ist;
    und wobei p = 1 und gleichzeitig o = 0 nur für den Fall zugelassen ist, dass R4 = O-Alkyl oder R4 = S-Alkyl ist,
    oder ein pharmakologisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder eine pharmakologisch akzeptable Formulierung derselben.
  • Der Ausdruck Alkyl bzw. Alk- bezieht sich auf eine gesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe, die 1 bis 20 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 12 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, z.B. die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, tert-Butyl, n-Hexyl-, 2,2-Dimethylbutyl- oder n-Octyl-Gruppe.
  • Die Ausdrücke Alkenyl und Alkinyl beziehen sich auf zumindest teilweise ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen, die 2 bis 20 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 2 bis 12 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, z. B. die Ethenyl-, Allyl-, Acetylenyl-, Propargyl-, Isoprenyl- oder Hex-2-enyl-Gruppe. Vorzugsweise weisen derartige Gruppen 1, 2 oder 3, besonders bevorzugt l Doppel- bzw. Dreifachverbindungen auf.
  • Der Ausdruck Heteroalkyl bezieht sich auf eine Alkyl-, eine Alkenyl- oder eine Alkinyl-Gruppe, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2 oder 3) Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefelatom ersetzt sind (bevorzugt Sauerstoff oder Stickstoff), z.B. eine Alkyloxy-Gruppe wie z.B. Methoxy oder Ethoxy, oder eine Methoxymethyl-, Nitril-, Methylcarboxyalkylester-, Carboxyalkylester- oder 2,3-Dioxyethyl-Gruppe. Der Ausdruck Heteroalkyl bezieht sich des weiteren auf eine Carbonsäure oder eine von einer Carbonsäure abgeleitete Gruppe wie z. B. Acyl, Acyloxy, Carboxyalkyl, Carboxyalkylester z.B. Methyl-carboxyalkylester, Carboxyalkylamid, Alkoxycarbonyl oder Alkoxycarbonyloxy.
  • Der Ausdruck Cycloalkyl bzw. Cyclo- bezieht sich auf eine gesättigte oder teilweise ungesättigte cyclische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe aufweist, die ein Gerüst bilden, welches 3 bis 14 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 3 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, z.B. die Cyclopropyl-, Cyclohexyl-, Tetralin- oder Cyclohex-2-enyl-Gruppe. Vorzugsweise weist die Cycloalkylgruppe 0, 1, 2 oder 3 Doppelbindungen auf.
  • Der Ausdruck Heterocycloalkyl bzw. Heterocyclo- bezieht sich auf eine Cycloalkylgruppe wie oben definiert, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2 oder 3) Ring-Kohlenstoffatome bzw. Ring-CH oder Ring-CH2-Gruppen durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefelatom ersetzt sind und kann beispielsweise für die Piperidin-, Morpholin-, N-Methylpiperazin- oder N-Phenylpiperazin-Gruppe stehen.
  • Die Ausdrücke Alkylcycloalkyl bzw. Heteroalkylcycloalkyl beziehen sich auf Gruppen, die entsprechend den obigen Definitionen sowohl Cycloalkyl- bzw. Heterocycloalkyl- wie auch Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und/oder Heteroalkylgruppen enthalten.
  • Beispiele derartiger Gruppen sind Alkylcycloalkyl, Alkenylcycloalkyl, Alkinylcycloalkyl, Alkylheterocycloalkyl, Alkenylheterocycloalkyl, Alkinylheterocycloalkyl, Heteroalkylcycloalkyl, Heteroalkenylcycloalkyl, Heteroalkinylcycloalkyl, Heteroalkylheterocycloalkyl, Hetero alkenylheterocycloalkyl, Heteroalkinylheterocycloalkyl, wobei die zyclischen Gruppen gesättigt oder einfach, zweifach oder dreifach ungesättigt sind.
  • Der Ausdruck Aryl bzw. Ar bezieht sich auf eine aromatische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe mit 5 oder 6 bis 14 Ring-Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 5 oder 6 bis 10 Ring-Kohlenstoffatomen enthält z.B. eine Phenyl-, Naphthyl-, 2-, 3- oder 4-Methoxyphenyl-, 2-, 3- oder 4-Ethoxyphenyl-, 4-Carboxyphenylalkyl- oder 4-Hydroxyphenyl-Gruppe.
  • Der Ausdruck Heteroaryl bezieht sich auf eine Aryl-Gruppe, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2 oder 3) Kohlenstoffatome, insbesondere Ring-Kohlenwasserstoffatome, Ring-CH oder Ring-CH2-Gruppen durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefelatom ersetzt sind, z.B. die 4-Pyridyl-, 2-Imidazolyl-, 3-Pyrazolyl- und Isochinolinyl-Gruppe.
  • Die Ausdrücke Aralkyl bzw. Heteroaralkyl beziehen sich auf Gruppen, die entsprechend den obigen Definitionen sowohl Aryl- bzw. Heteroaryl- wie auch Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und/oder Heteroalkyl- und/oder Cycloalkyl- und/oder Heterocycloalkylgruppen enthalten. Beispiele sind Arylalkyl-, Rrylalkenyl-, Arylalkinyl-, Rrylheteroalkyl-, Arylheteroalkenyl-, Arylheteroalkinyl-, Heteroarylheteroalkyl-, Heteroarylheteroalkenyl-, Heteroarylheteroalkinyl-, Arylcycloalkyl-, Heteroarylcycloalkyl-, Arylheterocycloalkyl-, Heteroarylheterocycloalkyl-, Arylcycloalkenyl-, Heteroarylcycloalkenyl-, Arylcycloalkinyl-, Heteroarylcycloalkinyl-, Arylheteroalkenyl-, Heteroarylheteroalkenyl-, Arylheteroalkinyl-, Heteroaryl heteroalkinyl-, Heteroarylalkyl-, Heteroarylalkenyl- und Heteroarylalkinyl-Gruppen, wobei die zyclischen Gruppen gesättigt oder einfach, zweifach oder dreifach ungesättigt sind. Weitere Beispiele sind z.B, die Tetrahydroisochinolinyl-, Benzyl-, 2- oder 3-Ethyl-indolyl-, 4-Methylpyridino-, 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2b][1,4]thiazin-6-ylmethyl-, 2,3-Dihydrobenzo-[1,4]-dioxin-6-ylmethyl- oder Benzo[1,3]dioxol-5-ylmthyl oder thiophen-2-ylsulfanylmethyl-Gruppe.
  • Die Ausdrücke Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Heteroalkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Alkylcycloalkyl, Heteroalkylcycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl und Heteroalkylarylalkyl-Heteroaralkyl beziehen sich auch auf Gruppen, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome solcher Gruppen durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, SH, NH2 oder NO2-Gruppen ersetzt sind. Diese Ausdrücke beziehen sich weiterhin auf Gruppen, die mit unsubstituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Aralkyl- oder Heteroaralkyl-Gruppen substituiert sind.
  • Verbindungen der Formel (2) können aufgrund ihrer Substitution ein oder mehrere Chiralitätszentren enthalten. Die vorliegende Erfindung umfasst daher sowohl alle reinen Enantiomere und alle reinen Diastereomere, als auch deren Gemische in jedem Mischungsverhältnis.
  • Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), wobei A ein O, S oder N-Atom oder eine Gruppe der Formel CH2, CH2CH2, CH2N(Alkyl), N(Alkyl)CH2, CH2O, OCH2, CH2S, SCH2, CH2CH(OH), CH(OH), CH(OH)CH2, NHCO, CONH, C(=O)CH2 oder CH2C(=O) ist.
  • Weiter bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), wobei eine der Gruppen X1, X2 und X3 ein Stickstoffatom oder eine Gruppe der Formel CR2 ist und die anderen CH-Gruppen sind.
  • Besonders bevorzugt ist R2 eine C1-C4-Alkyloxygruppe, wobei ein, zwei oder mehrere, vorzugsweise ein Wasserstoffatom durch Fluoratome ersetzt sein kann.
  • Weiter bevorzugt ist U ein Stickstoff-, ein Sauerstoff-, ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe.
  • Weiter bevorzugt ist X2 ein Stickstoffatom oder eine Gruppe der Formel CH.
  • Weiter bevorzugt ist X1 und X3 eine Gruppe der Formel CH Wiederum bevorzugt ist R1 eine Heteroalkylgruppe.
  • Des weiteren bevorzugt ist n gleich 0 oder 1.
  • Wiederum bevorzugt ist R4 eine Alkyl-, Heteroalkyl- oder eine Heteroaralkylgruppe.
  • Weiter bevorzugt ist R5 eine Aralkyl- oder eine Heteroaralkylgruppe.
  • Wiederum bevorzugt ist R5 eine Gruppe der Formel COR7, COOR7 oder SO2R7, wobei R7 eine Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Heteroalkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Alkylcycloalkyl, Heteroalkylcycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl oder eine Heteroaralkylgruppe ist.
  • Weiter bevorzugt ist m gleich 0, 1 oder 2.
  • Die therapeutische Verwendung der Verbindungen der Formel (I), ihrer pharmakologisch akzeptablen Salze bzw. Solvate und Hydrate sowie Formulierungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen liegt ebenfalls im Rahmen der vorliegenden Erfindung.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten mindestens eine Verbindung der Formel (I) als Wirkstoff und fakultativ Trägerstoffe und/oder Adjuvantien.
  • Beispiele für pharmakologisch akzeptable Salze der Verbindungen der Formel (I) sind Salze von physiologisch akzeptablen Mineralsäuren wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure oder Salze von organischen Säuren wie Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Milchsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Salicylsäure. Weitere Beispiele für pharmakologisch akzeptable Salze der Verbindungen der Formel (I) sind Alkali- oder Erdalkalisalze wie z. B. Natrium, Kalium, Lithium, Calcium oder Magnesium Salze, Ammoniumsalze oder Salze von organischen Basen wie z. B. Methylamin, Dimethylamin, Triethylamin, Piperidin, Ethylendiamin, Lysin, Cholinhydroxid, Meglumin, Morpholin oder Arginin Salze. Verbindungen der Formel (I) können solvatisiert, insbesondere hydratisiert sein. Die Hydratisierung kann z.B. während des Herstellungsverfahrens oder als Folge der hygroskopischen Natur der anfänglich wasserfreien Verbindungen der Formel (I) auftreten. Wenn die Verbindungen der Formel (I) asymmetrische C-Atome enthalten, können sie entweder als achirale Verbindungen, Diastereomeren-Gemische, Gemische von Enantiomeren oder als optisch reine Verbindungen vorliegen.
  • Die Pro-Drugs, die ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, enthalten eine Verbindung der Formel (I) und mindestens eine pharmakologisch akzeptable Schutzgruppe, die in an sich bekannter Weise unter physiologischen Bedingungen abgespalten wird, z.B. einer Alkoxy-, Aralkyloxy-, Acyl- oder Acyloxy-Gruppe, wie z.B. einer Ethoxy-, Benzyloxy-, Acetyl- oder Acetyloxy-Gruppe.
  • Auch die Verwendung dieser Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Im allgemeinen werden Verbindungen der Formel (I) unter Anwendung der bekannten und akzeptablen Modi, entweder einzeln oder in Kombination mit einem beliebigen anderen therapeutischen Mittel verabreicht. Solche therapeutisch nützlichen Mittel können auf einem der folgenden Wege verabreicht werden: oral, z.B. als Dragees, überzogene Tabletten, Pillen, Halbfeststoffe, weiche oder harte Kapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen; parenteral, z.B. als injizierbare Lösung; rektal als Suppositorien; durch Inhalation, z.B. als Pulverformulierung oder Spray, transdermal oder intranasal. Zur Herstellung solcher Tabletten, Pillen, Halbfeststoffe, überzogenen Tabletten, Dragees und harten Gelatinekapseln kann das therapeutisch verwendbare Produkt mit pharmakologisch inerten, anorganischen oder organischen Arzneimittelträgersubstanzen vermischt werden, z.B. mit Lactose, Sucrose, Glucose, Gelatine, Malz, Silicagel, Stärke oder Derivaten derselben, Talkum, Stearinsäure oder ihren Salzen, Trockenmagermilch und dgl. Zur Herstellung von weichen Kapseln kann man Arzneimittelträ gerstoffe wie z.B. pflanzliche Öle, Petroleum, tierische oder synthetische Öle, Wachs, Fett, Polyole einsetzen. Zur Herstellung von flüssigen Lösungen und Sirups kann man Arzneimittelträgerstoffe wie z.B. Wasser, Alkohole, wäßrige Salzlösung, wäßrige Dextrose, Polyole, Glycerin, pflanzliche Öle, Petroleum, tierische oder synthetische Öle verwenden. Für Suppositorien kann man Arzneimittelträgerstoffe wie z.B. pflanzliche Öle, Petroleum, tierische oder synthetische Öle, Wachs, Fett und Polyole verwenden. Für Aerosol-Formulierungen kann man komprimierte Gase, die für diesen Zweck geeignet sind, wie z.B. Sauerstoff, Stickstoff und Kohlendioxid einsetzen. Die pharmazeutisch verwendbaren Mittel können auch Zusatzstoffe zur Konservierung, Stabilisierung, Emulgatoren, Süßstoffe, Aromastoffe, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks, Puffer, Umhüllungszusatzstoffe und Antioxidantien enthalten.
  • Kombinationen mit anderen therapeutischen Mitteln können andere antimikrobielle und antifungale Wirkstoffe beinhalten.
  • Zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Bakterien- und/oder Pilzinfektionen kann die Dosis der erfindungsgemäßen biologisch aktiven Verbindung innerhalb breiter Grenzen variieren und kann auf den individuellen Bedarf eingestellt werden. Im allgemeinen ist eine Dosis von 10 mg bis 4000 mg pro Tag geeignet, wobei eine bevorzugte Dosis 50 bis 3000 mg pro Tag ist. In geeigneten Fällen kann die Dosis auch unter oder über den oben angegebenen Werten liegen. Die tägliche Dosis kann als einfache Gabe oder in mehrfachen Gaben verabreicht werden. Eine typische Einzeldosis beinhaltet etwa 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1 g oder 2 g des Wirkstoffs.
  • BEISPIELE
  • Beispiel 1: 2-(3-{[(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yl-methyl)amino]methyl}piperidin-1-yl)-1-(6-methoxychinolin-4-yl)ethanol.
  • 3-Azidomethylpiperidin-1-carbonsäurebenzylester:
    Figure 00160001
  • Zu einer Lösung von 3-Hydroxymethylpiperidin-1-carbon säurebenzylester (5g, 20.05mmol) in Dichlormethan (100mL) wurden bei 0°C Triethylamin (5.6mL, 40.1mmol) und anschliessend Methansulfonylchlorid (2mL, 25.7mmol) gegeben. Nachdem die Lösung 20 min gerührt hatte, wurde die Reaktionsmischung auf –60°C gekühlt und eine Lösung von 4-Oxopiperidin-1-carbonsäurebenzylester (2.33g, 10mmol) in Diethylether (10mL) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde innerhalb von 30 Minuten auf Raumtemperatur aufgewärmt und Wasser (40mL) zugegeben. Die beiden Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase zweimal mit je 50mL Essigester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit 20mL gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (EtOAc) gereinigt. Das erstandene Öl wurde in DMF (45 mL) gelöst und mit Natriumazid (2.6g, 40mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei 80°C weitergerührt dann mit Wasser (100mL) und Essigester (200mL) verdünnt. Die beiden Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase zweimal mit je 50mL Essigester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit 20mL gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/EtOAc 1/1) gereinigt.
    Ausbeute: 6.1 g (18.6 mmol)
    1H-NMR (CDCl3, 300MHz: 1.28 (m, 1H); 1.51 (m, 1H); 1.60–1.87 (m, 3H); 2.74 br s, 1H); 2.91 (m, 1H); 3.23 (br d, J = 4.5Hz, 2H); 3.98 (td, J = 4.1, 13.2Hz, 1H); 4.06 (br s, 1H); 5.15 (s, 2H); 7.28–7.38 (m, 5H).
  • 3-Hydroxymethyl-piperidin-1-carbonsäurebenzylester wurde bereits in Arch. Pharm. (Weinheim, Germany) 1990p. 9–12 beschrieben. 3-Aminomethyl-piperidin-1-carbonsäurebenzylester:
    Figure 00170001
  • Zu einer Lösung von 3-Azidomethylpiperidin-1-carbonsäurebenzylester (6.1g, 18.6mmol) in THF (37mL) und Wasser (5mL) wurde Triphenylphosphin (8g, 30mmol) zugegeben. Nachdem die Lösung 3 Stunden bei 60°C gerührt hatte, wurde die Reaktionsmischung eingeengt und der Rückstand in 3N HCl (200mL) and Ether (200mL) aufgenommen. Die beiden Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase zweimal mit je 100mL Essigester extrahiert. Festes Natriumhydroxid (16g, 640mmol) wurde sorgfältig zugegeben bis sich ein Öl abscheidet. Das Gemisch wurde mit Essigester verdünnt, die organische Phase über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Filtrat zur Trockne einrotiert.
    Ausbeute: 2.81 g, 11.3mmol
    MS (EI) m/z 249 [M+H]+ 3-{[(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)amino]-methyl}-piperidin-1-carbonsäurebenzylester:
    Figure 00180001
  • Zu einer Lösung von 3-Aminomethylpiperidin-1-carbonsäurebenzylester (1.5g, 6mmol), in Dichloroethan (37mL) und THF (4mL) wurden 1,4-Benzodioxan-6-carbaldehyd (0.9848, 6mmol) und Natriumtriacetoxyborohydrid (1.7g, 8mmol) zugegeben. Nachdem die Lösung 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt hatte, wurde gesättigte NaHCO3-Lösung (20mL) zugegeben. Die beiden Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase zweimal mit je 50mL Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit 20mL gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (EtOAc dann McOH/EtOAc 1/9) gereinigt.
    Ausbeute: 1.7g, 4.28mmol (Öl)
    MS (EI) m/z 397 [M+H]+ (2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)-piperidin-3-yl-methylamin:
    Figure 00190001
  • Zu einer Lösung 3-{[(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl-methyl)amino]methyl}piperidin-1-carbonsäurebenzylester (0.98g, 2.47mmol) in EtOH (10mL) und AcOEt (10 mL) wurde 20% Pd(OH)2 auf Kohle (0.23g) zugegeben und unter Wasserstoffatmosphäre (1bar) hydriert. Die Reaktionsmischung wurde abfiltriert und das Filtrat eingeengt.
    Ausbeute: 0.64g, 2.43mmol
    MS (EI) m/z 308 [M+H]+ 6-Methoxy-4-oxiranylchinolin:
    Figure 00190002
  • Zu einer Lösung von 6-Methoxychinolin-4-carbaldehyd (0.85g, 4.54mmol) in Acetonitril (13.5mL) und Wasser (6 Tropfen) wurden Trimethylsulfoniumjodid (0.954g, 4.67mmol) und Kaliumhydroxid Pulver (1.8 g, 32mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde während einer Stunde auf 60°C erhitzt. Anschliessend wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt und Benzol (40mL) zugegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mit Wasser (100mL) und Essigester (100 mL) verdünnt, die Phasen getrennt und die wässrige Phase zweimal mit je 50mL Essigester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulen-chromatographie an Kieselgel (EtOAc) gereinigt.
    Ausbeute: 0.904g, 4.5mmol
    MS (EI) m/z 202 [M+H]+
  • 6-Methoxychinolin-4-carbaldehyd wurde nach Eur. J. Med: Chem. Chim. Ther. 2000 (35) p-707-714 hergestellt. 2-(3-{[(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)amino]-methyl}-piperidin-1-yl)-1(6-methoxychinolin-4-yl)ethanol:
    Figure 00200001
  • Eine Lösung von 6-Methoxy-4-oxiranylchinolin (0.161g, 0.8mmol) und (2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)-piperidin-3-ylmethylamin (0.210g, 0.8mmol) in Ethanol (4mL) wurde während 16 Stunden auf 80C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (EtOAc dann EtOAc-MeOH 4:1) gereinigt.
    Ausbeute: 0.240g. 0.51mmol (Oel)
    MS (EI) m/z 464 [M+H]+
  • Beispiel 2: anti-6-Methoxy-4-(3-{3-methoxy-1-[2-(thiophen-2-ylsulfanyl)-ethyl]-piperidin-4-yl}-propyl)-chinolin.
  • 4-(2-Hydroxy-ethyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäurebenzylester:
    Figure 00210001
  • Zu einer Lösung von Ethyl-1-carboxy-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-acetat (4g, 13.1mmol) in THF (100mL) wurde bei Raumtemperatur Lithiumborhydrid (1.71g, 79.1mmol) zugegeben. Nachdem die Lösung 2 Stunden bei 60°C gerührt hatte, wurde eine Lösung von 3N HCl (2ml) langsam zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (10mL) und Essigester (30mL) verdünnt. Die beiden Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase zweimal mit je 50mL Essigester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit 20mL gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/EtOAc 1–2 dann 1–4) gereinigt.
    Ausbeute: 3.2g, (12.2mmol)
    MS (EI) m/z 262 [M+H]+
  • Ethyl-1-carboxy-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-acetat wurde nach Chem. Pharm. Bull. 1982, p 1067 hergestellt.
  • 4-[2-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)ethyl]-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäurebenzylester:
    Figure 00220001
  • Zu einer Lösung von 4-(2-Hydroxy-ethyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäurebenzylester (3.2g, 12.2mmol) in Dichlormethan (50mL) wurden bei Raumtemperatur 4-DMAP (2.98g, 24.4mmol) und tert-Butyldimethylsilylchlorid (2.02g, 13.4mmol) zugegeben. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur, wurde die Lösung zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/EtOAc 6-1) gereinigt.
    Ausbeute: 4.6g, (12.1mmol)
    δ H (CDCl3, 300MHz) : 0.05 (s, 6H); 0.88 (s, 9H); 2.11 (m, 2H); 2.22 (br t, J = 6.3Hz, 2H); 3.56 (t, J = 5.6Hz, 2H); 3.68 (t, J = 6.6Hz, 2H); 3.94 (m, 2H); 5.15 (s, 2H); 5.3 (m, 1H); 7.31–7.37 (m, 5H).
    MS (EI) m/z 376 [M+H]+ anti-4-[2-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)ethyl]-3-hydroxypiperidin-1-carbonsäurebenzylester:
    Figure 00220002
  • Zu einer Lösung von 4-[2-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)ethyl]-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäurebenzylester (4.2g, 11.18mmol) in THF (62mL) wurde bei Raumtemperatur 9-BBN (2.7g, 44mmol) zugegeben. Nachdem die Lösung 24 Stunden bei 60°C gerührt hatte, wurde auf 0°C gekühlt und nacheinander Ethanol (6mL), 3N NaOH (35mL) und 30% H2O2 (35mL) langsam zugetropft und während einer Stunde kräftig gerührt. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan (100mL) und 10% Na2SO3 (40mL) verdünnt. Die beiden Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase zweimal mit je 100mL Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit 20mL gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/EtOAc 4-1) gereinigt.
    Ausbeute: 2.9g, (7.36mmol)
    δ H (CDCl3, 300MHz): 0.10 (s, 6H); 0.91 (s, 9H); 1.4–1.64 (m, 5H) ; 2.46 (br t, J = 7Hz, 1H); 2.62 (m, 1H); 3.27 (m, 1H); 3.56 (m, 1H); 3.81 (dt, J = 6.4; 4.1Hz, 1H); 4.10 (m, 1H); 4.32 (m, 1H); 4.88 (br s, 1H); 5.13 (s, 2H); 7.31–7.37 (m, 5H).
    MS (EI) m/z 394 [M+H]+ anti-4-(2-Hydroxyethyl)-3-methoxypiperidin-1-carbonsäurebenzylester:
    Figure 00230001
  • Zu einer eisgekühlten Lösung von anti-4-[2-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)ethyl]-3-hydroxy-piperidin-1-carbonsäurebenzylester (2.4g, 6.1mmol) in THF (60mL) wurde Natriumhydrid (0.27g, 6.7mmol, 60% Dispersion in Öl) zugegeben. Nachdem die Lösung 15 Minuten gerührt hatte, wurde Methyljodid (0.49mL, 7.93mmol) zugetropft. Nach 3 Stunden Rühren, wurde die Reaktionsmischung mit 10% NaHSO4 (50ml) und Essigester (50mL) verdünnt. Die beiden Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase zweimal mit je 50mL Essigester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit 20mL gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde in THF (50 ml) gelöst und mit Trifluoressigsäure (4ml) versetzt. Nach 1 Stunde Rühren, wurde die Reaktionsmischung zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (EtOAc) gereinigt.
    Ausbeute: 1.18g, (4.02mmol)
    δ H (CDCl3, 300MHz): 1.23 (m, 1H); 1.50 (m, 2H); 1.85 (m, 2H); 2.05 (br s, 1H); 2.53 (br s, 1H); 2.76–2.85 (m, 2H); 3.43 (s, 3H); 3.59–3.76 (m, 2H); 4.12 (m, 1H); 4.50 (m, 1H); 5.13 (s, 2H); 7.31–7.35 (m, 5H).
    MS (EI) m/z 294 [M+H]+ anti-3-Methoxy-4-(2-oxoethyl)piperidin-1-carbonsäureester:
    Figure 00240001
  • Zu einer Lösung von Oxalylchlorid (0.78mL, 8.94mmol) in Dichlormethan (7mL) wurde bei –78°C eine Lösung von DMSO (0.91mL, 12.8mmol) in Dichlormethan (6mL) zugegeben. Nachdem die Lösung 15 Minuten um –78°C gerührt hatte, wurde eine Lösung von anti-4-(2-Hydroxyethyl)-3-methoxypiperidin-1-carbonsäurebenzylester (1.18g, 4.02mmol) in Dichlormethan (5mL) langsam zugetropft. Nachdem die Lösung eine Stunde um –78°C weitergerührt hatte, wurde eine Lösung von TEA (5.5mL) in Dichlormethan (6mL) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan (100mL) verdünnt, mit 10% NaHSO4 (50mL) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/EtOAc 1/1) gereinigt.
    Ausbeute: 1.17g, (4.02mmol)
    MS (EI) m/z 292 [M+H]+ anti-3-Methoxy-4-prop-2-ynylpiperidin-1-carbonsäurebenzylester:
    Figure 00250001
  • Zu einer Lösung von Triphenylphosphin (3.16g, 12.06mmol) und anti-3-Methoxy-4-(2-oxoethyl)piperidin-1-carbonsäurebenzylester (1.17g, 4.02mmol) in Dichlormethan (20mL) wurde bei –20°C eine Lösung von Tetrabromkohlenstoff (2.0g, 6.03mmol) in Dichlormethan (10mL) zugegeben. Nachdem die Lösung 40 Minuten um Raumtemperatur gerührt hatte, wurde sie zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde in Essigester und n-Hexan (1:1) verdünnt, über Celite filtriert und zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/EtOAc 4/1) gereinigt. Ausbeute: 1.6g. Dieses Material wurde in THF gelöst (22mL) und bei –78°C mit n-BuLi (3.8mL, 8.74mmol 2.3N in Hexan) tropfenweise versetzt. Nachdem die Lösung 1 Stunde bei –78°C gerührt hatte, wurde eine Lösung von 10% NaHSO4 (20mL) zugegeben.
  • Die wässerige Phase wurde dreimal mit je 30mL Essigester extrahiert, über MgSO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/EtOAc 4/1) gereinigt.
    Ausbeute: 0.330g, (1.17mmol)
    MS (EI) m/z 288 [M+H]+ Trifluoromethansulfonsäure-6-methoxychinolin-4-ylester:
    Figure 00260001
  • Zu einer eisgekühlten Lösung von 6-Methoxychinolin-4-ol (0.525g, 3mmol) in Dichlormethan (30mL) wurden 2,6-Lutidin (0.5mL, 4.3mmol), 4-Dimethylaminopyridin (0.08g, 0.7mmol) und Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0.62mL, 3.66mmol) zugegeben. Nachdem die Lösung 2 Stunden gerührt hatte, wurde Wasser (15ml) zugetropft. Die beiden Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase zweimal mit je 50mL Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit 20mL gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/EtOAc 4/1) gereinigt.
    Ausbeute: 0.526g, (1.71mmol)
    MS (EI) m/z 308 [M+H]+
  • anti-3-Methoxy-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-1-carbonsäurebenzylester:
    Figure 00270001
  • Zu einem Gemisch von PdCl2(PPh3)2 (0.06g, 0.085mmol) und CuI (0.03g, 0.157mmol) wurde eine entgaste Lösung von Trifluormethansulfonsäure 6-Methoxychinolin-4-ylester (0.35g, 1.14mmol) und anti-3-Methoxy-4-prop-2-inyl-piperidin-1-carbonsäurebenzylester (0.33g, 1.17mmol) in DMF (3mL) und TEA (5mL) zugegeben. Nachdem die Lösung 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt hatte, wurde sie zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/EtOAc 1/1 dann 1/2) gereinigt.
    Ausbeute: 0.32g, (0.72mmol)
    MS (EI) m/z 445 [M+H]+ anti-3-Methoxy-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-piperidin-1-carbonsäurebenzylester:
    Figure 00270002
  • Zu einer Lösung von anti-3-Methoxy-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-1-carbonsäurebenzylester (0.33g, 0.72mmol) in EtOH (10mL) und Essigester (4ml) wurde Platinoxid (0.19g, 12.8mmol) zugegeben und unter Wasserstoffatmosphäre (1bar) hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (EtOAc) gereinigt.
    Ausbeute: 0.27g, (0.60mmol)
    δ H (CDCl3, 300MHz): 1.15–1.30 (m, 2H); 1.36 (m, 1H); 1.65–1.93 (m, 4H); 2.56 (br s, 1H); 2.78 (m, 2H); 3.00 (m, 2H); 3.40 (s, 3H); 3.96 (s, 3H); 4.00 (m, 1H); 4.10 (m, 1H); 5.12 (s, 2H); 7-20–7.25 (m, 2H); 7.31–7.38 (m, 6H); 8.04 (d, J = 0 9.2 Hz, 1H); 9.67 (d, J = 4.2 Hz, 1H).
    MS (EI) m/z 449 [M+H]+ anti-6-Methoxy-4-[3-(3-methoxypiperidin-4-yl)propyl]-chinolin:
    Figure 00280001
  • Zu einer Lösung von anti-3-Methoxy-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-1-carbonsäurebenzylester (0.27g, 0.6mmol) in AcOEt (10mL) wurde 20% Pd(OH)2 auf Kohle (0.190g) zugegeben und unter Wasserstoffatmosphäre (1bar) hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat zur Trockne einrotiert.
    Ausbeute: 0.13g, (0.413mmol)
    MS (EI) m/z 315 [M+H]+ anti-6-Methoxy-4-(3-{3-methoxy-1-[2-(thiophen-2-yl-sulfanyl)ethyl]piperidin-4-yl)propyl)chinolin:
    Figure 00290001
  • Zu einer Lösung von anti-6-Methoxy-4-[3-(3-methoxypiperidin-4-yl)-propyl]-chinolin (0.130g, 0.413mmol) in DMF (3mL) wurden Kaliumcarbonat (0.160g, 1.157mmol) und 2-(2-Bromethylsulfanyl)thiophen (0.130g, 0.58mmol) zugegeben. Nachdem die Lösung 40 Minuten bei 60°C gerührt hatte, wurde sie zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel mit Essigester dann Essigester/MeOH 9/1 gereinigt.
    Ausbeute:0.098g, (0.214mmol)
    δ H (CDCl3, 300MHz): 1.28 (m, 2H); 1.72–2.00 (m, 7H); 2.67 (m, 2H); 2.82 (m, 1H); 2.89–3.04 (m, 5H); 3.17 (m, 1H); 3.36 (s, 3H); 3.94 (s, 3H); 6.96 (dd, J = 3.5; 5.3Hz, 1H); 7.12 (dd, J = 1.5; 3.5Hz, 1H); 7.19 (d, J = 4.4Hz, 1H); 7.22 (d, J = 2.7Hz, 1H); 7.34 (m, 2H); 7.99 (d, J = 9.2Hz, 1H) ; 8.65 (d, J = 4.4Hz, 1H).
    MS (EI) m/z 457 [M+H]+
  • 2-(2-Bromo-ethylsulfanyl)-thiophen wurde nach Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Transl.) 1975 (11) p. 299 hergestellt. Beispiel 3: syn-4-[2-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-ethyl]-3-hydroxy-piperidin-1-carbonsäurebenzylester.
    Figure 00300001
  • Zu einer eisgekühlten Lösung anti-4-[2-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)ethyl]-3-hydroxypiperidin-1-carbonsäurebenzylester (5.4g, 13.7mmol) in THF (110mL) wurden nacheinander Triphenylphosphin (7.2g, 27.4mmol), 4-Nitrobenzoesäure (4.6g, 27.4mmol) und Diethylazodicarboxylat (4.3mL, 27.4mmol) zugegeben. Nachdem die Lösung 2 Stunden gerührt hatte, wurde sie zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde zweimal mittels Säulenchromatographie an Kieselgel mit Essigester/n-Hexan 1/4 gereinigt. Der Rückstand wurde in McOH (50ml) verdünnt und mit Kaliumcarbonat (0.8g, 5.78mmol) versetzt. Nachdem die Lösung 1 Stunde gerührt hatte, wurde sie zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde in Essigester (100ml) und Wasser (50 ml) verdünnt. Die beiden Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase zweimal mit je 50mL AcOEt extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit 20mL gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/EtOAc 1/4 dann 1/1) gereinigt.
    Ausbeute: 1.67g, (4.24mmol)
    δ H (CDCl3, 300MHz): 0.07 (s, 6H); 0.90 (s, 9H); 1.43 (m, 1H); 1.50–1.80 (m, 5H); 2.83 (m, 1H); 2.98 (m, 1H); 3.65–3.75 (m, 2H); 3.83 (br s, 1H); 4.04–4.12 (m, 2H); 5.12 (s, 2H); 7.31–7.37 (m, 5H).
    MS (EI) m/z 394 [M+H]+ syn-4-(2-Hydroxy-ethyl)-3-methoxy-piperidin-1-carbonsäurebenzylester:
    Figure 00310001
  • Zu einer eisgekühlten Lösung von syn-4-[2-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)ethyl]-3-hydroxypiperidin-1carbonsäurebenzylester (1.67g, 4.24mmol) in THF (22mL) wurde Natriumhydrid (0.190g, 4.75mmol, 60% Dispersion in Ö1) zugegeben. Nachdem die Lösung 15 Minuten gerührt hatte, wurde Methyljodid (0.35mL, 5.66mmol) zugetropft. Nach 7 Stunden Rühren, wurde die Reaktionsmischung mit 10% NaHSO4 (50ml) und Essigester (50mL) verdünnt. Die beiden Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase zweimal mit je 50mL Essigester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit 20mL gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde in THF (50ml) gelöst und mit Trifluoressigsäure (10ml) versetzt. Nach 1 Stunde rühren, wurde die Reaktionsmischung wurde zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (EtOAc) gereinigt.
    Ausbeute: 0.57g, (1.94mmol)
    δ H (CDCl3, 300MHz): 1.45 (m, 1H); 1.58–1.80 (m, 5H); 2.88 (m, 2H); 3.23–3.41 (m, 4H); 3.71 (m, 2H); 4.15 (m, 1H); 4.40 (m, 1H); 5.15 (dd, J = 12 .5; 21Hz, ABq, 2H); 7.31–7.37 (m, 5H).
    MS (EI) m/z 294 [M+H]+ syn-3-Methoxy-4-(2-oxoethyl)piperidin-1-carbonsäurebenzylester:
    Figure 00320001
  • Zu einer Lösung von Oxalylchlorid (0.38mL, 4.35mmol) in Dichlormethan (3.5mL) wurde bei –78°C eine Lösung von DMSO 0.43mL, 6.04mmol) in Dichlormethan (3mL) zugegeben. Nachdem die Lösung 15 Minuten bei –78°C gerührt hatte, wurde eine Lösung von syn-4-(2-Hydroxyethyl)-3-methoxYPiperidin-1-carbonsäurebenzylester (0.57g, 1.94mmol) in Dichlormethan (3mL) langsam zugetropft. Nachdem die Lösung eine Stunde bei -78°C weitergerührt hatte, wurde eine Lösung von TEA (2.6mL) in Dichlormethan (4mL) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan (100mL) verdünnt, mit 10% NaHSO4 (50mL) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/EtOAc 1/1) gereinigt.
    Ausbeute: 0.56g, (1.94mmol)
    MS (EI) m/z 292 [M+H]+ syn-3-Methoxy-4-prop-2-inylpiperidin-1-carbonsäurebenzylester:
    Figure 00330001
  • Zu einer Lösung von Triphenylphosphin (1.58g, 6.03mmol) und syn-3-Methoxy-4-(2-oxoethyl)piperidin-1-carbonsäurebenzylester (0.56g, 1.94mmol) in Dichlormethan (10mL) wurde bei –20°C eine Lösung von Tetrabromkohlenstoff (1.0g, 3.02mmol) in Dichlormethan (5mL) zugegeben. Nachdem die Lösung 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt hatte, wurde sie zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde in Essigester] n-Hexan (1/1) verdünnt, über Celite filtriert und zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulen-chromatographie an Kieselgel (Hexan/EtOAc 4/1) gereinigt. Ausbeute: 1.6g. Dieses Material wurde in THF gelöst (10mL) und bei –78°C mit n-BuLi (1.3mL, 3.0mmol, 2.3N in Hexan) tropfenweise versetzt. Nachdem die Lösung 1 Stunde bei –78°C gerührt hatte, wurde eine Lösung von 10% NaHSO4 (20mL) zugegeben. Die wässerige Phase wurde dreimal mit je 30mL Essigester extrahiert, über MgSO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/EtOAc 4/1) gereinigt.
    Ausbeute: 0.314g, 1.1mmol)
    MS (EI) m/z 288 [M+H]+ syn-3-Methoxy-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-1-carbonsäurebenzylester:
    Figure 00340001
  • Zu einem Gemisch von PdCl2(PPh3)2 (0.06g, 0.085mmol) und CuI (0.03g, 0.157mmol) wurde eine entgaste Lösung von Trifluormethanesulfonsäure 6-Methoxychinolin-4-ylester (0.35g, 1.14mmol) und syn-3-Methoxy-4-prop-2-inyl-piperidin-1-carbonsäurebenzylester (0.33g, 1.17mmol) in DMF (3mL) und TEA (5mL) zugegeben. Nachdem die Lösung 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt hatte, wurde sie zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/EtOAc 1/1 dann 1/2) gereinigt.
    Ausbeute: 0.35g, 0.78mmol)
    MS (EI) m/z 445 [M+H]+ syn-3-Methoxy-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-piperidin-1-carbonsäurebenzylester:
    Figure 00340002
  • Zu einer Lösung von syn-3-Methoxy-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)prop-2-inyl]piperidin-1-carbonsäure-benzylester (0.35g, 0.78mmol) in EtOH ( 10mL) und Essigester (4ml wurde Platinoxid (0.21g, 0.92mmol) zugegeben und unter Wasserstoffatmosphäre (1bar) hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (EtOAc) gereinigt.
    Ausbeute: 0.185g, (0.41mmol)
    δ H (CDCl3, 300MHz): 1.43–1.65 (m, 5H); 1.80 (m, 2H); 2.76 (m, 2H); 3.05 (t, J = 7.5 Hz, 2H); 3.29 (m, 4H); 3.96 (s, 3H); 4.17 (m, 1H); 4.45 (m, 1H); 5.14 (dd, J = 13 ; 19.6Hz, ABq, 2H) ; 7.24 (m, 2H) ; 7.31–7.38 (m, 6H); 8.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 9.68 (d, J = 4.1Hz, 1H).
    MS (EI) m/z 448.9 [M+H]+ syn-6-Methoxy-4-[3-(3-methoxypiperidin-4-yl)propyl]-chinolin:
    Figure 00350001
  • Zu einer Lösung von syn-3-Methoxy-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester (0.185g, 0.41mmol) in AcOEt (10mL) wurde 20% Pd(OH)2 auf Kohle (0.110g) zugegeben und unter Wasserstoffatmosphäre (1bar) hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und der Filtrat zur Trockne einrotiert.
    Ausbeute: 0.14g, (0.412mmol)
    MS (EI) m/z 315 [M+H]+ syn-6-Methoxy-4-(3-{3-methoxy-1-[2-(thiopen-2-yl-sulfanyl)-ethyl]piperidin-4-yl}propyl)chinolin:
    Figure 00360001
  • Zu einer Lösung von syn-6-Methoxy-4-[3-(3-methoxypiperidin-4-yl)propyl]chinolin (0.128g, 0.412mmol) in DMF (3mL) wurden Kaliumcarbonat (0.160g, 1.157mmol) und 2-(2-Bromoethylsulfanyl)thiophen (0.130g, 0.58mmol) zugegeben. Nachdem die Lösung 40 Minuten um 60°C gerührt hatte, wurde sie zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel mit Essigester dann Essigester/MeOH 9/1 gereinigt.
    Ausbeute: 0.110g, (0.24mmol)
    δ H (CDCl3, 300MHz): 1.47 (m, 3H); 1.61 (m, 2H); 1.78 (m, 2H); 2.08 (m, 2H); 2.67 (m, 2H); 2.82 (m, 1H); 2.89–3.08 (m, 5H); 3.27 (br s, 1H); 3.34 (s, 3H); 3.96 (s, 3H); 6.96 (dd, J = 3.5; 5.3Hz, 1H); 7.12 (dd, J = 1.5; 3.5Hz, 1H); 7.19 (d, J = 4.4Hz, 1H); 7.22 (d, J = 2.7Hz, 1H); 7.34 (m, 2H); 8.02 (d, J = 9.2Hz, 1H); 8.66 (d, J = 4.4Hz, 1H).
    MS (EI) m/z 457 [M+H]+
  • Beispiel 4 : 4-[(Benzo[1.3]dioxol-5-ylmethyl)-amino]-1-[2-(6-methoxy-chinazolin-4-yl)-ethyl]-cyclohexanol.
  • 8-([2-(6-Methoxy-chinazolin-4-yl)-ethyl]-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ol
    Figure 00370001
  • Zu einer Lösung von 8-(6-Methoxy-chinazolin-4-ylethynyl)-1,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-ol (0.96g, 2.88mmol) in EtOH (40mL) und THF (10ml) wurde Platinoxid (0.46g) zugegeben und unter Wasserstoffatmosphäre (1bar) hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde in Gegenwart von Aktivkohle (5g) gerührt und abfiltriert. Das Filtrat wurde zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (EtOAc dann EtOAc:MeOH 9/1) gereinigt.
    Ausbeute: 0.623g (1.81mmol), Schaum
    MS (EI) m/z 344 [M+H]+
  • 8-(6-Methoxy-chinazolin-4-ylethynyl)-1,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-o1 wurde nach J. Chem. Soc. Perk. Trans. 1, 2000, 3382 hergestellt. 4-Hydroxy-4-[2-(6-methoxychinazolin-4-yl)-ethyl]-cyclohexanon:
    Figure 00370002
  • Eine Lösung von 8-([2-(6-Methoxy-chinazolin-4-yl)-ethyl]-1,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-ol (0.623g, 1.81mmol) in AcOH-THF-H2O (3-2-2, 10mL) wurde während 30 Stunden bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mit Natriumbicarbonat (100mL) und Essigester (100 mL) verdünnt, die Phasen getrennt und die wässrige Phase zweimal mit je 50mL Essigester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne einrotiert.
    Ausbeute: 0.425g (1.41mmol) Schaum.
    MS (EI) m/z 301 [M+H]+ 4-[(Benzo[1.3]dioxol-5-ylmethyl)-amino]-1-[2-(6-methoxychinazolin-4-yl)-ethyl]-cyclohexanol:
    Figure 00380001
  • Zu einer Lösung von 4-Hydroxy-4-[2-(6-methoxy-chinazolin-4-yl)-ethyl]-cyclohexanon (0.068, 0.2mmol) in Dichlormethan (1mL) wurden Piperonylamin (0.030mL, 0.24mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (0.088, 0.377mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt dann über Hydromatrix (benetzt mit einer NaHCO3 Lösung, 2mL) filtriert und mit Dichlormethan nachgewaschen. Das Filtrat wurde zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan:MeOH 9/1 dann Dichlormethan:MeOH 9/1 und 2% Triethylamin) gereinigt.
    Ausbeute: 0.074g (0.17mmol) Schaum.
    MS (EI) m/z 436 [M+H]+
  • Beispiel 5: Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl-{4-[2-(6-methoxychinolin-4-yl)-ethyl]-cyclohexyl}-amin.
  • 8-Ethynyl-l,4-dioxa-spiro[4.5]decan:
    Figure 00390001
  • Zu einer Lösung von Triphenylphosphin (19.6g, 74.6mmol) und 1,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-carbaldehyd (5g, 29.37mmol) in Dichlormethan (100mL) wurde bei –30°C eine Lösung von Tetrabromkohlenstoff (12.4 g, 37.4mmol) in Dichlormethan (40mL) zugegeben. Nachdem die Lösung 2 Stunden um Raumtemperatur gerührt hatte, wurde sie zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde in Essigester und n-Hexan (1:3; 500ml) verdünnt, über Celite filtriert und zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/EtOAc 4/1) gereinigt. Ausbeute: 6.08g (18.6mmol). Dieses Material wurde in THF gelöst (90mL) und bei –78°C mit n-BuLi (16.5mL, 38mmol 2.3N in Hexan) tropfenweise versetzt. Nachdem die Lösung 1 Stunde bei –78°C gerührt hatte, wurde eine Lösung von 10% NaHSO4 (50mL) zugegeben. Die wässerige Phase wurde dreimal mit je 50mL Essigester extrahiert, über MgSO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/EtOAc 5/1) gereinigt.
    Ausbeute: 2.74g (16.5mmol)
    δ H (CDCl3, 300MHz): 1.61 (m, 2H); 1.70–1.94 (m, 6H); 2.07 (d, J = 2.5Hz, 1H); 2.51 (m, 1H); 3.96 (s, 4H). 4-(1,4-Dioxaspiro[4.5]dec-8-ylethynyl)-6-methoxychinolin:
    Figure 00400001
  • Zu einem Gemisch von PdCl2(PPh3)2 (0.110 g, 0.157mmol) und CuI (0.055 g, 0.288mmol) wurde eine entgaste Lösung von Trifluormethansulfonsäure-6-methoxychinolin-4-ylester (0.95g, 3.1mmol) und 4-(1,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-ylethynyl)-6-methoxy-chinolin (0.514g, 3.1mmol)in DMF (6mL) und TEA (12mL) zugegeben. Nachdem die Lösung 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt hatte, wurde sie zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (EtOAc) gereinigt.
    Ausbeute: 0.83g (2.56mmol)
    MS (EI) m/z 324 [M+H]+ 4-[2-(1,4-Dioxaspiro[4.5]dec-8-yl)ethyl]-6-methoxychinolin:
    Figure 00410001
  • Zu einer Lösung von 4-(1,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl-ethynyl)-6-methoxychinolin (0.83g, 2.53mmol) in EtOH (30mL) und Essigester (10ml) wurde Platinoxid ((0.462 g) zugegeben und unter Wasserstoffatmosphäre (1bar) hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (EtOAc dann EtOAc-Methanol 9-1) gereinigt.
    Ausbeute: 0.77g (2.35mmol)
    MS (EI) m/z 328 [M+H]+ 4-[2-(6-Methoxy-chinolin-4-yl)-ethyl]-cyclohexanon:
    Figure 00410002
  • Eine Lösung von 4-[2-(1,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-ethyl]-6-methoxy-chinolin (0.77g, 2.35mmol) in AcOH-THF-H2O (3-2-2, 10mL) wurde während 10 Stunden bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mit AcOEt (100mL) verdünnt, mit NaHCO3 (100mL) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne einrotiert.
    Ausbeute: 0.631g (2.23mmol)
    MS (EI) m/z 284 [M+H]+ Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl-{4-[2-(6-methoxy-chinolin-4-yl)-ethyl]-cyclohexyl}-amin:
    Figure 00420001
  • Zu einer Lösung von 4-[2-(6-Methoxy-chinolin-4-yl)-ethyl]-cyclohexanon (0.05g, 0.176mmol) in Dichlormethan (0.5mL) wurden Piperonylamin (0.038mL, 0.3mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (0.05g) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt dann über Hydromatrix (benetzt mit einer NaHCO3 Lösung, 2mL) filtriert und mit Dichlormethan nachgewaschen. Das Filtrat wurde zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (AcOEt dann AcOEt:MeOH 9/1)gereinigt.
    Ausbeute: 0.069g (0.165mmol)
    MS (EI) m/z 419 [M+H]+
  • Beispiel 6: 2-{3-[(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yl-methyl)amino]pyrrolidin-1-yl}-1-(6-methoxychinolin-4-yl)-ethanol.
  • 3-[(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)-amino]-pyrrolidin-1-carbonsäurebenzylester
    Figure 00430001
  • Zu einer Lösung von 3-Aminopyrrolidindihydrochlorid (3.2 g, 20.1mmol) in Wasser (100mL) und Aceton (150 mL) wurde um 0C Natriumbicarbonat (7g) und Chlorameisensäurebenzylester (2.8 mL) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während 10 Stunden gerührt dann zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mit AcOEt (100mL) verdünnt. Die beiden Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase zweimal mit je 50mL AcOEt extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit 20mL gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst (30 ml) und 1,4-Benzodioxan-6-carbaldehyd (1.6 g) und nach 20 Minuten Natriumtriacetoxyborhydrid (4g) wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt dann mit Natriumbicarbonat (80 ml) verdünnt. Die beiden Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase zweimal mit je 50mL Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit 20mL gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (AcOEt:MeOH 9/1)gereinigt.
    Ausbeute: 3.75g (10.1mmol)
    δ H (CDCl3, 300MHz): 1.57 (br s, 1H), 1.77 (m, 1H), 2.07 (m, 1H); 3.21 (m, 1H); 3.37 (m, 2H); 3.61 (m, 2H), 3.70 (s, 2H); 4.25 (s, 4H); 5.14 (s, 2H); 6.76–6.84 (m, 3H); 7.30–7.38 (m, 5H). (2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)pyrrolidin-3-yl-amin:
    Figure 00440001
  • Zu einer Lösung 3-[(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yl-methyl)amino]pyrrolidin-1-carbonsäurebenzylester (3.75g, 10.1mmol) in EtOH (20mL) und AcOEt (20 mL) wurde 20% Pd(OH)2 auf Kohle (1g) zugegeben und unter Wasserstoffatmosphäre (1bar) hydriert. Die Reaktionsmischung wurde abfiltriert und das Filtrat eingeengt.
    Ausbeute: 2.15g (9.2mmol)
    MS (EI) m/z 235 [M+H]+ 2-{3-[(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)-amino]-pyrrolidin-1-yl}-1-(6-methoxy-chinolin-4-yl)-ethanol:
    Figure 00440002
  • Eine Lösung von 6-Methoxy-4-oxiranylchinolin (0.201g, 1mmol) und (2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)-pyrrolidin-3-ylamin (0.234g, 1mmol) in Ethanol (2mL) wurde während 16 Stunden auf 80°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (EtOAc dann EtOAc-MeOH 5:1) gereinigt.
    Ausbeute: 0.208g (0.477mmol)
    MS (EI) m/z 436.5 [M+H]+
  • Beispiel 7: 2-{4-[(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yl-amino)methyl]piperidin-1-yl}-1-(6-methoxychinolin-4-yl)-ethanol.
  • 4-[(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-ylamino)-methyl]-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester:
    Figure 00450001
  • Zu einer Lösung von 4-Methansulfonyloxymethylpiperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (1.26g, 4.3 mmol) in Acetonitril (15 ml) wurden Natriumbicarbonat (1g, 12mmol) und 1,4-Benzodioxan-6-amin (1g, 6.61mmol) in Acetonitril (2mL) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Tage bei 80°C gerührt dann zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mit AcOEt (100ml) verdünnt und mit Wasser extrahiert. Die wässrige Phase wurde zweimal mit je 50mL AcOEt extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit 20mL gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (AcOEt:n-Hexan 1/1)gereinigt.
    Ausbeute: 0.4 (1.14mol)
    MS (EI) m/z 349 [M+H]+
  • 4-Methansulfonyloxymethylpiperidin-1-carbonsäure-tert-butylester wurde nach Bioorg. Med. Chem. Lett 2000, 79 hergestellt.
  • (2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)piperidin-4-ylmethyl-amin
    Figure 00460001
  • Eine Lösung von 4-[(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-ylamino)-methyl]-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (0.4g, 1.15mmol) in Trifluoressigsäure (5 mL) wurde während 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt dann zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde in AcOEt (100ml) verdünnt und mit 0.25N NaOH (20mL) extrahiert. Die wässrige Phase wurde zweimal mit je 50mL AcOEt extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit 20mL gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne einrotiert.
    Ausbeute: 0.284g (1.15mmol)
    MS (EI) m/z 249 [M+H]+ 2-{4-[(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylamino)-methyl]-piperidin-1-yl}-1-(6-methoxy-chinolin-4-yl)ethanol:
    Figure 00470001
  • Eine Lösung von 6-Methoxy-4-oxiranylchinolin (0.1g, 0.497mmol) und (2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-piperidin-4-ylmethylamin (0.120g, 0.497mmol) in Ethanol (4mL) wurde während 48 Stunden auf 80°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan-MeOH 9:1) gereinigt.
    Ausbeute: 0.05g (0.112mmol)
    MS (EI) m/z 450 [M+H]+ Beispiel 8: 4-(4-Methoxy-benzylamino)-1-[2-(6-methoxychinazolin-4-yl)-ethyl]cyclohexanol.
    Figure 00470002
  • Zu einer Lösung von 4-Hydroxy-4-[2-(6-methoxychinazolin-4-y1)ethyl]cyclohexanon (0.06g, 0.2mmol) in Dichlormethan (1mL) wurde 4-Methoxybenzylamin (0.026mL, 0.24mmol) und dannach Natriumtriacetoxaborhydrid (0.08g, 0.377 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt dann über Hydromatrix (benetzt mit einer NaHCO3 Lösung, 2mL) filtriert und mit Dichlormethan nachgewaschen. Das Filtrat wurde zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/MeOH 9/1 dann Dichlormethan/MeOH 9/1 und 2% Triethylamin) gereinigt.
    Ausbeute:0.052g (0.124mmol)
    MS (EI) m/z 422 [M+H]+ Beispiel 9: 4-(3-Fluorbenzylamino)-1-[2-(6-methoxychinazolin-4-yl)-ethyl]cyclohexanol.
    Figure 00480001
  • Die Verbindung wurde analog zu Beispiel 8 ausgehend von 3-Fluorbenzylamin (0.026mL, 0.24mmol) hergestellt.
    Ausbeute:(0.052g, 0.124mmol)
    MS (EI) m/z 410 [M+H]+
  • Beispiel 10: 4-[2-(6-Methoxy-chinolin-4-yl)-ethyl]-1-phenethylpiperidin-4-ol.
  • 4-Ethinyl-4-hydroxy-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester:
    Figure 00490001
  • Zu einer Lösung von (Trimethylsilyl)acetylen (1.8mL, 12.8mmol) in THF (30mL) wurde um –78C n-BuLi (5mL, 11.5mmol, 2.3N in Hexan) zugetropft. Nach 30 Minuten Rühren, wurde eine Lösung von 4-Oxo-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (2g, 10mmol) in THF (14mL) zugetropft. Nachdem die Lösung 15 Minuten bei –78°C gerührt hatte, wurde sie auf Raumtemperatur aufgewärmt und mit einer Lösung von 10% NaHSO4 (20mL) versetzt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit je 30mL Essigester extrahiert, über MgSO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde in Methanol (40mL) gelöst und Natriumbicarbonat (1 g, 11.9mmol) wurde zugegeben. Nach eine Stunde wurde das Reaktionsgemisch zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mit Wasser (50mL) und AcOEt (1.00mL) verdünnt. Die wässrige Phase wurde zweimal mit je 100mL AcOEt extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit 20mL gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/EtOAc 2/1) gereinigt.
    Ausbeute: 2.05g (9.1mmol)
    1H-NMR (CDCl3, 300MHz): 1.47 (s, 9H); 1.68–1.76 (m, 2H); 1.87–2.06 (m, 2H); 2.55 (s, 1H); 3.24–3.32 (m, 2H); 3.75–3.81 (m, 2H).
  • 4-Hydroxy-4-(6-methoxy-chinazolin-4-ylethinyl)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester:
    Figure 00500001
  • Zu einem Gemisch von PdCl2(PPh3)2 (0.110 g, 0.157mmol) und CuI (0.055 g, 0.288mmol) wurde eine entgaste Lösung 4-Ethinyl-4-hydroxypiperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (0.72g, 3.19mmol) und 4-Chloro-6-methoxy-chinazolin (0.59g, 3.03mmol) in Et3N (12mL) und DMF (6mL) zugegeben. Nachdem die Lösung 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt hatte, wurde sie zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde in AcOEt (100mL) gelöst und mit Wasser (50mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit 20mL gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (EtOAc) gereinigt.
    Ausbeute: 1.1g (2.86mmol)
    MS (EI) m/z 384 [M+H]+
  • 4-Hydroxy-4-(6-methoxychinazolin-4-ylethyl)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester:
    Figure 00510001
  • Zu einer Lösung von 4-Hydroxy-4-(6-methoxychinazolin-4-ylethynyl)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (1.1g, 2.86mmol) in EtOH (10mL) wurde Platinoxid (1g, 0.92mmol) zugegeben und unter Wasserstoffatmosphäre (1bar) hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (EtOAc:MeOH 10-1) gereinigt.
    Ausbeute: 0.48 g (1.24mmol)
    MS (EI) m/z 388 [M+H]+
  • 4-[2-(6-Methoxychinazolin-4-yl)-ethyl]-piperidin-4-ol:
    Figure 00510002
  • Eine Lösung von 4-Hydroxy-4-(6-methoxy-chinazolin-4-yl-ethyl)piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (0.48g, 1.24mmol) in Trifluoressigsäure (5 mL) wurde während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt dann zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde in ges. Natiumbicarbonat Lösung gerührt dann zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde in Dichlormethan-Methanol (9-1; 50 ml) gelöst und filtriert. Das Filtrat wurde dann zur Trockne einrotiert.
    Ausbeute: 0.06g, 0.208mmol)
    MS (EI) m/z 288 [M+H]+ 4-[2-(6-Methoxychinolin-4-yl)-ethyl]-1-phenethyl-piperidin-4-ol:
    Figure 00520001
  • Zu einer Lösung von 4-[2-(6-Methoxychinolin-4-yl)ethyl]-piperidin-4-ol (0.09g, 0.314mmol) in DMF (2mL) wurde Kaliumcarbonat (0.180 g, 1.3mmol) und (2-Bromethyl)benzol (0.1mL, 0.732mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 40 Minuten bei 60°C gerührt dann zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde in Dichlormethan-Methanol (9-1; 20 ml) gelöst und filtriert. Das Filtrat wurde dann zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan:MeOH 9-1) gereinigt.
    Ausbeute: 0.082g (0.21mmol)
    MS (EI) m/z 391 [M+H]+
  • Beispiel 11: 4-[2-(6-Methoxy-chinazolin-4-yl)-ethyl]-1-[[2-thiophen-2-ylsulfanyl)-ethyl]-piperidin-4-ol.
  • 4-Hydroxy-4-(6-methoxychinolin-4-ylethinyl)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester:
    Figure 00530001
  • Die Verbindung wurde analog zu Beispiel 10 ausgehend von Trifluormethansulfonsäure-6-methoxychinolin-4-ylester (0.360g, 1.17mmol) hergestellt.
    Ausbeute: 0.360 g (0.932mmol)
    MS (EI) m/z 383 [M+H]+ 4-Hydroxy-4-(6-methoxy-chinolin-4-ylethyl)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester:
    Figure 00530002
  • Die Verbindung wurde analog zu Beispiel 10 ausgehend von 4-Hydroxy-4-(6-methoxychinolin-4-ylethinyl)piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (0.360g, 0.932mmol) hergestellt.
    Ausbeute: 0.294g (0.761mmol)
    MS (EI) m/z 387 [M+H]+ 4-[2-(6-Methoxy-chinolin-4-yl)-ethyl]-piperidin-4-ol:
    Figure 00540001
  • Die Verbindung wurde analog zu Beispiel 10 ausgehend von 4-Hydroxy-4-(6-methoxychinolin-4-ylethinyl)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (0.294g, 0.761mmol) hergestellt.
    Ausbeute: 0.185g (0.647mmol)
    MS (EI) m/z 287 [M+H]+ 4-[2-(6-Methoxy-chinazolin-4-yl)-ethyl]-1-[[2-thiophen-2-ylsulfanyl)-ethyl]-piperidin-4-ol:
    Figure 00540002
  • Die Verbindung wurde analog zu Beispiel 10 ausgehend von 2-(2-Bromethylsulfanyl)thiophen (0.67g, 3mmol) hergestellt.
    Ausbeute: 0.213g (0.496mmol)
    MS (EI) m/z 430 [M+H]+
  • Beispiel 12: 2-{4-[(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl-ethyl)-amino]-azepan-1-yl}-1-(6-methoxy-chinolin-4-yl)-ethanol.
  • 4-Oxoazepan-1-carbonsäure-tert-butylester:
    Figure 00550001
  • Ein Gemisch aus 5-Oxoazepan-1,4-dicarbonsäure-1-tertbutylester-4-ethylester (5.7 g, 20 mmol; hergestellt wie in Synthetic Communications 1992, 22, 1249 beschrieben) wurde in einem Gemisch von 3N NaOH (50 ml) und THF (25 ml) während 3h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mit verdünnter HCl neutralisiert. Das Gemisch wurde mit Essigester extrahiert und die organischen Phasen über MgSO4 getrocknet und eingeengt.
    Ausbeute: 4.2 g (100%)
    1H-NMR (CDCl3, 300MHz): 1.46 (s, 9H); 1.80 (br, 2H); 2.60–2.7 (m, 4H); 3.4-3.6 (m, 4H). 4-Aminoazepan-1-carbonsäure-tert-butylester:
    Figure 00550002
  • Eine Lösung von 4-Oxoazepan-1-carbonsäure-tert-butylester (1g, 4.68 mmol) in Methanol (50 ml) wurde mit Ammoniumacetat (3.5 g) und Natriumcyanoborhydrid (295 mg, 1eq) versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand in gesättigter Kaliumcarbonat Lösung und Essigester gelöst. Die wässrige Phase wurde mit Essigester (2 × 50ml) extrahiert, die vereinten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhielt 1g (100%) Produkt, das ohne Reinigung weiterverwendet wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 300MHz): 1.46 (s, 9H); 1.5–1.75 (m, 2H); 1.8-2.05 (m, 4H); 2.4 (br, 2H); 2.95–3.05 (m, 1H); 3.1-3.6 (m, 4H).
    MS (EI) m/z 215.6 [M+H]+ 4-[(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)-amino]-azepan-1-carbonsäure-tert-butylester:
    Figure 00560001
  • Eine Lösung von 4-Aminoazepan-1-carbonsäure-tert-butylester (428 mg, 2 mmol) und 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-carbaldehyd (330μl, 2mmol) in Dichlorethan (10 ml) wurde mit Essigsäure (500μl) und Natriumcyanoborhydrid (126 mg) versetzt. Das Gemsich wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Produkt wurde mittels Chromatographie an Kieselgel (Essigester) gereinigt.
    Ausbeute: 370 mg (51%)
    1H-NMR (CDCl3, 300MHz): 1.46 (s, 9H); 1.5–1.75 (m, 2H); 1.8–2.05 (m, 4H); 2.65 (m, 1H); 3.1–3.6 (m, 4H); 3.70 (s, 2H); 4.26 (s, 4H); 6.8–6.9 (m, 3H).
    MS (EI) m/z 363.6 [M+H]+ Azepan-4-yl-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)-amin:
    Figure 00570001
  • 4-[(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)amino]-azepan-1-carbonsäure-tert-butylester (370 mg, 1 mmol) wurde in einem Gemisch aus 10 ml Wasser und 2 ml konz. HCl gelöst und 24h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit festem Kaliumcarbonat neutralisiert und mit Essigester extrahiert. Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/MeOH 9:1) ergab 220 mg reines Produkt (85%).
    1H-NMR (CDCl3, 300MHz) : 1.8–2.0 (m, 1H) ; 2.0–2.3 (m, 4H); 2.3–2.6 (m, 2H); 3.2–3.4 (m, 4H); 3.6–6.7 (m, 1H); 3.95 (dd, 2H); 4.2–4.3 (m, 5H); 6.8–7.1 (m, 3H).
    MS (EI) m/z 263.4 [M+H]+ 2-{4-[(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)-amino]-azepan-1-yl}-1-(6-methoxychinolin-4-yl)ethanol:
    Figure 00570002
  • Ein Gemisch aus Azepan-4-yl-(2,3-dihydro-benzo[1,4]-dioxin-6-ylmethyl)amin (60 mg), 6-Methoxy-4-oxiranylchinolin (50 mg), Lithiumperchlorat (25mg) und Kaliumcarbonat (35 mg) wurde in DMF (1 ml) über Nacht auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mittels Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/MeOH 9:1 (+2% NEt3) gereinigt.
    1H-NMR (CDCl3, 300MHz): 1.5–2.0 (m, 7H); 2.45 (dd, 1H); 2.55–3.05 (m, 8H); 3.5–3.8 (m, 2H); 3.85 (s, 3H); 4.15 (s, 4H); 5.25–5.35 (m, 1H); 6.6–6.8 (m, 2H); 7.11 (dd, 1H); 7.30 (dd, 1H); 7.55 (dd, 1H); 7.97 (d, 1H); 8.7 (d, 1H).
    MS (EI) m/z 464.6 [M+H]+
  • Beispiel 13: [1-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yl-methyl)azepan-4-yl](6-methoxychinolin-4-ylmethyl)amin:
  • 4-[(6-Methoxychinolin-4-ylmethyl)-amino]-azepan-1-carbonsäure-tert-butylester:
    Figure 00580001
  • Eine Lösung von 4-Aminoazepan-1-carbonsäure-tert-butylester (568 mg, 2.65 mmol) und 6-Methoxychinolin-4-carbaldehyd (497 mg (2.7 mmol) in Dichlorethan (10 ml) und Essigsäure (1 ml) wurde mit Natriumcyanoborhydrid (170 mg, 2.7 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, auf gesättigte Natriumcarbonatlösung gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Produkt wurde mittels Chromatographie an Kieselgel (Essigester) gereinigt.
    Ausbeute: 515 mg (51%)
    1H-NMR (CDCl3, 300MHz) : 1.47 (s, 9H) ; 1.5–2.0 (m, 8H); 2.8-2.9 (m, 1H); 3.2–3.65 (m, 5H); 3.97 (s, 3H); 4.22 (s, 2H); 5.25–5.35 (m, 1H); 6.6–6.8 (m, 2H); 7.11 (dd, 1H); 7.35–7.45 (m, 3H); 8.02 (d, J = 9.2Hz, 1H) ; 8.73 (d, J = 1.4Hz, 1H).
    MS (EI) m/z 386.5 [M+H]+
  • Azepan-4-yl-(6-methoxychinolin-4-ylmethyl)amin:
    Figure 00590001
  • Eine Lösung von 4-[(6-Methoxychinolin-4-ylmethyl)amino]-azepan-1-carbonsäure-tert-butylester (700 mg, 1.8 mmol) in Dichlormethan (1 ml) wurde bei Raumtemperatur mit TFA (1 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde während 3h bei Raumtemperatur gerührt, eingeengt und in wässriger NaOH aufgenommen. Die wässrige Phase wurde mit Essigester extrahiert und die vereinten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde mittels Chromatographie an Kieselgel (DCM/MeOH 9:1 (1% NH4OH)) gereinigt.
    Ausbeute: 477 mg (92%)
    1H-NMR (CDCl3, 300MHz) : 1.7–2.3 (m, 6H) ; 3.0–3.3 (m, 4H); 3.35–3.45 (m, 1H); 3.97 (s, 3H); 4.2 (s, 2H); 7.28 (d, 1H); 7.35–7.45 (m, 2H); 8.02 (d, J = 9.2Hz 1H); 8.73 (d, J = 1.4Hz, 1H).
    MS (EI) m/z 286.3 [M+H]+ [1-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)-azepan-4-yl]-(6-methoxychinolin-4-ylmethyl)amin:
    Figure 00600001
  • Eine Lösung von Azepan-4-yl-(6-methoxychinolin-4-yl-methyl)amin (90 mg, 0.32 mmol) und 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-carbaldehyd (51.8 mg, 0.32 mmol) in Dichlorethan/THF (1:1, 0.7 ml) wurde mit Natriumtriacetoxyborhydrid (100 mg, 0.47 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, eingeengt und über Kieselgel (Essigester, Methanol) chromatographiert.
    Ausbeute: 56 mg (41%)
    1H-NMR (CDCl3, 300MHz): 1.40–2.05 (m, 6H); 2.35–2.80 (m, 3H); 2.8–2.9 (m, 1H); 3.41 (2, 2H); 3.99 (s, 3H); 4.15 (s, 2H); 4.20 (s, 4H); 6.70–6.80 (m, 3H); 7.37 (dd, J = 2.76, J = 9.1, 1H); 7.45 (d, J = 2.76, 1H); 7.51 (d, J = 4.4, 1H) ; 7.92 (d, J = 9.12, 1H) ; 8.65 (d, J = 4.4, 1H).
    MS (EI) m/z 434.7 [M+H]+
  • In analoger Weise wurden auch:
    (6-Methoxychinolin-4-ylmethyl)-(1-phenethylazepan-4-yl)-amin (25% Ausbeute, MS (EI) m/z 390.5 [M+H]+),
    (6-Methoxychinolin-4-ylmethyl)-[1-(3-phenylpropyl)-azepan-4-yl]amin (25% Ausbeute, MS (EI) m/z 404.9 [M+H]+) und
    (1-Heptylazepan-4-yl)-(6-methoxychinolin-4-ylmethyl)amin (43% Ausbeute, MS (EI) m/z 384.4 [M+H]+) hergestellt. Beispiel 14: 1-{4-[(6-Methoxychinolin-4-ylmethyl)amino]-azepan-1-yl}-3-phenylpropenon.
    Figure 00610001
  • Eine Lösung von Azepan-4-yl-(6-methoxychinolin-4-yl-methyl)amin (90 mg, 0.32 mmol) in THF/DCE wurde mit Zimtsäurechlorid (52.5 mg, 1eq) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3h bei Raumtemperatur gerührt, eingeengt und mittels Chromatographie an Kieselgel (DCM/MeOH 9:1 (+1% NH4OH)) gereinigt.
    Ausbeute: 37 mg (38%)
    MS (EI) m/z 416.6 [M+H]+
  • Beispiel 15: 1-[2-Hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)-ethyl]-4-phenethyl-[1,4]diazepan-5-carbonsäure-tert-butylester
  • 1-[2-Hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]–[1,4]-diazepan-5-carbonsäure-tert-butylester:
    Figure 00620001
  • Ein Gemisch aus 6-Methoxy-4-oxiranylchinolin (400 mg, 2 mmol), [1,4]-Diazepan-5-carbonsäure-tert-butylester (400 mg, 2 mmol, hergestellt wie in J. Chem. Research (S), 1991, 306, 2876 beschrieben), Lithiumperchlorat (211 mg, 2 mmol) und Kaliumcarbonat (275 mg, 2 mmol) in DMF (5 ml) wurde während 4 Stunden auf 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Essigester verdünnt, die wässige Phase mit Essigester extrahiert und die vereinten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Produkt wurde mittels Chromatographie an Kieselgel (DCM/MeOH 9:1) gereinigt.
    Ausbeute: 330 mg (41%)
    MS (EI) m/z 402.5 [M+H]+ 1-[2-Hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]-4-phenethyl-[1,4]diazepan-5-carbonsäure-tert-butylester:
    Figure 00630001
  • Zu einer Lösung von 1-[2-Hydroxy-2-(6-methoxy-chinolin-4-yl)-ethyl]-[1,4]diazepan-5-carbonsäure-tert-butylester (100 mg, 0.25 mmol) und Phenylacetaldehyd (29.2 ul, leq) in THF (700 ul) wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (79 mg (1.5 eq) zugegeben. Nach 2h wurde ein weiteres Equivalent Phenylacetaldehyd zugegeben und das Reaktionsgemisch auf 40°C erwärmt. Nach weiteren 2h wurde das Reaktionsgemisch zur Trockne eingeengt uns mittels Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Essigester, Methanol)
    Ausbeute: 67 mg (54%)
    MS (EI) m/z 506 [M+H]+ 1-[2-Hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)-ethyl]-4-phenethyl-[1,4]-diazepan-5-carbonsäure:
    Figure 00630002
  • 1-[2-Hydroxy-2-(6-methox-chinolin-4-y1)-ethyl]-4-phenethyl-[1,4]diazepan-5-carbonsäure-tert-butylester (55 mg) wurden in 4M HCl in Dioxan suspendiert und 3.5h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und mittels präparativer HPLC gereinigt.
    Ausbeute: 3.9 mg
    MS (EI) m/z 450 [M+H]+
  • In analoger Weise wurden auch
    1-[2-Hydroxy-2-(6-methoxy-chinolin-4-yl)-ethyl]-4-(3-phenylpropyl)-[1,4]diazepan-5-carbonsäure-tert-butylester und
    1-[2-Hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]-4-(3-phenylpropyl)-[1,4]diazepan-5-carbonsäure ausgehend von Dihydrozimtaldehyd synthetisiert.
  • Ebenso wurden ausgehend von Heptanal
    4-Heptyl-1-[2-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)-ethyl]-[1,4]diazepan-5-carbonsäure-tert-butylester und
    4-Heptyl-1-[2-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)-ethyl]-[1,4]diazepan-5-carbonsäure hergestellt. Beispiel 16: 2-[5-Hydroxymethyl-4-(3-phenylpropyl)-[1,4]diazepan-1-yl]-1-(6-methoxyquinolin-4-yl)-ethanol.
    Figure 00640001
  • Eine Lösung von 1-[2-Hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)-ethyl]-4-(3-phenylpropyl)-[1,4]-diazepan-5-carbonsäure-tert-butylester (80mg) in THF wurde mit Lithiumaluminium hydrid (28 mg) versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einigen Tropfen gesättigter Rochellesalzlösung versetzt, 15 Minuten gerührt und der Niederschlag abfiltriert.
    Ausbeute: 39 mg (57%)
    MS (EI) m/z 450 [M+H]+
  • In analoger Weise wurde ausgehend von 4-Heptyl-1-[2-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)-ethyl]-[1,4]diazepan-5-carbonsäure-tert-butylester, 2-(4-Heptyl-5-hydroxy-methyl-[1,4]-diazepan-1-yl)-1-(6-methoxychinolin-4-yl)-ethanol in 33% Ausbeute hergestellt (MS (EI) m/z 430 [M+H]+).
  • Beispiel 17: 2-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-ethyl]-5-[2-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)-ethyl]-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-1,3-dion.
  • 1-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-ethyl]-pyrrol-2,5-dion:
    Figure 00650001
  • Zu einer Lösung von Maleinsäureanhydrid (8 g, 81 mmol) in Essigsäure (50 ml) wurde bei Raumtemperatur Homoveratrylamin (13.8 ml, leq) zugetropft. Die Reaktion verläuft exotherm. Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend über Nacht bei 100°C gerührt. Es wurden 20 ml Essigsäureanhydrid zugegeben und weitere 2h bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, in Wasser aufgenommen und mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Hexan/Essigester kristallisiert.
    Ausbeute: 7.7 g (36%)
    1H-NMR (CDCl3, 300MHz): 2.74 (t, J = 7.26, 2H); 3.62 (t, J = 7.26, 2H); 3.7 (s, 3H); 3.72 (s, 3H); 6.64 (dd, J = 2.01, J = 8.1, 1H); 6.75 (d, J = 2.01, 1H); 6.82 (d, J = 8.1, 1H); 6.99 (s, 2H). 5-Benzyl-2-[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl]-tetrahydropyrrolo-[3,4-c]-pyrrol-1,3-dion:
    Figure 00660001
  • Zu einer Lösung von Benzylpentyloxymethyltrimethylsilanylmethylamin (2.47 g) und 1-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-ethyl]-pyrrol-2,5-dion (2 g, 7.7 mmol) in Dichlorethan (25ml) wurden 320 μl einer 10% Lösung von TFA in Dichlorethan zugetropft. Die Reaktion verläuft exotherm. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit wässriger Bicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Produkt wurde mittles Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 1:1) gereinigt.
    Ausbeute: 2.6 g (86%)
    MS (EI) m/z 395.2 [M+H]+)
  • 2-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]tetrahydropyrrolo[3,4-c]-pyrrol-1,3-dion:
    Figure 00670001
  • Eine Lösung von 5-Benzyl-2-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl]-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-1,3-dion (1 g, 2.5 mmol) in Methanol (20 ml) und Essigsäure (1 ml) wurde über Nacht über Pd/C (10%, 270 mg) hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde über Dicalit filtriert und eingeengt. Das Produkt wurde mittels Chromatographie an Kieselgel (Eluent DCM/MeOH 9:1) gereinigt.
    Ausbeute: 560 mg
    MS (EI) m/z 305 [M+H]+) 2-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]-5-[2-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)-ethyl]-tetrahydropyrrolo[3,4-c]-pyrrol-1,3-dion:
    Figure 00670002
  • Ein Gemisch aus 6-Methoxy-4-oxiranylchinolin (50 mg, 0.25 mmol), 2-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-ethyl]-tetrahydropyrrolo-[3,4-c]-pyrrol-1,3-dion (75.6 mg, 0.25 mmol), Lithiumperchlorat (23.4 mg, 0.25 mmol) und Kaliumcarbonat (35.4 mg, 0.25 mmol) in DMF (1 ml) wurde 72 Stunden auf 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Essigester verdünnt, die wässrige Phase mit Essigester extrahiert und die vereinten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Produkt wurde mittels Chromatographie an Kieselgel (EtOAc, McOH) gereinigt.
    Ausbeute: 16.5 mg (10%)
    MS (EI) m/z 506 [M+H]+)

Claims (15)

  1. Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00690001
    wobei A ein Sauerstoff-, Schwefel-, Stickstoffatom, ein Alkylen-, Alkenylen, Alkinylen oder eine Heteroalkylen-gruppe ist, X1, X2 und X3 unabhängig voneinander Stickstoffatome oder Gruppen der Formel CR2 sind, R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxy-, eine Alkyloxy-, eine Heteroalkyl- oder eine Heteroalkyloxygruppe ist, R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder eine Heteroalkylgruppe ist, R3 aus den folgenden Gruppen ausgewählt ist:
    Figure 00700001
    Figure 00710001
    die Reste R4 unabhängig voneinander ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Amino-, Nitro- oder Thiolgruppe, ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest sind, wobei jedes Wasserstoffatom des Ringsystems an das A gebunden ist, durch R4 ersetzt sein kann oder zwei der Reste R4 zusammen Teil eines Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrings sind, R5 ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Heteroalkyl-Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest ist, R6a, R6b und R6c unabhängig voneinander ein Wasserstoff-atom, ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest sind, E ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe ist, U ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel C=O , C=CH2 , C=CHR4 , C=C(R4)2, SO2, SO, CH2 oder NH ist, V ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe ist, W eine Hydroxy-, eine Mercapto-, eine Alkoxy- oder eine Heteroalkyloxygruppe ist, Y1, Y2, Y3 und Y4 unabhängig voneinander ein Stickstoffatom oder eine CR4-Gruppe sind, Q1 und Q4 unabhängig voneinander ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine NH-Gruppe sind, Q2 und Q3 unabhängig voneinander ein Stickstoffatom oder eine CR4-Gruppe sind, G ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe ist, n gleich 0, 1, 2 oder 3 ist, m gleich 0, 1, 2, 3, oder 4 ist, o gleich 0 oder 1 ist und p gleich 0, 1, 2 oder 3 ist, wobei p = 1 und gleichzeitig G = N nur für den Fall zugelassen ist, dass R4 = O-Alkyl oder R4 = S-Alkyl ist; und wobei P = 1 und gleichzeitig o = 0 nur für den Fall zugelassen ist, dass R4 = O-Alkyl oder R4 = S-Alkyl ist, oder ein pharmakologisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder eine pharmakologisch akzeptable Formulierung derselben.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei A ein O, S oder N-Atom oder eine Gruppe der Formel CH2, CH2CH2, CH2N(Alkyl), N(Alkyl)CH2 , CH2O, OCH2, CH2S, SCH2, CH2CH(OH), CH(OH), CH(OH)CH2, NHCO, CONH, C(=O)CH2 oder CH2C(=O) ist.
  3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, wobei eine der Gruppen X1, X2 und X3 ein Stickstoffatom oder eine Gruppe der Formel CR2 ist und die anderen CH-Gruppen sind.
  4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R2 eine C1-C4-Alkyloxygruppe ist, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können.
  5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei U ein Sauerstoff-, ein Schwefelatom oder eine NH- oder Methylengruppe ist.
  6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei X2 ein Stickstoffatom oder eine Gruppe der Formel CH ist.
  7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei X1 und X3 eine Gruppe der Formel CH sind.
  8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei R1 eine Heteroalkylgruppe ist.
  9. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei n gleich 0 oder 1 ist.
  10. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei R4 eine Alkyl-, Heteroalkyl- oder eine Heteroaralkylgruppe ist.
  11. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei R5 eine Aralkyl- oder eine Heteroaralkylgruppe ist.
  12. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei R5 eine Gruppe der Formel COR7, COOR7 oder SO2R7 ist, wobei R7 eine Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Hetero-alkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Alkylcyclo-alkyl, Heteroalkylcycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl oder eine Heteroaralkylgruppe ist.
  13. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei m gleich 0, 1 oder 2 ist.
  14. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 und fakultativ Trägerstoffe und/oder Adjuvanzien enthalten.
  15. Verwendung einer Verbindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Behandlung von Bakterieninfektionen.
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