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DE10223908B4 - Verfahren zur Herstellung von substituierten Pyridinen - Google Patents

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DE10223908B4
DE10223908B4 DE2002123908 DE10223908A DE10223908B4 DE 10223908 B4 DE10223908 B4 DE 10223908B4 DE 2002123908 DE2002123908 DE 2002123908 DE 10223908 A DE10223908 A DE 10223908A DE 10223908 B4 DE10223908 B4 DE 10223908B4
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substituted
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unsubstituted
heterocycloalkyl
aryl
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Thomas J. J. Prof. Dr. Müller
Yehia Dr. Nasser
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Morphochem GmbH
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Morphochem AG fuer Kombinatorische Chemie
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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
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Abstract

Verfahren zur Herstellung von substituierten Pyridinen der allgemeinen Formel (I):
Figure 00000001
dadurch gekennzeichnet, daß folgende Komponenten miteinander umgesetzt werden:
i) ein Propargylalkohol mit der allgemeinen Strukturformel (II)
Figure 00000002
wobei R4 ein substituierter oder unsubstituierter Aromat, ein substituierter oder unsubstituierter Heteroaromat, ein substituiertes oder unsubstituiertes Vinylaren und/oder ein Derivat davon, ein Olefin, ein Alkin, eine Acceptorgruppe oder ein Nitril ist;
ii) eine Verbindung mit der allgemeinen Strukturformel (III) R3-x (III) wobei R3 ein elektronenarmer substituierter oder unsubstituierter Aromat mit oder ohne Acceptorgruppe, ein elektronenarmer substituierter oder unsubstituierter Heteroaromat mit oder ohne Acceptorgruppe, ein elektronenarmes Olefin und/oder Alkin, ein Metallkomplex und
X eine Abgangsgruppe ist;
iii) eine Verbindung mit der allgemeinen Strukturformel (IV)
Figure 00000003
wobei R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloaralkyl-, Heterocycloalkyl-, Heteroaralkyl-, oder ein Heteroarylrest oder R1 und R2 zusammen Teil eines Cycloalkyl- oder eines Heterocycloalkylrings sind,
A eine Gruppe der Formel...

Description

  • Die vorliegende Erfindung beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Pyridinen, das vorzugsweise als Ein-Topf-Reaktion durchgeführt wird. Diese Verbindungen sind sowohl als Pharmazeutika (z.B. als Fungizide, Bakterizide sowie als entzündungshemmende Substanzen) wie auch als Herbizide von grosser Bedeutung. Des weiteren sind die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten Verbindungen als wichtige Bausteine in der Naturstoffsynthese von großem Interesse. Ausserdem sind Multikomponentenreaktionen sowie Ein-Topf-Reaktionen für die Synthese von Substanzbibliotheken zur Auffindung von Leitstrukturen in der pharmazeutischen Industrie von grossem Interesse (A. Dömling, I. Ugi, Angew. Chem. 2000, 112, 3300-3344).
  • Pyridine kommen in zahlreichen Naturstoffen wie z.B. Nicotinamid, Pyridoxol (Vitamin B6) oder Nicotin vor. Zu den vielen Pyridinderivaten, die als Pharmazeutika entwickelt wurden, gehören z.B. Piroxicam, Nifedipin, Amlodipin und Pinacidil. Zahlreiche Bipyridyle sind wirkungsvolle Herbizide, wie z.B. Paraquat und Diquat. Bekannte Pyridinsynthesen sind z.B. in: T. L. Gilchrist, Heterocyclenchemie, VCH-Verlagsgesellschaft, Weinheim, 1995 beschrieben.
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, ein Ein-Topf-Verfahren für die Synthese von substituierten Pyridinen zur Verfügung zu stellen.
  • Erfindungsgemäß wird nun ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Pyridinen mit der allgemeinen Strukturformel (I) bereitgestellt:
    Figure 00020001
    wobei folgende Komponenten:
    • i) ein Propargylalkohol mit der allgemeinen Strukturformel (II)
      Figure 00020002
      wobei R4 ein substituierter oder unsubstituierter Aromat, ein substituierter oder unsubstituierter Heteroaromat, ein substituiertes oder unsubstituiertes Vinylaren und/oder ein Derivat davon, ein Olefin, ein Alkin, eine Acceptorgruppe oder ein Nitril ist;
    • ii) eine Verbindung mit der allgemeinen Strukturformel (III) R3-x (III) wobei R3 ein elektronenarmer substituierter oder unsubstituierter Aromat mit oder ohne Acceptorgruppe, ein elektronenarmer substituierter oder unsubstituierter Heteroaromat mit oder ohne Acceptorgruppe, ein elektronenarmes Olefin und/oder Alkin, ein Metallkomplex und X eine Abgangsgruppe ist;
    • iii) eine Verbindung mit der allgemeinen Strukturformel (IV)
      Figure 00030001
      wobei R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloaralkyl-, Heterocycloalkyl-, Heteroaralkyl-, oder ein Heteroarylrest oder R1 und R2 zusammen Teil eines Cycloalkyl- oder eines Heterocycloalkylrings sind, A eine Gruppe der Formel -NR5R6, -OM, -NR7M, -SM oder OR7 ist, R5 und R6 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloaralkyl-, Heterocycloalkyl-, Heteroaralkyl-, oder ein Heteroarylrest oder zusammen Teil eines Heterocycloalkyl- oder eines Heteroarylrings sind, R7 ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloaralkyl-, Heterocycloalkyl-, Heteroaralkyl-, oder ein Heteroarylrest ist und M ein Alkali- oder ein Erdalkalimetallion ist;
    • iv) sowie ein Ammoniumsalz (z.B. NH4Cl, NH4Br, NH4I, NH4F, NH4Ac, (NH4)2SO4 oder NH4NO3) oder eine Verbindung der Formel ArCH2NH2 wobei Ar ein Aryl oder ein Heteroarylrest ist, miteinander umgesetzt werden.
  • Die Reste der erfindungsgemäß eingesetzten Komponenten werden unabhängig voneinander definiert.
  • Vorzugsweise werden in dem erfindungsgemäßen Verfahren ferner unabhängig voneinander v) wenigstens ein geeigneter Metallkatalysator, vi) wenigstens eine Aminverbindung und/oder vii) wenigstens ein Metallsalz, vorzugsweise basische Metallsalze sowie Gemische davon verwendet.
  • Erfindungsgemäß vorteilhaft ist es, wenn die Komponenten in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt werden, wobei geeignete Lösungsmittel aromatische und heteroaromatische Lösungsmittel, Ether (z.B. Diethylether, Dimethoxyethan, Dioxan, THF oder tert-Butylmethylether), Alkohole, Acetonitril, Dimethylformamid, DMSO, Wasser und deren Gemische umfassen.
  • Ferner ist es vorteilhaft, die Komponenten bei einer Temperatur ≥ 0 °C, bevorzugt ≥ 20 °C, vorzugsweise ≥ 70 °C umzusetzen. Dabei entspricht die Temperatur üblicherweise höchstens der Siedetemperatur des gewählten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches.
  • Bevorzugt wird die Aminverbindung ausgewählt aus der Gruppe der aliphatischen und/oder aromatischen primären, sekundären und tertiären Amine; einschließlich Derivaten sowie Gemischen davon, wobei tertiäre aliphatische Amine wie z.B. Triethylamin besonders bevorzugt sind.
  • Bevorzugt wird der Metallkatalysator aus folgender Gruppe ausgewählt: Bis(triarylphosphan)palladium(II)halogenide, Bis(triheteroarylphosphan)palladium(II)halogenide, Tetrakis(triarylphosphan)palladium(0), Tetrakis(triheteroarylphosphan)palladium(0), Bis(dibenzylidenaceton)palladium(0) und Triarylphosphane, Palladium(II)halogenide und Triarylphosphane, Palladium(II)halogenide und Triheteroarylphosphane, Bis(benzonitril)palladium(II)halogenide und Triarylphosphane, Bis(benzonitril)palladium(II)halogenide und Triheteroarylphosphane, Bis(acetonitril)palladium(II)halogenide und Triarylphosphane, Bis(acetonitril)palladium(II)halogenide und Triheteroarylphosphane; sowie der analogen Nickel- und Platinkomplexe, einschließlich Derivate sowie Gemische davon.
  • Als Metallsalz eignen sich z.B. Ammonium-, Alkali-, Erdalkali-, Aluminium-, Gallium-, Indium-, Thallium- und Silberacetate, -carbonate und -hydroxide; einschließlich Derivate sowie Gemische davon. Besonders vorteilhaft sind z.B. Kupfer(I)- und Kupfer(II)halogenide, -acetate, – triflate, -sulfate, -carbonate; einschließlich Derivate sowie Gemische davon.
  • Unter einem elektronenarmen Aromaten, Heteroaromaten oder Olefin/Alkin bzw. allgemein elektronenarmen System, wird ein System verstanden, dessen π-Elektronendichte durch negative Induktionseffekte oder negative Mesomerieeffekte (-I-Effekte bzw. -M-Effekte) von 1-5, vorzugsweise 1 oder 2, besonders bevorzugt 1 Substituenten verringert ist. Eine Aufstellung von Substituenten oder Gruppen, die diese Effekte hervorrufen, findet sich in jedem Standardlehrbuch der Organischen Chemie. Als Beispiele seien ohne Beschränkung genannt für -I- Substituenten: OH, Halogene, NO2, ungesättigte Gruppen; für -M-Substituenten: NO2, CN, Aromaten. Diese elektronenziehenden Gruppen (EWG, engl. "electron withdrawing groups") sollen vorzugsweise in Konjugation zur Abgangsgruppe stehen, d.h. bei Carbocyclen in ortho- oder para-Stellung, um den gewünschten Effekt ausüben zu können.
  • Unter einer Acceptorgruppe wird eine Gruppe verstanden, die folgende allgemeine Eigenschaften hat: Stabilisierung von negativen Ladungen und Partialladungen durch Delokalisierung über p-Atomorbitale bzw. π-Molekülorbitale (mesomere Stabilisierung durch -M-Resonanzeffekte, π-Acceptor) und/oder induktive oder Feldeffekte von elektronegativen Atomen bzw. Molekülteilen (induktive Stabilisierung durch -I-Feldeffekte, σ-Acceptor) und Kombinationen dieser beiden Effekte (Def. und Beispiele siehe auch Lehrbücher der Organischen Chemie, z.B. Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 4th edition, Wiley-Interscience, New York, Chichester, Brisbane, Toronto, Singapore, S. 17ff, 36).
  • Als Beispiele seien ohne Beschränkung genannt für Acceptorgruppen: Carbon-, Sulfon-, Phosphon- und Boronsäuren, sowie deren Ester, Amide, Imide, Hydrazide; Cyanogruppe, Ketogruppe, Formylgruppe, Imingruppe, Trifluormethylgruppe, Trialkylammonium-gruppe, Trialkylsilylgruppe, η6-PhenylCr(CO)3, η6-6-PhenylFe+Cyclopentadienyl)-Komplexe.
  • Die Substituenten der vorstehend bezeichneten Verbindungen/Komponenten unterliegen keinen besonderen Beschränkungen. Beispiele für geeignete Substituenten (allgemein wird maximal ein Substituent bevorzugt, aber auch zwei, drei oder mehr Substituenten sind erfindungsgemäß möglich) sind in der Beschreibung beispielsweise an Aromaten, Heteroaromaten bzw. aromatische Heterocyclen oder Vinylarene, gebundene Halogenatome, wie Chlor, Jod, Fluor, Brom, Aromaten wie Phenylgruppen, Alkyl-, Alkoxy-, Amino-, Ester-, Nitril, Nitro-, Aldehyd-, Acetal- oder Sulfongruppen. Die Alkyl-, Alkoxy-, Ester-, Aldehyd-, und Acetalgruppen können geradkettig oder verzweigt sein. Die Kettenlänge kann z.B. 1 bis 25, 1 bis 20, 1 bis 15, 1 bis 10 oder 1 bis 5 Kohlenstoffatome betragen, wie bei Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, Butyl-, tert-Butyl; Methyloxy, Ethyloxy, n-Propyloxy, iso-Propyloxy, Butyloxy-, tert-Butyloxy bzw. entsprechen den Estern, Aldehyden und Acetalen. Die Aminogruppen können primär, sekundär oder tertiär sein. Beispielsweise kann es sich bei den Substituenten am Stickstoffatom um die oben definierten Alkylgruppen handeln. Allgemein können alle Substituenten einfach, zweifach oder mehrfach selber substituiert sein, beispielsweise mit den gleichen Substituenten, die selbst vorzugsweise unsubstituiert sind.
  • Der Ausdruck "substituierte und konjugierte und carbocylisch und heterocyclisch anellierte" bzw. "substituierte und/oder konjugierte und/oder carbocylisch und/oder heterocyclisch anellierte" Verbindungen bedeutet, dass die Verbindungen diese Merkmale bzw. Substituenten zugleich oder einzeln aufweisen können, wobei unsubstituierte Verbindungen bevorzugt werden.
  • Der Substituent bzw. die Gruppe R4 umfaßt vorzugsweise solche Substituenten bzw. Gruppen, die negative Ladungen stabilisieren können, beispielsweise durch Delokalisierung in einem π-Elektronensystem. Besondere Beschränkungen gibt es nicht.
  • Es folgen ohne Beschränkung konkrete Beispiele für die Substituenten R4 wobei Alkylgruppen wie vorstehend angegeben definiert sein können:
    Aromaten, ausgewählt aus der Gruppe der substituierten und unsubstituierten und konjugierten und carbocylisch und heterocyclisch anellierten Alkyl- und Arylbenzole, Phenole, Arylketone, Arylthioketone, Benzaldehyde, Aniline, Alkyl- und Arylarylether, Benzodioxole, Arylalkyl- und Arylarylthioether, Arylalkylselenoether, Arylarylselenoether, Arylalkyltelluroether, Arylaryltelluroether, Sulfoxybenzole, Sulfonylbenzole, Dialkylaryl- und Triarylphosphane, Dialkylaryl- und Triarylphosphanoxide, Dialkylaryl- und Triarylarsane, Dialkylaryl- und Triarylarsanoxide, Dialkylaryl- und Triarylstibane, Dialkylaryl- und Triarylstibanoxide, Benzonitrile, Benzoesäureester, Benzoesäurethioester, Benzoesäureselenoester, Benzoesäuretelluroester, Benzamide, Benzthioamide, Benzourethane, Benzoharnstoffe; einschließlich Derivate sowie Gemische davon. Arylreste weisen vorzugsweise 6, 10 oder 14 Ring-C-Atome auf. Insbesondere werden Phenole bevorzugt.
  • Aromatische Heterocyclen bzw. Heteroaromaten, ausgewählt aus der Gruppe der substituierten und unsubstituierten und konjugierten und carbocylisch und heterocyclisch anellierten Thiophene, Selenophene, Tellurophene, Furane, Pyrrole, Indole, Chinoline, Isochinoline, Pyridine, Pyrimidine, Pyrazine, Bipyridine, Bipyrimidine, Bipyrazine, Triazine, Tetrazine, Oxazole, Isooxazole, Thiazole, Imidazole, Triazole, Azepine, Oxazepine, Dioxine, Phenoxazine, Phenothiazine, Porphyrine, Corrine, Phthalocyanine; einschließlich Derivate sowie Gemische davon.
  • Vinylarene, ausgewählt aus der Gruppe der substituierten und unsubstituierten und konjugierten und carbocylisch und heterocyclisch anellierten Styrole, Indene, Indole, Benzofurane, Benzothiophene, Benzoselenophene; einschließlich Derivate sowie Gemische davon.
  • Gegebenenfalls elektronenarme Olefine, ausgewählt aus der Gruppe der substituierten und unsubstituierten und konjugierten und carbocylisch und heterocyclisch anellierten Acrylalkyl- und Arylester, Acrylalkyl- und Arylthioester, Vinylketone, Vinylthioketone, Acroleine, Vinylsulfone, Vinylsulfoxide, Vinylphosphanoxide, Vinylphosphonsäuredialkyl- und diarylester, Acrylnitrile, Acrylamide, Acrylthioamide; einschließlich Derivate sowie Gemische davon. Vorzugsweise weisen die Verbindungen 2 bis 20, besonders bevorzugt 2 bis 10 oder 2 bis 6 C-Atome auf. Besonders bevorzugt weisen die Olefine 1 oder 2 Doppelbindungen auf.
  • Acceptorgruppen, ausgewählt aus der Gruppe der substituierten und unsubstituierten und konjugierten und carbocylisch und heterocyclisch anellierten Trialkylsilylgruppen, Ketogruppen, die z.B. 1 bis 6 C-Atome aufweisen, Formylgruppen, Carbon-, Sulfon-, Phosphon-, Boronsäuren, Benzotriazolgruppen; einschließlich Derivate sowie Gemische davon.
  • Es folgen ohne Beschränkung konkrete Beispiele für die Substituenten R3:
    Elektronenarme Aromaten, ausgewählt aus der Gruppe der substituierten und unsubstituierten und konjugierten und carbocylisch und heterocyclisch anellierten Nitrobenzole, Benzaldehyde, Benzonitrile, Benzoesäureester, Alkylaryl- und Arylarylketone, Alkylaryl- und Arylarylsulfone, Alkylaryl- und Arylarylsulfoxide, Dialkylaryl- und Triarylphosphanoxide, Dialkylaryl- und Triarylarsanoxide, Dialkylaryl- und Triarylstibanoxide; einschließlich Derivate sowie Gemische davon. Vorzugsweise weisen die Aldehyd-, Ester-, Keto- und/oder Alkylgruppen dieser elektronenarmen Aromaten 1 bis 6 C-Atome auf.
  • Elektronenarme Heteroaromaten, ausgewählt aus der Gruppe der substituierten und unsubstituierten und konjugierten und carbocylisch und heterocyclisch anellierten Chinoline, Isochinoline, Pyridine, Pyrimidine, Pyrazine, Bipyridine, Bipyrimidine, Bipyrazine, Triazine, Tetrazine, Oxazole, Isooxazole, Thiazole, Imidazole, Triazole; einschließlich Derivate sowie Gemische davon.
  • Elektronenreiche Heteroaromaten mit mindestens einer Acceptorgruppe, ausgewählt aus der Gruppe der substituierten und unsubstituierten und konjugierten und carbocylisch und heterocyclisch anellierten Thiophene, Selenophene, Tellurophene, Furane, Pyrrole, Indole, Chinoline, Isochinoline, Azepine, Oxazepine, Dioxine, Phenoxazine, Phenothiazine, Porphyrine, Corrine, Phthalocyanine; einschließlich Derivate sowie Gemische davon.
  • Elektronenarme Olefine, ausgewählt aus der Gruppe der substituierten und unsubstituierten und konjugierten und carbocylisch und heterocyclisch anellierten Acrylalkyl- und Arylester, Acrylalkyl- und Arylthioester, Vinylketone, Vinylthioketone, Acroleine, Vinylsulfone, Vinylsulfoxide, Vinylphosphanoxide, Vinylphosphonsäuredialkyl- und -diarylester, Acrylnitrile, Acrylamide, Acrylthioamide; einschließlich Derivate sowie Gemische davon. Vorzugsweise weisen die Aldehyd-, Ester-, Keto- und/oder Alkylgruppen dieser elektronenarmen Olefine 1 bis 6 C-Atome auf. Besonders bevorzugt weisen die Olefine 1 oder 2 Doppelbindungen auf.
  • Metallkomplexe, ausgewählt aus der Gruppe der substituierten und unsubstituierten und konjugierten und carbocylisch und heterocyclisch anellierten tricarbonylchromkomplexierten Arene und Heteroarene, tricarbonylmangan-komplexierten Arensalze, cyclopentadienyleisen- und rutheniumkomplexierten Arensalze, tricarbonyleisenkomplexierten Butadiene, hexacarbonyldicobaltkomplexierten Alkine; einschließlich Derivate sowie Gemische davon.
  • Es folgen ohne Beschränkung konkrete Beispiele für die Abgangsgruppe X.
  • Halogene, z.B. I, Cl, Br, F, substitutuierte und unsubstituierte Phosphate, Sulfate, Triflate, Nonaflate, Sulfonate, Sulfinate und/oder deren Alkyl- und Arylester; einschließlich Derivate sowie Gemische davon.
  • In der gesamten Beschreibung und den Ansprüchen gelten vorzugsweise die folgenden Definitionen:
    Der Ausdruck Alkyl bezieht sich auf eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Alkyl-Gruppe, die 1 bis 20 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 12 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, z.B. die Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, tert-Butyl, n-Hexyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, n-Octyl-, Allyl-, Isoprenyl- oder Hex-2-enyl-Gruppe.
  • Der Ausdruck Heteroalkyl bezieht sich auf eine Alkyl-Gruppe, in der ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch mindestens ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefelatom ersetzt sind, z.B. eine Alkyloxy-Gruppe wie z.B. Methoxy oder Ethoxy, oder eine Methoxymethyl-, Nitril-, Methylcarboxyalkylester-, Carboxyalkylester- oder 2,3-Dioxyethyl-Gruppe.
  • Der Ausdruck Cyclo- bezieht sich auf eine gesättigte oder teilweise ungesättigte, cyclische oder verzweigte cyclische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe aufweist, die ein Gerüst bilden, welches 3 bis 12 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 5 oder 6 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, z.B. die Cyclopropyl-, Cyclohexyl-, Tetralin- oder Cyclohex-2-enyl-Gruppe.
  • Der Ausdruck Heterocyclo- bezieht sich auf eine carbocyclische Gruppe, in der ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefelatom ersetzt sind. Ferner kann eine Heterocycloalkyl-Gruppe durch eine Alkyl-, Heteroalkyl- oder Aryl-Gruppe substituiert sein, und kann beispielsweise für die Piperidin-, Morpholin-, N-Methylpiperazin- oder N-Phenylpiperazin-Gruppe stehen.
  • Der Ausdruck Aren, Aryl, Ar bzw. Aromat bezieht sich auf eine aromatische cyclische oder aromatische verzweigte cyclische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe hat, und durch ein Gerüst gebildet wird, das 5 bis 14 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 5 oder 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthält. Außerdem kann eine Aryl-Gruppe durch Alkyl- oder Heteroalkyl-Gruppen substituiert sein und kann z.B. eine Phenyl-, Naphthyl-, 2-, 3- oder 4-Methoxyphenyl-, 2-, 3- oder 4-Ethoxyphenyl-, 4-Carboxyphenylalkyl- oder 4-Hydroxyphenyl-Gruppe sein.
  • Der Ausdruck Heteroaryl, Heteroaromat, aromatischer Heterocyclus bezieht sich auf eine Aryl-Gruppe, in der ein oder mehrere Kohlenstoffatome, insbesondere Ring-Kohlenstoffatome, durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefelatom ersetzt sind, z.B. die 4-Pyridyl-, 2-Imidazolyl-, 3-Pyrazolyl- und Isochinolinyl-Gruppe.
  • Die Ausdrücke Aralkyl bzw. Heteroaralkyl beziehen sich auf Gruppen, die entsprechend den obigen Definitonen sowohl Aryl- bzw. Heteroaryl- wie auch Alkyl- und/oder Heteroalkyl- und/oder carbocyclische Gruppen und/oder Heterocycloalkyl-Ringsysteme umfassen, z.B. die Tetrahydroisochinolinyl-, Benzyl-, 2- oder 3-Ethyl-indolyl- oder 4-Methylpyridino-Gruppe.
  • Die Ausdrücke Alkyl, Heteroalkyl, Cyclo-, Heterocycloalkyl, Aryl, heteroaromatisch und Aralkyl beziehen sich auch auf Gruppen, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome solcher Gruppen vorzugsweise durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome ersetzt sein können. Diese Ausdrücke beziehen sich weiterhin auf Gruppen, die mit unsubstituierten Alkyl-, Heteroalkyl-, Aralkyl- oder Aralkyloxy-Gruppen substituiert sein können.
  • Bevorzugt ist M ein Lithiumion.
  • Besonders bevorzugt ist A eine Gruppe der Formel -NR5R6.
  • Weiter bevorzugt ist die Komponente iv) Ammoniumchlorid.
  • Das beschriebene Verfahren soll anhand der folgenden Beispiele verdeutlicht werden.
  • Allgemeine Arbeitsvorschrift: Zu einer entgasten Lösung von Verbindung (III) (hier: 4-Brombenzonitril) (2 mmol) und des Propargylalkohols (II) (2.1 mmol), in 4 ml NEt3/THF (3:1) bzw. 4 ml NEt3 gibt man 0.04 mmol Pd(PPh3)2Cl2 und 0.02 mmol CuI. Dann erhitzt man die Lösung über Nacht unter Rückfluß. Anschliessend gibt man 2.5 – 3.5 mmol Enamin (hier: 1-Morpholino-cyclopenten bzw. 1-Morpholino-cyclohexen) in 1 ml NEt3 zu und erhitzt erneut über Nacht unter Rückfluß. Nach DC-Kontrolle (in 2:1 Cyclohexan/Essigester oder n-Heptan/Essigester) auf die Bildung des 1,5 Diketon gibt man zur dunkel braunen Lösung 8 mmol Ammoniumchlorid und 5 ml Eisessig und erhitzt erneut 5 – 20h. Nach ein paar Stunden tritt eine tief rote bis braune Färbung auf. Anschließend versetzt man die Reaktionslösung mit 40 ml gesättigter K2CO3-Lösung und 40 ml Essigester. Man trennt die organische Phase ab und extrahiert die wässrige Phase 4 mal mit je 20 ml Essigester. Die organischen Extrakte werden mit MgSO4 getrocknet, abfiltriert und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die gewünschten Pyridinderivate werden mittels Säulenchromatographie (Cyclohexan/Essigester bzw. n-Heptan/Essigester 2:1) an Kieselgel oder durch Umkristallisation in Etanol gereinigt. Beispiel 1:
    Figure 00160001
    hell gelbe Kristalle, Schmp. (EtOH) 154-158 °C.
  • 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) : δ = 2.16 (quintet, J = 7.6 Hz, 2 H, CH2), 3.00 (t, J = 7.3 Hz, 2H, CH2), 3.16 (t, J = 7.6 Hz, 2H, CH2), 7.38-7.47 (m, 4H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.98 (dd, J = 7.1 Hz, J = 1.1 Hz, 2H). – 13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) : δ = 23.33 (CH2), 30.33 (CH2), 34. 59 (CH2), 111.91 (Cquart.), 118.43 (CH), 119.53 (Cquart.), 126.82 (CH), 128.79 (CH), 128.93 (CH), 128.83 (CH.), 132.31 (CH), 132.79 (CH), 139.34 (Cquart.), 143.53 (Cquart.), 143.81 (Cquart.), 156.70 (Cquart.), 167.08 (Cquart.) – EI MS (70 eV, m/z (%)):296 (M+, 89). – IR (KBr): ν = 3056, 2953, 2227 (C≡N), 1590, 1576, 1497, 1422, 1372, 840, 776, 696, 570, 538. – C16H21N (296.38) : Ber.: C: 85.11, H: 5.44, N: 9.45. Gef.: C: 85.13, H: 5.49, N: 9.35.
  • Beispiel 2:
    Figure 00170001
  • 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) : δ = 2.13 (quintet, J = 7.3 Hz, 2 H, CH2), 2.97 (t, J = 7.3 Hz, 2H, CH2), 3.12 (t, J = 7.5 Hz, 2H, CH2), 3.81 (s, 3H, OCH3), 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 7.40 (s, 1H, Pyridinring), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.9 Hz, 2H). – 13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) : δ = 23.21 (CH2), 30.18 (CH2), 34.48 (CH2), 55.11 (OCH3), 111.69 (Cquart.), 113.88 (CH), 116.49 (CH), 118.38 (Cquart.), 127.94 (CH), 128.68 (CH), 131.81 (Cquart.), 131. 91 (Cquart.), 131.99 (Cquart.), 13 2.17 (CH), 143.52, 143.65 (Cquart.), 156.19 (Cquart.), 160.10 (Cquart.), 166.76 (Cquart.), – MS (LC-ESI, m/z (%)) : 413 (M+ + Na), 327 (M+ + H). – IR (solide) : ν = 2966, 2227 (C≡N), 1606, 1572, 1545, 1438, 1412, 1361, 1301, 1242, 1179, 1109, 1031, 832, 792, b665, 605, 565. – C22H18N2O (326.40): Ber.. C: 80.96, H: 5.56, N: 8.58. Gef.: C: 80.84, H: 5.29, N:8.54.
  • Beispiel 3:
    Figure 00180001
  • 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ = 1.77 (quintet, J = 7.0 Hz, 2 H, CH2), 1.95 (quantet, J = 6.0 Hz, 2H, CH2), 2.59 (t, J = 6.4 Hz, 2H, CH2), 3.10 (t, J = 6.6 Hz, 2H, CH2), 7.26 (s, 1H, Pyridinring), 7.34-7.50 (m, 5 H), 7.75 (dd, J = 8.6 Hz, , J = 2.0 Hz, 2H), 7.96 (dd, J = 8.0 Hz, J = 1.8 Hz, 2H). – 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) : δ = 22.84 (CH2), 22.91 (CH2), 27.14 (CH2), 33.26 (CH2), 111.72 (Cquart.), 118.33 (CH.), 118.54 (Cquart.), 126.77 (CH.), 127.83 (Cquart.), 128.66 (CH), 128.70 (CH), 129.37 (CH), 132.16 (CH.), 139.22 (Cquart.), 144.45 (Cquart.), 148.24 (Cquart.), 154.56 ((Cquart.), 158.10 (Cquart.), – EI MS (70 eV, m/z (%)): 310 (M+, 92), 309 (M+ -H, 100).– IR (solide) : ν = 2934, 2224 (C≡N), 1590, 1537, 1442, 1433, 1381, 901, 843, 774, 691, 590. – C22H18N2 (310.40) : Ber.: C: 85.13, H: 5.85, N: 9.02. Gef.: C: 84.80, H: 5.87, N: 8.94.
  • Beispiel 4:
    Figure 00190001
  • 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz, Varian): δ = 1.67 (s, br, 2H, CH2), 1.84 (s, br, 2H, CH2), 2.48 (s, br, 2H, CH2), 2.98 (s, br, 2H, CH2), 3.75 (s, 3H, OCH3), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.20 (s, 1H, Pyridinring), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 2H). – 13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) : δ = 22.79 (CH2), 22.85 (CH2), 27.00 (CH2), 33.16 (CH2), 55.21 (OCH3), 111.54 (Cquart.), 113.95 (CH), 117.55 (CH), 118.51 (CH), 126.99 (Cquart.), 127.94 (CH), 129.30 (CH.), 131.70 (Cquart.), 132.05 (CH.), 144.47 (Cquart.), 148.15 (Cquart.), 154.05 (Cquart.), 157.77 (Cquart.), 160.16 (Cquart.), 166.76 (Cquart.), – MS (LC-ESI, m/z (%)) : 341 (M+ + H). IR (solide) : ν = 2934, 2225 (C≡N), 1604, 1509, 1241, 1170, 1029, 834, 605, 565. – C23H20N2O × 0.33 EtOH (355.74) : Ber.: C: 79.80, H: 6.23, N: 7.87. (Gef.: C: 79.80, H: 5.93, N: 7.72)
  • Beispiel 5:
    Figure 00200001
  • C20H16N2O (300.36) : 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz, Varian) : δ = 1.68 (s, br, 2H, CH2), 1.79-1.90 (m, 2H, CH2), 2.49 (s, br, 2H, CH2), 2.98 (s, br, 2H, CH2), 6.44 (s, br, 1H), 6.94 (s, br, 1H), 7.25 (s, 1H, Pyridinring), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.44 (s, br, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 2 H). – MS (LC-ESI, m/z (%)) : 301 (M+ + H). – IR (solide) : ν = 2933, 2224 (C≡N), 1706, 1600, 1541, 1490, 1430, 1389, 1069, 1006, 884, 741, 596, 541.

Claims (7)

  1. Verfahren zur Herstellung von substituierten Pyridinen der allgemeinen Formel (I):
    Figure 00210001
    dadurch gekennzeichnet, daß folgende Komponenten miteinander umgesetzt werden: i) ein Propargylalkohol mit der allgemeinen Strukturformel (II)
    Figure 00210002
    wobei R4 ein substituierter oder unsubstituierter Aromat, ein substituierter oder unsubstituierter Heteroaromat, ein substituiertes oder unsubstituiertes Vinylaren und/oder ein Derivat davon, ein Olefin, ein Alkin, eine Acceptorgruppe oder ein Nitril ist; ii) eine Verbindung mit der allgemeinen Strukturformel (III) R3-x (III) wobei R3 ein elektronenarmer substituierter oder unsubstituierter Aromat mit oder ohne Acceptorgruppe, ein elektronenarmer substituierter oder unsubstituierter Heteroaromat mit oder ohne Acceptorgruppe, ein elektronenarmes Olefin und/oder Alkin, ein Metallkomplex und X eine Abgangsgruppe ist; iii) eine Verbindung mit der allgemeinen Strukturformel (IV)
    Figure 00220001
    wobei R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloaralkyl-, Heterocycloalkyl-, Heteroaralkyl-, oder ein Heteroarylrest oder R1 und R2 zusammen Teil eines Cycloalkyl- oder eines Heterocycloalkylrings sind, A eine Gruppe der Formel -NR5R6, -OM, -NR7M, -SM oder OR7 ist, R5 und R6 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloaralkyl-, Heterocycloalkyl-, Heteroaralkyl-, oder ein Heteroarylrest oder zusammen Teil eines Heterocycloalkyl- oder eines Heteroarylrings sind, R7 ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloaralkyl-, Heterocycloalkyl-, Heteroaralkyl-, oder ein Heteroarylrest ist und M ein Alkali- oder ein Erdalkalimetallion ist; iv) sowie ein Ammoniumsalz oder eine Verbindung der Formel ArCH2NH2 wobei Ar ein Aryl oder ein Heteroarylrest ist.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei ferner: v) wenigstens ein geeigneter Metallkatalysator und/oder vi) wenigstens eine Aminverbindung und/oder vii) wenigstens ein Metallsalz verwendet wird.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei man die Komponenten in einem geeigneten Lösungsmittel wie z. B. aromatische und heteroaromatische Lösungsmittel, Ether, Alkohole, Acetonitril, Dimethylformamid, DMSO, Wasser und deren Gemische umsetzt.
  4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei man die Komponenten bei einer Temperatur ≥ 0°C umsetzt.
  5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei man die Komponenten bei einer Temperatur ≥ 70°C umsetzt.
  6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei A eine Gruppe der Formel -NR5R6 ist.
  7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei Komponente iv) Ammoniumchlorid ist.
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