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DE10113587A1 - Verfahren zur Herstellung von substituierten Pyrrolen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von substituierten Pyrrolen

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DE10113587A1
DE10113587A1 DE2001113587 DE10113587A DE10113587A1 DE 10113587 A1 DE10113587 A1 DE 10113587A1 DE 2001113587 DE2001113587 DE 2001113587 DE 10113587 A DE10113587 A DE 10113587A DE 10113587 A1 DE10113587 A1 DE 10113587A1
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DE
Germany
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group
substituted
unsubstituted
mixtures
aryl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
DE2001113587
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English (en)
Inventor
Thomas J J Mueller
Roland U Braun
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Morphochem GmbH
Original Assignee
Morphochem AG fuer Kombinatorische Chemie
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Publication date
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Priority to PCT/EP2002/003157 priority patent/WO2002074757A1/de
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Eintopfverfahren zur Herstellung von substituierten Pyrrolen der allgemeinen Formel (I): DOLLAR F1 das dadurch gekennzeichnet ist, daß man folgende Komponenten miteinander umsetzt: DOLLAR A i) ein Propargylalkohol der allgemeinen Formel (II) DOLLAR F2 wobei A ein substituierter oder unsubstituierter Aromat, ein substituierter oder unsubstituierter aromatischer Heterocyclus, ein substituiertes oder unsubstituiertes Vinylaren und/oder ein Derivat davon, ein Olefin, ein Alkin, eine Acceptorgruppe oder ein Nitril ist; DOLLAR A ii) eine Verbindung mit der allgemeinen Strukturformel (III) DOLLAR F3 wobei B ein elektronenarmer substituierter oder unsubstituierter Aromat mit oder ohne Acceptorgruppe, ein elektronenarmer substituierter oder unsubstituierter Heteroaromat mit oder ohne Acceptorgruppe, ein elektronenarmes Olefin und/oder Alkin, ein Metallkomplex und X eine Abgangsgruppe ist; DOLLAR A iii) ein Aldehyd mit der allgemeinen Strukturformel (IV) DOLLAR F4 wobei R1 ein Wasserstoffatom, ein gegebenenfalls substituierter Alkyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloaralkyl-, Heterocycloalkyl-, Heteroaralkyl- oder ein Heteroarylrest ist; DOLLAR A iv) sowie ein primäres Amin mit der allgemeinen Strukturformel (V) DOLLAR F5 wobei R2 ein Wasserstoffatom, ein gegebenenfalls substituierter Alkyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloaralkyl-, Heterocycloalkyl-, Heteroaralkyl- oder ein Heteroarylrest ist.

Description

Die vorliegende Erfindung beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Pyrrolen mit Hilfe einer Ein-Topf-Reaktion. Solche Verbindungen sind in der pharmazeutischen Chemie z. B. als Antibiotika von Interesse. Des weiteren wird ein Verfahren zur Synthese von 1,4- Diketonen vorgestellt.
Bekannte Pyrrolsynthesen sind z. B. in: T. L. Gilchrist, Heterocyclenchemie, VCH- Verlagsgesellschaft, Weinheim, 1995 beschrieben.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Eintopfverfahren für die Synthese von substituierten Pyrrolen zur Verfügung zu stellen.
Erfindungsgemäß wird nun ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Pyrrolen mit der allgemeinen Strukturformel (I) bereitgestellt:
wobei folgende Komponenten:
  • a) ein Propargylalkohol mit der allgemeinen Strukturformel (II)
    wobei A ein substituierter oder unsubstituierter Aromat, ein substituierter oder unsubstituierter aromatischer Heterocyclus, ein substituiertes oder unsubstituiertes Vinylaren und/oder ein Derivat davon, ein Olefin, ein Alkin, eine Acceptorgruppe oder ein Nitril ist;
  • b) eine Verbindung mit der allgemeinen Strukturformel (III)
    wobei B ein elektronenarmer substituierter oder unsubstituierter Aromat mit oder ohne Acceptorgruppe, ein elektronenarmer substituierter oder unsubstituierter Heteroaromat mit oder ohne Acceptorgruppe, ein elektronenarmes Olefin und/oder Alkin, ein Metallkomplex und X eine Abgangsgruppe ist;
  • c) ein Aldehyd mit der allgemeinen Strukturformel (IV)
wobei R1 ein Wasserstoffatom, ein gegebenenfalls substituierter Alkyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloaralkyl-, Heterocycloalkyl-, Heteroaralkyl-, oder ein Heteroarylrest ist;
  • a) sowie ein primäres Amin mit der allgemeinen Strukturformel (V)
    wobei R2 ein Wasserstoffatom, ein gegebenenfalls substituierter Alkyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloaralkyl-, Heterocycloalkyl-, Heteroaralkyl-, oder ein Heteroarylrest ist, miteinander umgesetzt werden.
Die Reste der erfindungsgemäß eingesetzten Komponenten werden unabhängig voneinander definiert.
Vorzugsweise werden in dem erfindungsgemäßen Verfahren ferner unabhängig voneinander v) wenigstens ein geeigneter Metallkatalysator, vi) wenigstens eine Aminverbindung und/oder ein Metallsalz, vorzugsweise basische Metallsalze sowie Gemische davon und vii) 3,4-Dimethyl-5- (2-hydroxyethyl)thiazoliumiodid, verwendet.
Des weiteren bevorzugt wird dem Verfahren ein protisches Lösungsmittel wie z. B. Wasser, Alkohole oder Mischungen der selbigen, zugesetzt wird.
Erfindungsgemäß vorteilhaft ist es, wenn die Komponenten bei einer Temperatur 0°C, bevorzugt ≧ 20°C, vorzugsweise ≧ 70°C in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt werden, wobei geeignete Lösungsmittel aromatische und heteroaromatische Lösungsmittel, aliphatische Ether, Alkohole, Acetonitril, Dimethylformamid, DMSO und Wasser umfassen.
Als Metallsalz eignen sich z. B. Ammonium-, Alkali-, Erdalkali-, Aluminium-, Gallium-, Indium-, Thallium- und Silberacetate, -carbonate und -hydroxide; einschließlich Derivate sowie Gemische davon.
Besonders vorteilhaft sind z. B. Kupfer(I)- und Kupfer(II)halogenide, -acetate, -triflate, -sulfate, carbonate; einschließlich Derivate sowie Gemische davon.
Unter einem elektronenarmen Aromaten, Heteroaromaten oder Olefin/Alkin bzw. allgemein elektronenarmen System, wird ein System verstanden, dessen π-Elektronendichte durch negative Induktionseffekte oder negative Mesomerieeffekte (-I-Effekte bzw. -M-Effekte) verringert ist.
Eine Aufstellung von Substituenten oder Gruppen, die diese Effekte hervorrufen, findet sich in jedem Standardlehrbuch der Organischen Chemie. Als Beispiele seien ohne Beschränkung genannt für -I-Substituenten: OH, Halogene, NO2, ungesättigte Gruppen; für -M-Substituenten: NO2, CN, Aromaten. Diese elektronenziehenden Gruppen (EWG, engl. "electron withdrawing groups") sollen vorzugsweise in Konjugation zur Abgangsgruppe X stehen, d. h. bei Carbocyclen in ortho- oder para-Stellung, um den gewünschten Effekt ausüben zu können.
Unter einer Acceptorgruppe wird eine Gruppe verstanden, die folgende allgemeine Eigenschaften hat: Stabilisierung von negativen Ladungen und Partialladungen durch Delokalisierung über p- Atomorbitale bzw. π-Molekülorbitale (mesomere Stabilisierung durch -M-Resonanzeffekte, π- Acceptor) und/oder induktive oder Feldeffekte von elektronegativen Atomen bzw. Molekülteilen (induktive Stabilisierung durch -I-Feldeffekte, σ-Acceptor) und Kombinationen dieser beiden Effekte (Def. Siehe auch Lehrbücher der Organischen Chemie, z. B. Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 4th edition, Wiley-Interscience, New York, Chichester, Brisbane, Toronto, Singapore, S. 17ff, 36).
Als Beispiele seien ohne Beschränkung genannt für Acceptorgruppen: Carbon-, Sulfon-, Phosphon- und Boronsäuren, sowie deren Ester, Amide, Imide, Hydrazide; Cyanogruppe, Ketogruppe, Formylgruppe, Imingruppe, Trifluormethylgruppe, Trialkylammonium-gruppe, Trialkylsilylgruppe, η6-PhenylCr(CO)3, η6-6-PhenylFe+Cyclopentadienyl)-Komplexe.
Die Substituenten der vorstehend bezeichneten Verbindungen/Komponenten unterliegen keinen besonderen Beschränkungen. Beispiele für geeignete Substituenten (allgemein wird maximal ein Substituent bevorzugt, aber auch zwei, drei oder mehr Substituenten sind erfindungsgemäß möglich) sind in der Beschreibung durchweg beispielsweise an Aromaten, Heteroaromaten bzw. aromatische Heterocyclen oder Vinylarene, gebundene Halogenatome, wie Chlor, Jod, Fluor, Brom, Aromaten wie Phenylgruppen, Alkyl-, Alkoxy-, Amino-, Ester-, Nitril, Nitro-, Aldehyd-, Acetal- oder Sulfongruppen. Die Alkyl- und Alkoxygruppen können geradkettig oder verzweigt sein. Die Kettenlänge kann z. B. 1 bis 25, 1 bis 20, 1 bis 15, 1 bis 10 oder 1 bis 5 Kohlenstoffatome betragen, wie bei Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, Butyl-, tert-Butyl;
Methyloxy, Ethyloxy, n-Propyloxy, iso-Propyloxy, Butyloxy-, tert-Butyloxy. Die Aminogruppen können primär, sekundär oder tertiär sein. Beispielsweise kann es sich bei den Substituenten am Stickstoffatom um die oben definierten Alkylgruppen handeln. Allgemein können alle Substituenten selber substituiert sein, beispielsweise mit den gleichen Substituenten.
Der Substituent bzw. die Gruppe A umfaßt solche Substituenten bzw. Gruppen, die negative Ladungen stabilisieren können, beispielsweise durch Delokalisierung in einem π- Elektronensystem. Besondere Beschränkungen gibt es nicht.
Der Ausdruck "substituierte und konjugierte und carbocylisch und heterocyclisch anellierte" Verbindungen bedeutet, dass die Verbindungen diese Merkmale bzw. Substituenten zugleich oder einzeln aufweisen können, wobei unsubstituierte Verbindungen bevorzugt werden.
Es folgen ohne Beschränkung konkrete Beispiele für die Substituenten A wobei Alkylgruppen wie vorstehend angegeben definiert sein können:
Aromaten, ausgewählt aus der Gruppe der substituierten und unsubstituierten und konjugierten und carbocylisch und heterocyclisch anellierten Alkyl- und Arylbenzole, Phenole, Arylketone, Arylthioketone, Benzaldehyde, Aniline, Alkyl- und Arylarylether, Benzodioxole, Arylalkyl- und Arylarylthioether, Arylalkylselenoether, Arylarylselenoether, Arylalkyltelluroether, Arylaryltelluroether, Sulfoxybenzole, Sulfonylbenzole, Dialkylaryl- und Triarylphosphane, Dialkylaryl- und Triarylphosphanoxide, Dialkylaryl- und Triarylarsane, Dialkylaryl- und Triarylarsanoxide, Dialkylaryl- und Triarylstibane, Dialkylaryl- und Triarylstibanoxide, Benzonitrile, Benzoesäureester, Benzoesäurethioester, Benzoesäureselenoester, Benzoesäuretelluroester, Benzamide, Benzthioamide, Benzourethane, Benzoharnstoffe; einschließlich Derivate sowie Gemische davon. Arylreste weisen vorzugsweise 6, 10 oder 14 Ring-C-Atome auf. Insbesondere werden Phenole bevorzugt.
Aromatische Heterocyclen bzw. Heteroaromaten, ausgewählt aus der Gruppe der substituierten und unsubstituierten und konjugierten und carbocylisch und heterocyclisch anellierten Thiophene, Selenophene, Tellurophene, Furane, Pyrrole, Indole, Chinoline, Isochinoline, Pyridine, Pyrimidine, Pyrazine, Bipyridine, Bipyrimidine, Bipyrazine, Triazine, Tetrazine, Oxazole, Isooxazole, Thiazole, Imidazole, Triazole, Azepine, Oxazepine, Dioxine, Phenoxazine, Phenothiazine, Porphyrine, Corrine, Phthalocyanine; einschließlich Derivate sowie Gemische davon.
Vinylarene, ausgewählt aus der Gruppe der substituierten und unsubstituierten und konjugierten und carbocylisch und heterocyclisch anellierten Styrole, Indene, Indole, Benzofurane, Benzothiophene, Benzoselenophene; einschließlich Derivate sowie Gemische davon.
Gegebenenfalls elektronenarme Olefine, ausgewählt aus der Gruppe der substituierten und unsubstituierten und konjugierten und carbocylisch und heterocyclisch anellierten Acrylalkyl- und Arylester, Acrylalkyl- und Arylthioester, Vinylketone, Vinylthioketone, Acroleine, Vinylsulfone, Vinylsulfoxide, Vinylphosphanoxide, Vinylphosphonsäuredialkyl- und diarylester, Acrylnitrile, Acrylamide, Acrylthioamide; einschließlich Derivate sowie Gemische davon. Vorzugsweise weisen die Verbindungen 2 bis 20, besonders bevorzugt 2 bis 10 oder 2 bis 6 C- Atome auf.
Acceptorgruppen, ausgewählt aus der Gruppe der substituierten und unsubstituierten und konjugierten und carbocylisch und heterocyclisch anellierten Trialkylsilylgruppen, Ketogruppen, die z. B. 1 bis 6 C-Atome aufweisen, Formylgruppen, Carbon-, Sulfon-, Phosphon-, Boronsäuren, Benzotriazolgruppen; einschließlich Derivate sowie Gemische davon.
Es folgen ohne Beschränkung konkrete Beispiele für die Substituenten B:
Elektronenarme Aromaten, ausgewählt aus der Gruppe der substituierten und unsubstituierten und konjugierten und carbocylisch und heterocyclisch anellierten Nitrobenzole, Benzaldehyde, Benzonitrile, Benzoesäureester, Alkylaryl- und Arylarylketone, Alkylaryl- und Arylarylsulfone, Alkylaryl- und Arylarylsulfoxide, Dialkylaryl- und Triarylphosphanoxide, Dialkylaryl- und Triarylarsanoxide, Dialkylaryl- und Triarylstibanoxide; einschließlich Derivate sowie Gemische davon. Vorzugsweise weisen die Aldehyd-, Ester-, Keto- und/oder Alkylgruppen dieser elektronenarmen Aromaten 1 bis 6 C-Atome auf.
Elektronenarme Heteroaromaten, ausgewählt aus der Gruppe der substituierten und unsubstituierten und konjugierten und carbocylisch und heterocyclisch anellierten Chinoline, Isochinoline, Pyridine, Pyrimidine, Pyrazine, Bipyridine, Bipyrimidine, Bipyrazine, Triazine, Tetrazine, Oxazole, Isooxazole, Thiazole, Imidazole, Triazole; einschließlich Derivate sowie Gemische davon.
Elektronenreiche Heteroaromaten mit mindestens einer Acceptorgruppe, ausgewählt aus der Gruppe der substituierten und unsubstituierten und konjugierten und carbocylisch und heterocyclisch anellierten Thiophene, Selenophene, Tellurophene, Furane, Pyrrole, Indole, Chinoline, Isochinoline, Azepine, Oxazepine, Dioxine, Phenoxazine, Phenothiazine, Porphyrine, Cornne, Phthalocyanine; einschließlich Derivate sowie Gemische davon.
Elektronenarme Olefine, ausgewählt aus der Gruppe der substituierten und unsubstituierten und konjugierten und carbocylisch und heterocyclisch anellierten Acrylalkyl- und Arylester, Acrylalkyl- und Arylthioester, Vinylketone, Vinylthioketone, Acroleine, Vinylsulfone, Vinylsulfoxide, Vinylphosphanoxide, Vinylphosphonsäuredialkyl- und -diarylester, Acrylnitrile, Acrylamide, Acrylthioamide; einschließlich Derivate sowie Gemische davon. Vorzugsweise weisen die Aldehyd-, Ester-, Keto- und/oder Alkylgruppen dieser elektronenarmen Olefine 1 bis 6 C-Atome auf.
Metallkomplexe, ausgewählt aus der Gruppe der substituierten und unsubstituierten und konjugierten und carbocylisch und heterocyclisch anellierten tricarbonylchromkomplexierten Arene und Heteroarene, tricarbonylmangankomplexierten Arensalze, cyclopentadienyleisen- und rutheniumkomplexierten Arensalze, tricarbonyleisenkomplexierten Butadiene, hexacarbonyldicobaltkomplexierten Alkine; einschließlich Derivate sowie Gemische davon.
Es folgen ohne Beschränkung konkrete Beispiele für die Abgangsgruppe X.
Halogene, z. B. I, Cl, Br, F, substitutuierte und unsubstituierte Phosphate, Sulfate, Triflate, Nonaflate, Sulfonate, Sulfinate und/oder deren Alkyl- und Arylester; einschließlich Derivate sowie Gemische davon.
Der Ausdruck Alkyl bezieht sich auf eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Alkyl-Gruppe, die 1 bis 20 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 12 Kohlenstoff­ atome, besonders bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, z. B. die Methyl-, Ethyl-, Isopro­ pyl-, Isobutyl-, tert-Butyl, n-Hexyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, n-Octyl-, Allyl-, Isoprenyl- oder Hex-2- enyl-Gruppe.
Der Ausdruck Heteroalkyl bezieht sich auf eine Alkyl-Gruppe, in der ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch mindestens ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefelatom ersetzt sind, z. B. eine Alkyloxy-Gruppe wie z. B. Methoxy oder Ethoxy, oder eine Methoxymethyl-, Nitril-, Methylcarboxyalkylester-, Carboxyalkylester- oder 2,3- Dioxyethyl-Gruppe.
Der Ausdruck Cyclo- bezieht sich auf eine gesättigte oder teilweise ungesättigte, cyclische oder verzweigte cyclische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe aufweist, die ein Gerüst bilden, welches 3 bis 12 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 5 oder 6 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, z. B. die Cyclopropyl-, Cyclohexyl-, Tetralin- oder Cyclohex-2-enyl-Gruppe.
Der Ausdruck Heterocyclo- bezieht sich auf eine carbocyclische Gruppe, in der ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefelatom ersetzt sind. Ferner kann eine Heterocycloalkyl-Gruppe durch eine Alkyl-, Heteroalkyl- oder Aryl-Gruppe substituiert sein, und kann beispielsweise für die Piperidin-, Morpholin-, N-Methylpiperazin- oder N-Phenylpiperazin-Gruppe stehen.
Der Ausdruck Aryl, Ar bzw. Aromat bezieht sich auf eine aromatische cyclische oder verzweigte cyclische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe hat, und durch ein Gerüst gebildet wird, das 5 bis 14 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 5 oder 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthält. Außerdem kann eine Aryl-Gruppe durch Alkyl- oder Heteroalkyl-Gruppen substituiert sein und kann z. B. eine Phenyl-, Naphthyl-, 2-, 3- oder 4-Methoxyphenyl-, 2-, 3- oder 4-Ethoxyphenyl-, 4-Carboxyphenylalkyl- oder 4-Hydroxyphenyl-Gruppe sein.
Der Ausdruck Heteroaryl bezieht sich auf eine Aryl-Gruppe, in der ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefelatom ersetzt sind, z. B. die 4-Pyridyl-, 2-Imidazolyl-, 3-Pyrazolyl- und Isochinolinyl-Gruppe.
Die Ausdrücke Aralkyl bzw. Heteroaralkyl beziehen sich auf Gruppen, die entsprechend den obigen Definitonen sowohl Aryl- bzw. Heteroaryl- wie auch Alkyl- und/oder Heteroalkyl- und/oder carbocyclische Gruppen und/oder Heterocycloalkyl-Ringsysteme umfassen, z. B. die Tetrahydroisochinolinyl-, Benzyl-, 2- oder 3-Ethyl-indolyl- oder 4-Methylpyridino-Gruppe.
Die Ausdrücke Alkyl, Heteroalkyl, Cyclo-, Heterocycloalkyl, Aryl, heteroaromatisch und Aralkyl beziehen sich auch auf Gruppen, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome solcher Gruppen durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome ersetzt sind. Diese Ausdrücke beziehen sich weiterhin auf Gruppen, die mit unsubstituierten Alkyl-, Heteroalkyl-, Aralkyl- oder Aralkyloxy- Gruppen substituiert sind.
Wird bei dem oben beschriebenen erfindungsgemäßen Verfahren auf die Komponente iv) verzichtet, wobei alle übrigen Komponenten wie vorstehend definiert sind, so gelangt man zu einem Eintopf-Verfahren zur Synthese substituierter 1,4-Diketone der allgemeinen Formel (VI).
Dieses Verfahren wird von der vorliegenden Erfindung ebenfalls umfasst.
Die beschriebenen Verfahren sollen anhand der folgenden Beispiele verdeutlicht werden.
Beispiele
1-Furyl-2-(4-cyanophenyl)-4-phenylbuta-1,4-dion
182 mg (1.00 mmol) 4-Brombenzonitril und 139 mg (1.05 mmol) 1-Phenylprop-2-in-1-ol werden in 6 ml Triethylamin gelöst und entgast. Dann gibt man 14 mg (0.02 mmol) Pd(PPh3)2Cl2 und 2 mg (0.01 mmol) CuI zu und erhitzt die Reaktionsmischung über Nacht unter Rückfluß zum Sieden (12 h). Nach Abkühlen gibt man 115 mg (1.20 mmol) Furfural (Furan-2-carbaldehyd) und 57 mg (0.2 mmol) 3,4-Dimethyl-5-(2-hydroxyethyl)thiazoliumiodid zu und erhitzt 8.5 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden. Danach lässt man das Reaktionsgemisch abkühlen, gibt 30 ml Diethylether zu und filtriert. Diese braune Lösung wird im Vakuum vom Lösungsmittel befreit und der entstehende braune Feststoff im Hochvakuum getrocknet. Nach Umkristallisation aus Ethanol erhält man beige Nadeln in einer Ausbeute von 261 mg (81%).
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 3,36 (dd, 2J = 18.0 Hz, 3J = 4.3 Hz, 1H), 4.13 (dd, 2J = 18.1 Hz, 3J = 9.6 Hz, 1H), 5.21 (dd, 3J = 9.6 Hz, 3J = 4.4 Hz, 1H), 6.51-6.53 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.42-7.63 (m, 8 H), 7.96 (d, 3J = 7.2 Hz, 2 H). 13C-NMR (CDCl3, 75 MHz): 40.5 (CH2), 46.9 (CH), 109.8 (Cq), 110.9 (CH), 116.8 (CH), 126.4 (CH), 126.4 (Cq), 127.0 (CH), 127.5 (CH), 131.0 (CH), 131.8 (CH) 134.4 (Cq), 141.9 (Cq), 145.2 (CH), 150.2 (Cq), 184.9 (Cq), 195.3 (Cq). - MS (70 eV) m/z (%): 329 (M+, 17), 224 (M+-PhCO, 11), 105 (PhCO+, 40), 95 (FurylCO+, 100), 77 (C6H5 +, 26).
1-Benzvl-3-(4-cyanophenyl)-2,5-diphenylnvrrol
182 mg (1.00 mmol) 4-Brombenzonitril und 139 mg (1.05 mmol) 1-Phenylprop-2-in-1-ol werden in 6 ml Triethylamin gelöst und entgast. Dann gibt man 14 mg (0.02 mmol) Pd(PPh3)2Cl2 und 2 mg (0.01 mmol) CuI zu und erhitzt die Reaktionslösung über Nacht unter Rückfluß zum Sieden (12 h). Nach Abkühlen gibt man 127 mg (1.20 mmol) Benzaldehyd und 57 mg (0.2 mmol) 3,4- Dimethyl-5-(2-hydroxyethyl)-thiazoliumiodid zu und erhitzt 27 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden. Nach Abkühlen gibt man 129 mg (1.20 mmol) Benzylamin und 5.5 ml Essigsäure zu und erhitzt die Reaktionsmischung 56 h lang unter Rückfluß. Die entstehende dunkelbraune Lösung wird mit gesättigter K2CO3-Lösung versetzt bis keine Gasentwicklung mehr zu beobachten ist und mit jeweils 40 ml Diethylether viermal extrahiert. Man trocknet die vereinigten organischen Phasen, trocknet über MgSO4, destilliert die Lösungsmittel am Rotationsverdampfer ab und trocknet den Rückstand im Hochvakuum. Man kristallisiert aus Methanol um und erhält 200 mg (49%) eines gelben Feststoffes.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 5.08 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.62-6.67 (m, 2H), 7.09-7.43 (m, 17H). -13C-NMR (CDCl3, 75 MHz): 48.5 (CH2), 108.0 (Cq), 109.1 (CH), 119.5 (Cq), 121.5 (Cq), 126.0 (CH), 127.0 (CH), 127.6 (CH), 127.6 (CH), 128.3 (CH), 128.3 (CH), 128.5 (CH), 128.7 (CH), 129.1 (CH), 131.1 (CH), 131.9 (CH), 132.4 (Cq), 132.9 (Cq), 133.6 (Cq), 136.2 (Cq), 138.6 (Cq), 141.1(Cq). - MS (70 eV) m/z (%): 410 (M+, 100), 319 (M+-PhCH2, 99), 91 (PhCH2 +, 20).

Claims (19)

1. Verfahren zur Herstellung von substituierten Pyrrolen, dadurch gekennzeichnet, daß man folgende Komponenten miteinander umsetzt:
  • a) ein Propargylalkohol der allgemeinen Formel (II)
    wobei A ein substituierter oder unsubstituierter Aromat, ein substituierter oder unsubstituierter aromatischer Heterocyclus, ein substituiertes oder unsubstituiertes Vinylaren und/oder ein Derivat davon, ein Olefin, ein Alkin, eine Acceptorgruppe oder ein Nitril ist;
  • b) eine Verbindung mit der allgemeinen Strukturformel (III)
    wobei B ein elektronenarmer substituierter oder unsubstituierter Aromat mit oder ohne Acceptorgruppe, ein elektronenarmer substituierter oder unsubstituierter Heteroaromat mit oder ohne Acceptorgruppe, ein elektronenarmes Olefin und/oder Alkin, ein Metallkomplex und X eine Abgangsgruppe ist;
  • c) ein Aldehyd mit der allgemeinen Strukturformel (IV)
    wobei R1 ein Wasserstoffatom, ein gegebenenfalls substituierter Alkyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloaralkyl-, Heterocycloalkyl-, Heteroaralkyl-, oder ein Heteroarylrest ist;
  • d) sowie ein primäres Amin mit der allgemeinen Strukturformel (V)
    wobei R2 ein Wasserstoffatom, ein gegebenenfalls substituierter Alkyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloaralkyl-, Heterocycloalkyl-, Heteroaralkyl-, oder ein Heteroarylrest ist.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei ferner:
  • a) wenigstens ein geeigneter Metallkatalysator und/oder
  • b) wenigstens eine von v) verschiedene Aminverbindung und/oder ein Metallsalz, vorzugsweise basische Metallsalze sowie Gemische davon und/oder
  • c) 3,4-Dimethyl-5-(2-hydroxyethyl)thiazoliumiodid verwendet werden.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei ein protisches Lösungsmittel wie z. B. Wasser, Alkohole oder Mischungen der selbigen, zugesetzt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei man die Komponenten bei einer Temperatur ≧ 0°C, vorzugsweise 70°C, in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt, wobei geeignete Lösungsmittel aromatische und heteroaromatische Lösungsmittel, aliphatische Ether, Alkohole, Acetonitril, Dimethylformamid, DMSO und Wasser umfassen.
5. Verfahren nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4, wobei der Substituent A der Komponente i) ein Aromat ist, ausgewählt aus der Gruppe der substituierten und unsubstituierten und konjugierten und carbocylisch und heterocyclisch anellierten Alkyl- und Arylbenzole, Phenole, Arylketone, Arylthioketone, Benzaldehyde, Aniline, Alkyl- und Arylarylether, Benzodioxole, Arylalkyl- und Arylarylthioether, Arylalkylselenoether, Arylarylselenoether, Arylalkyltelluroether, Arylaryltelluroether, Sulfoxybenzole, Sulfonylbenzole, Dialkylaryl- und Triarylphosphane, Dialkylaryl- und Triarylphosphanoxide, Dialkylaryl- und Triarylarsane, Dialkylaryl- und Triarylarsanoxide, Dialkylaryl- und Triarylstibane, Dialkylaryl- und Triarylstibanoxide, Benzonitrile, Benzoesäureester, Benzoesäurethioester, Benzoesäureselenoester, Benzoesäuretelluroester, Benzamide, Benzthioamide, Benzourethane, Benzoharnstoffe; einschließlich Derivate sowie Gemische davon.
6. Verfahren nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4, wobei der Substituent A der Komponente i) ein aromatischer Heterocyclus ist, ausgewählt aus der Gruppe der substituierten und unsubstituierten und konjugierten und carbocylisch und heterocyclisch anellierten Thiophene, Selenophene, Tellurophene, Furane, Pyrrole, Indole, Chinoline, Isochinoline, Pyridine, Pyrimidine, Pyrazine, Bipyridine, Bipyrimidine, Bipyrazine, Triazine, Tetrazine, Oxazole, Isooxazole, Thiazole, Imidazole, Triazole, Azepine, Oxazepine, Dioxine, Phenoxazine, Phenothiazine, Porphyrine, Corrine, Phthalocyanine; einschließlich Derivate sowie Gemische davon.
7. Verfahren nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4, wobei der Substituent A der Komponente i) ein Vinylaren ist, ausgewählt aus der Gruppe der substituierten und unsubstituierten und konjugierten und carbocylisch und heterocyclisch anellierten Styrole, Indene, Indole, Benzofurane, Benzothiophene, Benzoselenophene; einschließlich Derivate sowie Gemische davon.
8. Verfahren nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4, wobei der Substituent A der Komponente i) ein elektronenarmes Olefin ist, ausgewählt aus der Gruppe der substituierten und unsubstituierten und konjugierten und carbocylisch und heterocyclisch anellierten Acrylalkyl- und Arylester, Acrylalkyl- und Arylthioester, Vinylketone, Vinylthioketone, Acroleine, Vinylsulfone, Vinylsulfoxide, Vinylphosphanoxide, Vinylphosphonsäuredialkyl- und -diarylester, Acrylnitrile, Acrylamide, Acrylthioamide; einschließlich Derivate sowie Gemische davon.
9. Verfahren nach Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 wobei der Substituent B der Komponente ii) ein elektronenarmer Aromat ist, ausgewählt aus der Gruppe der substituierten und unsubstituierten und konjugierten und carbocylisch und heterocyclisch anellierten Nitrobenzole, Benzaldehyde, Benzonitrile, Benzoesäureester, Alkylaryl- und Arylarylketone, Alkylaryl- und Arylarylsulfone, Alkylaryl- und Arylarylsulfoxide, Dialkylaryl- und Triarylphosphanoxide, Dialkylaryl- und Triarylarsanoxide, Dialkylaryl- und Triarylstibanoxide; einschließlich Derivate sowie Gemische davon.
10. Verfahren nach Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, wobei der Substituent B der Komponente ii) ein elektronenarmer Heteroaromat ist, ausgewählt aus der Gruppe der substituierten und unsubstituierten und konjugierten und carbocylisch und heterocyclisch anellierten Chinoline, Isochinoline, Pyridine, Pyrimidine, Pyrazine, Bipyridine, Bipyrimidine, Bipyrazine, Triazine, Tetrazine, Oxazole, Isooxazole, Thiazole, Imidazole, Triazole; einschließlich Derivate sowie Gemische davon.
11. Verfahren nach Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, wobei der Substituent B der Komponente ii) ein elektronenarmer Heteroaromat mit mindestens einer Acceptorgruppe ist, ausgewählt aus der Gruppe der substituierten und unsubstituierten und konjugierten und carbocylisch und heterocyclisch anellierten Thiophene, Selenophene, Tellurophene, Furane, Pyrrole, Indole, Chinoline, Isochinoline, Azepine, Oxazepine, Dioxine, Phenoxazine, Phenothiazine, Porphyrine, Corrine, Phthalocyanine; einschließlich Derivate sowie Gemische davon.
12. Verfahren nach Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, wobei der Substituent B der Komponente ii) ein elektronenarmes Olefin ist, ausgewählt aus der Gruppe der substituierten und unsubstituierten und konjugierten und carbocylisch und heterocyclisch anellierten Acrylalkyl- und Arylester, Acrylalkyl- und Arylthioester, Vinylketone, Vinylthioketone, Acroleine, Vinylsulfone, Vinylsulfoxide, Vinylphosphanoxide, Vinylphosphonsäuredialkyl- und -diarylester, und Acrylnitrile, Acrylamide, Acrylthioamide; einschließlich Derivate sowie Gemische davon.
13. Verfahren nach Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, wobei der Substituent B der Komponente ii) ein Metallkomplex ist, ausgewählt aus der Gruppe der substituierten und unsubstituierten und konjugierten und carbocylisch und heterocyclisch anellierten tricarbonylchromkomplexierten Arene und Heteroarene, tricarbonylmangankomplexierten Arensalze, cyclopentadienyleisen- und rutheniumkomplexierten Arensalze, tricarbonyleisenkomplexierten Butadiene, hexacarbonyldicobaltkomplexierten Alkine; einschließlich Derivate sowie Gemische davon.
14. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei X eine Abgangsgruppe ist, ausgewählt aus der Gruppe der Halogene, der substituierten und unsubstituierten Phosphate, Sulfate, Triflate, Nonaflate, Sulfonate, Sulfnate und/oder deren Alkyl- und Arylester; einschließlich Derivate sowie Gemische davon.
15. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei R1 ein Aryl, Heteroaryl, Aralkyl oder Heteroaralkylrest ist.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 2-15, wobei der Metallkatalysator ausgewählt ist aus der Gruppe der Bis(triarylphosphan)palladium(II)halogenide, Bis(triheteroarylphosphan)- palladium(II)halogenide, Tetrakis(triarylphosphan)palladium(0), Tetrakis(trihetero­ arylphosphan)palladium(0), Bis(dibenzylidenaceton)palladium(0) und Triarylphosphanen, Palladium(II)halogenide und Triarylphosphanen, Palladium(II)halogenide und Triheteroarylphosphanen, Bis(benzonitril)palladium(II)halogenide und Triarylphosphanen, Bis(benzonitril)palladium(II)halogenide und Triheteroarylphosphanen, Bis(acetonitril)palladium(II)halogenide und Triarylphosphanen, Bis(acetonitril)- palladium(II)halogenide und Triheteroarylphosphanen; sowie die analogen Nickel- und Platinkomplexe; einschließlich Derivate sowie Gemische davon.
17. Verfahren nach einem der Ansprüche 2-16, wobei die Aminverbindung ausgewählt ist aus der Gruppe der aliphatischen und/oder aromatischen primären, sekundären und tertiären Amine; einschließlich Derivate sowie Gemische davon.
18. Verfahren nach einem der Ansprüche 2-17, wobei das Metallsalz ausgewählt ist aus der Gruppe der Ammonium-, Alkali-, Erdalkali-, Aluminium-, Gallium-, Indium-, Thallium- und Silberacetate, -carbonate und -hydroxide; einschließlich Derivate sowie Gemische davon.
19. Verfahren nach einem der Ansprüche 2-17, wobei das Metallsalz ausgewählt ist aus der Gruppe der Kupfer(I)- und Kupfer(II)halogenide, -acetate, -triflate, -sulfate, carbonate; einschließlich Derivate sowie Gemische davon.
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