DE1022230B - Process for the production of cycloserine and its water-insoluble metal salts - Google Patents
Process for the production of cycloserine and its water-insoluble metal saltsInfo
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Description
Verfahren zur Gewinnung des Cycloserins und seiner wasserunlöslichen Metallsalze Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Reindarstellung des Cycloserins und seiner wasserunlöslichen Metallsalze aus einer Nährstofflösung, in dem es durch Mikroorganismen gebildet wird.Process for obtaining cycloserine and its water-insoluble ones Metal salts The invention relates to a process for the pure preparation of cycloserine and its water-insoluble metal salts from a nutrient solution in which it passes Microorganisms is formed.
Cycloserin besitzt eine große Wirkungsbreite und ist sowohl gegen gramnegative als auch grampositive Bakterien, einschließlich Mykobakterien, wirksam. Es wird durch die Mikroorganismenart Streptomyces orchidaceaus gebildet, ist ein amphoteres Polypeptid, das schwach saure und schwach basische Gruppen besitzt, ist in Wasser leicht löslich, in Glykolen, Isopropylalkohol, Methanol, Äthanol und Aceton wenig löslich und in Hexan, Benzol, Chloroform, Äther, Petroläther, Dioxan, Butanol-(1), Äthylacetat und Äthylendichlorid unlöslich. Es schmilzt bei etwa 153' unter Zersetzung und wird durch 1 n-Salzsäure bei 140' hydrolysiert.Cycloserine has a wide spectrum of activity and is effective against both gram-negative and gram-positive bacteria, including mycobacteria. It is formed by the microorganism species Streptomyces orchidaceaus, is an amphoteric polypeptide that has weakly acidic and weakly basic groups, is easily soluble in water, sparingly soluble in glycols, isopropyl alcohol, methanol, ethanol and acetone and in hexane, benzene, chloroform, ether , Petroleum ether, dioxane, butanol (1), ethyl acetate and ethylene dichloride are insoluble. It melts at about 153 'with decomposition and with 1 N hydrochloric acid at 140' hydrolysed.
Zur Herstellung des Cycloserins wird der Mikroorganismus Streptomyces orchidaceaus in einer Nährstofflösung gezüchtet, die eine geeignete Eiweiß- und Kohlehydratquelle enthält, wobei der Nährstofflösung Luft zugeführt und die Temperatur zwischen etwa 20 und 30' gehalten wird.For the production of cycloserine, the microorganism Streptomyces orchidaceaus is grown in a nutrient solution which contains a suitable protein and carbohydrate source, the nutrient solution being supplied with air and the temperature being kept between about 20 and 30 ' .
An sich ist die Anwendung von Ionenaustauschern bei den Antibiotika zur Reinigung der wäßrigen Rohlösungen bereits bekannt. Es ist ferner bekannt, wasserunlösliche Salze der Antibiotika herzustellen, diese zu zersetzen und dann das Antibiotikum amorph oder kristallisiert zu gewinnen.In itself, the use of ion exchangers in antibiotics already known for the purification of the raw aqueous solutions. It is also known to be water-insoluble Prepare salts of the antibiotics, decompose them and then the antibiotic amorphous or crystallized.
Es wurde nun ein Reindarstellungsverfahren für Cycloserin und seine wasserunlöslichen Metallsalze aus unreinen wäßrigen Lösungen, die durch Filtrieren der das Cycloserin enthaltenden Gärflüssigkeit gewonnen wurde, gefunden, das bequem, wirtschaftlich und wirksam die Gewinnung des Cycloserins in guten Ausbeuten in amorpher oder kristalliner Form gestattet.It has now become a pure preparation process for cycloserine and its water-insoluble metal salts from impure aqueous solutions obtained by filtration of the fermentation liquid containing the cycloserine, found that conveniently economical and effective the production of cycloserine in good yields in amorphous or crystalline form.
Das neue Verfahren zur Reindarstellung des Cycloserins und seiner wasserunlöslichen Metallsalze besteht darin, daß man Cycloserin entweder aus seiner unreinen wäßrigen Lösung, die durch Filtrieren der das Cycloserin enthaltenden Gärflüssigkeit gewonnen wurde, oder aus der nach der Adsorption des Rohcycloserins in an sich bekannter Weise an ein basisches Anionenaustauscherharz und Auswaschen mit einer geeigneten wäßrigen Salz- bzw. Säurelösung erhaltenen Lösung durch Zusatz eines wasserlöslichen, anorganischen Metallsalzes, das mit Cycloserin ein in Wasser unlösliches Metallsalz bildet, als unlösliches Metallsalz fällt, dieses von der überstehenden Flüssigkeit abtrennt, das wasserunlösliche Cycloserinsalz mit Wasser aufschlämmt, das Metallion des unlöslichen Cycloserinsalzes als wasserunlösliches Salz fällt, die nach Abtrennung des anorganischen Niederschlags verbleibende gereinigte wäßrige Cycloserinlösung entweder im Vakuum gefriertrocknet oder das Cycloserin mit einem Überschuß an wasserlöslichem, organischem Fällungsmittel kristallin ausfällt. Ganz besonders hat sich im vorliegenden Fall die Herstellung des Silbersalzes als außerordentlich praktisch und wirtschaftlich erwiesen, wie im folgenden noch näher ausgeführt werden wird.The new process for the pure preparation of cycloserine and its water-insoluble metal salts consists in the fact that one cycloserine from either his impure aqueous solution obtained by filtering the fermentation liquid containing the cycloserine was obtained, or from the known per se after the adsorption of the raw cycloserine Way to a basic anion exchange resin and washing out with a suitable one aqueous salt or acid solution obtained by adding a water-soluble, inorganic metal salt which, together with cycloserine, is a metal salt that is insoluble in water forms, as insoluble metal salt falls, this from the supernatant liquid separates, the water-insoluble cycloserine salt is slurried with water, the metal ion of the insoluble cycloserine salt falls as a water-insoluble salt, which after separation of the inorganic precipitate remaining purified aqueous cycloserine solution either freeze-dried in vacuo or the cycloserine with an excess of water-soluble, organic precipitant precipitates in crystalline form. Very special has been in the present Case the production of the silver salt as extremely practical and economical proved, as will be explained in more detail below.
Bei der Durchführung der Erfindung -wird die unreine, wäßrige Lösung des Cycloserins, z. B. die Gärflüssigkeit, in der das Cycloserin gebildet worden ist, zunächst filtriert oder in anderer Weise geklärt; vorzugsweise wird eine solche Lösung zuerst filtriert und dann mit Aktivkol-de entfärbt, oder aber man adsorbiert das Cycloserin aus der wäßrigen Lösung an ein stark basisches Anionenaustauscherharz in der Hydroxydform. Geeignete stark basische Aionenaustauscherharze, die angewendet werden können, sind in großer Zahl bekannt, z. B. die unter den Handelsbezeichnungen bel#:annten"Dowex"-und"Arnberlite«-.'#ustanscherharze.In practicing the invention, the impure aqueous solution becomes of cycloserine, e.g. B. the fermentation liquid in which the cycloserine was formed is, first filtered or otherwise clarified; preferably one Solution first filtered and then decolorized with active col-de, or else adsorbed the cycloserine from the aqueous solution to a strongly basic anion exchange resin in the hydroxide form. Suitable strongly basic anion exchange resins used will are known in large numbers, e.g. B. under the Trade names bel #: annten "Dowex" - and "Arnberlite" -. '# Ustanscherharze.
Nach der Adsorption des Cycloserins vom stark basischen Anionenaustauscherharz wird es aus dem Harz mit einer wäßrigen Lösung eines Salzes oder einer Säure ausgewaschen, die ein Anion besitzen und das Cvcloserin aus dem Harz zu verdrängen vermögen. Geeignete Eluierungsmittel sind wasserlösliche Sulfate, Chloride, Acetate, Formiate, Phosphate, Citrate, Oxalate, Schwefelsäure, Salzsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Phosphorsäure, Citronensäure und Oxalsäure. Das Verfahren zur Adsorption von Cycloserin an das Anionenaustauscherharz ist an sich bekannt; ein geeignetes Verfahren besteht darin, die wäßrige Lösung des Cycloserins durch eine Säule zu leiten, die das Harz enthält, bis die größte Menge des Cycloserins vom Harz adsorbiert ist. Dies wird durch das Austreten des Cycloserins am unteren Ende der Säule angezeigt, das dann in größeren Mengen im Ablauf aus der Säule gefunden wird. Das Auswaschen des Cycloserins aus dein Harz mit dem Eluierungsmittel setzt man so lange fort, bis das Cycloserin vollständig ausgewaschen ist, was durch dessen verringerte Mengen und schließlich durch dessen völlige Abwesenheit im Ablauf angezeigt wird.After the cycloserine has been adsorbed by the strongly basic anion exchange resin it is washed out of the resin with an aqueous solution of a salt or an acid, which have an anion and are able to displace the Cvcloserin from the resin. Suitable Eluting agents are water-soluble sulfates, chlorides, acetates, formates, phosphates, Citrates, oxalates, sulfuric acid, hydrochloric acid, acetic acid, formic acid, phosphoric acid, Citric acid and oxalic acid. The process of adsorbing cycloserine to the Anion exchange resin is known per se; a suitable method is to to pass the aqueous solution of cycloserine through a column containing the resin, until most of the cycloserine is adsorbed by the resin. This is made possible by the The cycloserine appears at the bottom of the column, which is then larger Quantities found in the effluent from the column. Washing out the cycloserine Your resin with the eluent is continued until the cycloserine is complete is washed out, what by its reduced amounts and finally by its complete absence in the process is indicated.
Dann wird, wenn es notwendig ist, das Eltiat mit Aktivkohle entfärbt und das Cycloserin aus der wäßrigen Lösung als unlösliches Metallsalz gefällt. Man gibt also zu der wäßrigen Lösung des Cycloserins ein wasserlösliches Metallsalz, das mit dem Cycloserin ein unlösliches Salz bildet, das somit ausfällt. Vor der Zugabe des Metallsalzes zu der Cycloserinlösung wird deren pH-Wert auf etwa 5,5 bis 9,0 eingestellt und nach Zugabe des Metallsalzes wieder auf einen p,1-Wert in diesem Bereich gebracht. Bevorzugt wird ein p11-Wert von 6,5. Bei einem pH-Wert unter 5,5 wird sehr wenig unlösliches Metallsalz des Cycloserins gebildet, und bei einem pn-Wert über 9,0 bilden sich bei Zugabe des wasserlöslichen Metallsalzes zu der wäßrigen Lösung des Cycioserins übermäßige Mengen von Metallhydroxyd. Metalle, die mit Cycloserin unlösliche Salze bilden, sind Silber, ' Kupfer, Quecksilber, Zink, Blei, Aluminium und Kobalt. Geeignete wasserlösliche Salze sind demnach Silbernitrat, Cuprichlorid, Kupfersulfat, Mercuriacetat, Zinknitrat, Zinksulfat, Bleiacetat, Bleinitrat, Aluminiumchlorid, Kobaltnitrat, Kobaltchlorid und Kobaltsulfat. Bevorzugt fällt man das Cycloserin mit Silbernitrat oder einem wasserlöslichen Kupfersalz.Then, if necessary, the Eltiat is decolorized with activated charcoal and the cycloserine is precipitated from the aqueous solution as an insoluble metal salt. So a water-soluble metal salt is added to the aqueous solution of cycloserine, which forms an insoluble salt with cycloserine and thus precipitates. Before the metal salt is added to the cycloserine solution, its pH is adjusted to about 5.5 to 9.0 and, after the metal salt has been added, it is brought back to a p.1 value in this range. A p11 value of 6.5 is preferred. At a pH value below 5.5 very little insoluble metal salt of cycloserine is formed, and at a pn value above 9.0 excessive amounts of metal hydroxide are formed when the water-soluble metal salt is added to the aqueous solution of cycloserine. Forming metals, the insoluble salts with cycloserine, silver, are 'copper, mercury, zinc, lead, aluminum and cobalt. Suitable water-soluble salts are accordingly silver nitrate, cupric chloride, copper sulfate, mercuric acetate, zinc nitrate, zinc sulfate, lead acetate, lead nitrate, aluminum chloride, cobalt nitrate, cobalt chloride and cobalt sulfate. The cycloserine is preferably precipitated with silver nitrate or a water-soluble copper salt.
Man kann natürlich die unlöslichen Metallsalze des Cycloserins aus jeder seiner wäßrigen Lösungen fällen. Es wurde gefunden, daß das Cycloserin als unlösliches Metallsalz aus einer geklärten Nährstofflösung, in dem es gebildet wird, ausgefällt werden kann, ohne daß es notwendig ist, das Cycloserin an ein Anionenaustauschharz zu adsorbieren und es aus diesem auszuwaschen. Nach diesem Verfahren wird die Nährstofflösung, in der das Cycloserin gebildet wurde, filtriert und mit Aktivkohle geklärt, wodurch man eine teilweise gereinigte wäßrige Lösung des Cycloserins erhält, aus der es als unlösliches Metallsalz -ausgefällt werden kann.One can of course choose the insoluble metal salts of cycloserine precipitate each of its aqueous solutions. It was found that the cycloserine as insoluble metal salt from a clarified nutrient solution in which it is formed, can be precipitated without the need to attach the cycloserine to an anion exchange resin to adsorb and wash it out of this. According to this procedure, the nutrient solution, in which the cycloserine was formed, filtered and clarified with activated charcoal, whereby a partially purified aqueous solution of cycloserine is obtained from which it can be precipitated as an insoluble metal salt.
Nach der Ausfällung des Cycloserins und der Abtrennung des unlöslichen Metallsalzes aus der darüberstehenden Lösung wird das unlösliche Metallsalz in Wasser aufgeschlämmt und mit einem Fällungsmittel für das Metallion versetzt, wodurch das frei gemachte Cycloserin im Wasser in Lösung geht. Wenn z. B. das Cycloserin als Silbersalz ausgefällt worden ist, kann man das Silbersalz des Cycloserins in Wasser aufschlämmen und Salzsäure zufügen. Das Silber fällt als Süberchlorid aus, und das Cycloserin geht als freie Säure in Lösung. Wenn genügend Salzsäure angewandt wird, kann das Cycloserin in das Hydrochlorid umgewandelt werden, während das Silber als Silberchlorid ausgefällt wird. In gleicher Weise kann Schwefelwasserstoff angewandt werden, wobei das Silber als Silbersulfid ausfällt und das Cycloserin im MTasser in Lösung geht. Man kann aber auch eine Mischung aus Salzsäure und Schwefehvasserstoff anwenden, um das Silber vollkommen zu entfernen. Wenn das unlösliche KapfersaU des Cycloserins in Wasser aufgeschlämmt und Schwefelwasserstoff zugegeben wird, fällt das Kupfer als Kupfersulfid aus, und das Cycloserin geht im Wasser in Lösung. In ähnlicher Weise kann Quecksilber als Sulfid ausgefällt werden; auch die anderen Metalle lassen sich in ähnlicher Weise entfernen.After the precipitation of the cycloserine and the separation of the insoluble one Metal salt from the solution above becomes the insoluble metal salt in water slurried and mixed with a precipitant for the metal ion, whereby the Cycloserine made free goes into solution in water. If z. B. the cycloserine as If the silver salt has been precipitated, the silver salt of cycloserine can be found in water Slurry and add hydrochloric acid. The silver precipitates as super chloride, and that Cycloserine goes into solution as a free acid. If enough hydrochloric acid is used, the cycloserine can be converted into the hydrochloride, while the silver as Silver chloride is precipitated. Hydrogen sulfide can be used in the same way the silver precipitates as silver sulfide and the cycloserine in the MTasser goes into solution. But you can also use a mixture of hydrochloric acid and hydrogen sulphide use to completely remove the silver. If the insoluble caper of the Cycloserine is suspended in water and hydrogen sulfide is added, falls the copper turns out as copper sulfide, and the cycloserine goes into solution in the water. In Similarly, mercury can be precipitated as a sulfide; the others too Metals can be removed in a similar way.
Nach der Entfernung des Metallions, das zur Bildung des -unlöslichen Metallsalzes des Cycloserins gebraucht wurde, wird die wäßrige Lösung des Cycloserins gegebenenfalls entfärbt und sodann der Geiriertrocknung im Vakuum unterworfen, wobei es in amorplier Form von sehr hoher Reinheit erhalten wird. Für die meisten Anwendungen des Cycloserins ist die amorphe Form geeignet.After removing the metal ion that leads to the formation of the -insoluble Metal salt of cycloserine was used, the aqueous solution of cycloserine is optionally decolorized and then subjected to gel drying in vacuo, wherein it is obtained in amorphous form of very high purity. For most uses of cycloserine, the amorphous form is suitable.
Das Cycloserin kann aus der wäßrigen Lösung aber auch kristalliert erhalten werden. Es wird durch Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, in welchem es nur wenig oder gar nicht löslich ist, zu dessen gereinigter wäßriger Lösung kristallisiert erhalten. Geeignete, mit Wasser mischbare Lösungsmittel, die zur Kristallisation des Cycloserins aus wäßriger Lösung angewandt werden können, sind Aceton, Methanol und Dioxan. So wird besonders das Silbersalz des Cycloserins nach dem Verfahren der Erfindung hergestellt, indem man Silbernitrat entweder zu einer unreinen wäßrigen, durch Zusatz von Klärungsmitteln und bzw. oder Filtrieren geklärten Cycloserinlösung oder zu der nach der Adsorption des Rohcycloserins in an sich bekannter Weise an ein basisches Anionenaustauscherharz und Auswaschen mit eitler geeigneten wäßrigen Salz- bzw. Sätirelösung erhaltenen Lösung bei einem pff-Wert zwischen 5,5 und 9,0 gibt und das gefällte Silbercycloserin abfiltriert, mit Aceton wäscht und im Vakuum trocknet.The cycloserine can, however, also be obtained in crystalline form from the aqueous solution. It is obtained in crystallized form to its purified aqueous solution by adding a water-miscible solvent in which it is only slightly or not at all soluble. Suitable water-miscible solvents which can be used to crystallize cycloserine from aqueous solution are acetone, methanol and dioxane. In particular, the silver salt of cycloserine is prepared by the process of the invention by adding silver nitrate either to an impure aqueous cycloserine solution clarified by the addition of clarifying agents and / or filtration or to that after adsorption of the crude cycloserine in a manner known per se on a basic one Anion exchange resin and washing with a suitable aqueous salt or seed solution are obtained at a pff value between 5.5 and 9.0 and the precipitated silver cycloserine is filtered off, washed with acetone and dried in vacuo.
Gewöhnlich ist Cvcloserin nicht sehr beständig, wenn es nicht in reiner wasserfreier Form vorliegt. Als Silbersalz jedoch ist es gut beständig, unbegrenzt lange lagerfähig und kann daraus nach Bedarf in reines kristallines Cycloserin übergeführt werden.Usually Cvcloserin is not very stable if it is not in pure form is in an anhydrous form. As a silver salt, however, it is well permanent, unlimited Can be stored for a long time and can be converted into pure crystalline cycloserine as required will.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel
1 von -1,8 Einheiat)e1,29COylcINosäelirrisntojefflcösumngwumridteeninfielmtriCe.rethaulntd
durch eine Säule, die 101 starkbasisches Anionenaustauschharz in der OH--
Form enthielt und unter der Handelsbezeichnung "Dowex-2" bekannt ist, mit einer
Fließgeschwindigkeit von 1200 ccm je Minute geleitet. Das Austauschharz wurde
sodann mit Wasser gewaschen und das Cycloserin aus dem Harz mit 0,2 n-Schwefelsäure
mit einer Geschwindigkeit von 1200 cem je Minute eluiert, wobei das Eluat
in achtzehn Fraktionen zu 2 1 aufgefangen wurde. Der pl,-Wert der Eluatfraktion
wurde sodann auf einen pH-Wert von etwa 7,0 eingestellt, diese mit
1 Gewichtsprozelit Entfärbungskohle behandelt und die Mischung filtriert.
Sodann wurden zu dem entfärbten Eluat 0,5 mg Silbernitrat je Einheit
wirksanteni Cycloserin gegeben und der pl,-Wert mit Natriumhydroxyd auf
6,5 eingestellt. Aus dem Eluat schied sich das kristallisierte Silbersalz
des Cycloserins ab; es wurde abfiltriert, mit Aceton gewaschen und im Vakuum bei
einer Temperatur von 65,5' getrocknet. Die folgende Tabelle gibt die Ergebnisse
für neun der obenerwähnten Eluatfraktionen an.
b) 1 g des nach den Angaben unter a) erhaltenen amorphen Cycloserins wurde in 7,5 ccm Wasser gelöst und diese Lösung mit 5 ccm Aceton versetzt. Aus der Lösung fiel kristallines Cvcloserin aus. Danach wurden weitere 5 ccm Aceton zugegeben, um die vollständige Kristallisation zu bewirken. Die Kristalle wurden abfiltriert und mit Aceton gewaschen, wobei 0,6177 g lufttrockene Kristalle mit 4,32 Einheiten je mg erhalten wurden, die 140/', Feuchtigkeit enthielten. Nach der Entfernung der Feuchtigkeit durch Trocknen enthielt das kristallisierte Cvcloserin 5,02 Einheiten je mg. Beispiel 2 102 ccm. 'Nährstofflösung, die 5 Einheiten je ccm Cycloserin enthielt, wurden mit 4 % Aktivkohle verrührt und anschließend filtriert. Durch Zusatz von 170 mg Silbernitrat wurde das Silbersalz des Cycloserins in Form kleiner weißer Kristalle ausgefällt. Die Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet, wodurch 160 mg des kristallisierten Silbersalzes des Cycloserins erhalten wurden. Dieses wurde dann in 10 ccm Wasser aufgeschlämmt und mit 1,47 ccm 0,505 n-Salzsäure versetzt, Das Süberchlorid fiel aus der Lösung aus und wurde abzentrifugiert. Die verbleibende Lösung wurde wie im Beispiel 1 mit Aktivkohle behandelt und sodann im Vakuum der Gefriertrocknung unterworfen, wodurch das Cvcloserinhydrochlorid mit 4,85 Einheiten je mg erhalten wurde. b) 1 g of the amorphous cycloserine obtained according to the information under a) was dissolved in 7.5 cc of water and 5 cc of acetone were added to this solution. Crystalline Cvcloserin precipitated out of the solution. A further 5 cc of acetone was then added to bring about complete crystallization. The crystals were filtered off and washed with acetone to obtain 0.6177 g of air-dry crystals of 4.32 units per mg and containing 140% moisture. After removing the moisture by drying, the crystallized Cvcloserin contained 5.02 units per mg. Example 2 102 cc. Nutrient solution containing 5 units per cc of cycloserine was stirred with 4% activated charcoal and then filtered. By adding 170 mg of silver nitrate, the silver salt of cycloserine was precipitated in the form of small white crystals. The crystals were filtered off and dried, whereby 160 mg of the crystallized silver salt of cycloserine were obtained. This was then suspended in 10 cc of water and treated with 1.47 cc of 0.505 N hydrochloric acid. The superchloride precipitated out of the solution and was centrifuged off. The remaining solution was treated with activated charcoal as in Example 1 and then subjected to freeze-drying in vacuo, whereby the Cvcloserin hydrochloride with 4.85 units per mg was obtained.
Beispiel 3 100ccm wäßrige Cycloserinlösung, die 88Einheiten Cycloserin je ccm emthalten, wurden mit 4,89 g Kupfersulfat versetzt, und der PH-Wert der Mischung wurde mit Natriumhydro.xyd auf 6,7 eingestellt. Das ausgefällte Kupfersalz des Cycloserins wurde abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet, wodurch 3,92 g des Cvcloserinkupfers mit 1,88 Einheiten je mg erhalten wurden. 1 g des Kupfersalzes wurde in 20 ccm Wasser aufgeschlämmt und 5 Minuten Schwefelwasserstoff durch die Aufschlämmung geleitet. Aus der Lösung fiel das unlösliche Kupfersulfid aus, das abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde im Vakuum der Gefriertrocknung unterworfen, wodurch 0,457 g Cycloserin mit 3,3 Einheiten je mg erhalten wurden. EXAMPLE 3 100 cc of aqueous cycloserine solution containing 88 units of cycloserine per cc was admixed with 4.89 g of copper sulfate, and the pH of the mixture was adjusted to 6.7 with sodium hydroxide. The precipitated copper salt of cycloserine was filtered off, washed with acetone and dried, whereby 3.92 g of the cycloserine copper of 1.88 units per mg were obtained. 1 g of the copper salt was slurried in 20 cc of water and hydrogen sulfide was bubbled through the slurry for 5 minutes. The insoluble copper sulfide precipitated out of the solution and was filtered off. The filtrate was subjected to freeze-drying in vacuo, whereby 0.457 g of cycloserine having 3.3 units per mg was obtained.
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Applications Claiming Priority (1)
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| US1022230XA | 1954-08-03 | 1954-08-03 |
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