DE1022218B

DE1022218B - Process for the preparation of derivatives of thiosalicylic acid

Info

Publication number: DE1022218B
Application number: DEF18354A
Authority: DE
Inventors: Dr Leon Katz
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1953-04-22
Filing date: 1954-04-17
Publication date: 1958-01-09

Description

Zierfahren zur Herstellung von Derivaten der Thiosalicylsäure Das bekannte Salicylsäurehydrazid besitzt in vitro wenig oder keine wachstumshemmende Wirkung gegen niedere Pilze, wie Trichophyton mentagrophytes, Microsporum gypseum und Nocardia asteroides.Zierfahren for the production of derivatives of thiosalicylic acid Das known salicylic acid hydrazide has little or no growth-inhibiting in vitro Action against lower fungi such as Trichophyton mentagrophytes, Microsporum gypseum and Nocardia asteroides.

Sein Schwefelisologes ist jedoch überraschenderweise gegen derartige Organismen stark wirksam. Noch etwas wirksamer ist das aus Thiosalicylsäurehydrazid durch mild wirkende Oxydationsmittel erhältliche Diphenyldisulfid-2,2'-dicarbonsäurehydrazid. Besonders wertvoll sind solche Derivate des Thio- und Dithiosalicylsäurehydrazids, die im Benzolkern ein oder mehrmals durch Halogen substituiert sind, wie z. B. das 4-Chlor- oder -Brom-, das 3-Chlor- oder -Brom-, das 3,5-Dichlor- und das 3,5-Dibrom- sowie verschiedene Trichlor-, Tribrom-und Tetrachlorthiosalicylsäurehydrazide.His sulfur isologue, however, is surprisingly against such Organisms highly effective. Thiosalicylic acid hydrazide is even more effective Diphenyl disulfide-2,2'-dicarboxylic acid hydrazide obtainable by mildly acting oxidizing agents. Those derivatives of thio- and dithiosalicylic acid hydrazide are particularly valuable, which are substituted one or more times by halogen in the benzene nucleus, such as. B. that 4-chloro or bromine, 3-chloro or bromine, 3,5-dichloro and 3,5-dibromo as well as various trichloro-, tribromo- and tetrachlorothiosalicylic acid hydrazides.

Es wurde nun gefunden, daß die bakterizide und fungizide Wirkung sowohl der Thiole als auch der Disulfide weiter verstärkt wird, wenn diese mit Benzaldehyden oder Chinolinaldehyden, die im Kern gegebenenfalls durch eine oder mehrere Oxygruppen, Alkyl-, Alkoxy-, Alkylsulfon- oder Halogengruppen substituiert sein können, zu Hydrazonen umgesetzt werden.It has now been found that the bactericidal and fungicidal effects are both the thiols as well as the disulfides are further strengthened when these with benzaldehydes or quinoline aldehydes, which in the core may optionally be replaced by one or more oxy groups, Alkyl, alkoxy, alkylsulfone or halogen groups can be substituted to form hydrazones implemented.

Die wirksamen Verbindungen werden erfindungsgemäß dadurch hergestellt, daß die Hydrazide der Thiosalicylsäure oder der Diphenyldisulfid-2,2'-dicarbonsäure mit Benzaldehyden oder Chinolinaldehyden in die entsprechenden Hydrazone übergeführt werden.According to the invention, the active compounds are prepared by that the hydrazides of thiosalicylic acid or diphenyl disulfide-2,2'-dicarboxylic acid converted into the corresponding hydrazones with benzaldehydes or quinoline aldehydes will.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch die folgende schematische Formel wiedergegeben werden: worin R gegebenenfalls ein oder mehrere Halogenatome und O einen gegebenenfalls durch eine oder mehrere Oxygruppen, Halogen-, Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylsulfonreste substituierten Phenylrest oder einen Chinolinrest, beispielsweise einen 2- oder 4-Chinolinrest, darstellt und Z Wasserstoff oder den Rest bedeutet. Auf Grund ihrer bakteriziden und fungiziden Eigenschaften und ihrer verhältnismäßig niedrigen Toxizität sind die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen besonders als Therapeutica geeignet. Sie können jedoch auch als Holzschutzmittel und als Konservierungsmittel für Textilien und andere Fasern Anwendung finden.The compounds of the present invention can be represented by the following schematic formula: where R optionally represents one or more halogen atoms and O represents a phenyl radical, optionally substituted by one or more oxy groups, halogen, alkyl, alkoxy or alkylsulfone radicals, or a quinoline radical, for example a 2- or 4-quinoline radical, and Z is hydrogen or the radical means. Because of their bactericidal and fungicidal properties and their relatively low toxicity, the compounds which can be prepared according to the invention are particularly suitable as therapeutics. However, they can also be used as wood preservatives and as preservatives for textiles and other fibers.

Beispiel 1 In einen 400-ccm-Kolben bringt man 100 ccm Methanol, 2 ccm Eisessig und 10g (0,0595 Mol) Thiosalicylsäurehydrazid. Das Reaktionsgemisch wird zum Sieden erhitzt. Es bildet sich eine klare Lösung, der 7,59 g (0,0615 Mol) Salicylaldehyd zugesetzt werden, worauf das Reaktionsgemisch nochmals 5 Minuten gekocht wird. Man kühlt auf 10° ab, wobei sich glänzende Kristalle abscheiden. Die Kristalle werden abfiltriert, mit 80°/oigem wäßrigem Methanol (20 Teile Wasser, 80 Teile Methanol) gewaschen und bei 60° getrocknet. Man erhält 14,9 g (95 % der Theorie) Salicylalthiosalicylsäurehydrazid vom F.172 bis 176°.Example 1 100 cc of methanol are placed in a 400 cc flask, 2 cc glacial acetic acid and 10 g (0.0595 mol) thiosalicylic acid hydrazide. The reaction mixture is heated to the boil. A clear solution forms, which is 7.59 g (0.0615 mol) Salicylaldehyde is added, whereupon the reaction mixture is again 5 minutes is cooked. It is cooled to 10 °, whereupon shiny crystals separate out. the Crystals are filtered off, washed with 80% aqueous methanol (20 parts of water, 80 parts of methanol) and dried at 60 °. 14.9 g (95% of Theory) Salicylal thiosalicylic acid hydrazide from F.172 to 176 °.

Beispiel 2 Durch Umsetzung von äquimolekularen Mengen 4-Äthylsulfonbenzaldehyd (hergestellt nach J. Am. Chem. Soc., 73, 909 [1951]) und Thiosalicylsäurehydrazid in 250/Qiger wäßriger Essigsäure erhält man 4-Äthylsulfonbenzalthiosalicylsäurehydrazid in annähernd 90°/oiger Ausbeute. Der Schmelzpunkt der Verbindung liegt bei 168 bis 170".EXAMPLE 2 By reacting equimolecular amounts of 4-ethylsulfonobenzaldehyde (prepared according to J. Am. Chem. Soc., 73, 909 [1951 ] ) and thiosalicylic acid hydrazide in 250% aqueous acetic acid, 4-ethylsulfonbenzalthiosalicylic acid hydrazide is obtained in approximately 90% yield. The melting point of the compound is 168 to 170 ".

Beispiel 3 Man verfährt wie im vorhergehenden Beispiel und setzt äquimolekulare Mengen 2,4-Dichlorbenzaldehyd in Isopropylalkohol mit Thiosalicylsäurehydrazid um. Man erhält in annähernd 95%iger Ausbeute das 2,4-Dichlorbenzalthiosalicylsäurehydrazid vom F. 211 bis 216°.Example 3 The procedure is as in the previous example and equimolecular Amounts of 2,4-dichlorobenzaldehyde in isopropyl alcohol with thiosalicylic acid hydrazide. Man receives the 2,4-dichlorobenzalthiosalicylic acid hydrazide in approximately 95% yield from the F. 211 to 216 °.

Beispiel 4 Äquimolekulare Mengen des Dihydrochlorides von Diphenyldisulfid-2,2'-dicaxbonsäurehydrazid und Chinolin-4-aldehyd werden in Methanol, wie in den vorhergehenden Beispielen beschrieben, umgesetzt. Das entstehende Hydrazon hat einen F. von 224 bis 225° nach Umkristallisieren aus wäßrigem Dimethylformamid. Der Schmelzpunkt seines Dihydrochlorides liegt bei 212 bis 215° (Zersetzung).Example 4 Equimolecular amounts of the dihydrochloride of diphenyl disulfide-2,2'-dicaxboxylic acid hydrazide and quinoline-4-aldehyde are in methanol as in the previous examples described, implemented. The resulting hydrazone has a F. of 224 to 225 ° Recrystallize from aqueous dimethylformamide. The melting point of its dihydrochloride is from 212 to 215 ° (decomposition).

Beispiel 5 In derselben Weise werden äquimolekulare Mengen von Diphenyldisulfid-2,2'-dicarbonsäurehydrazidmit Chinolin-2-aldehyd umgesetzt, wobei das Bis-(2-chinolinaldehyd)-diphenylsulfid-2,2'-dicarbonsäurehydra7,on entsteht, welches nach Umkristallisieren aus wäßrigem Glykolmonomethyläther bei 167 bis 170° schmilzt. Das Dihydrochlorid hat einen Schmelzpunkt von 228 bis 230°.Example 5 In the same manner, equimolecular amounts of diphenyl disulfide-2,2'-dicarboxylic acid hydrazide are used with Quinoline-2-aldehyde reacted, whereby the bis (2-quinolinaldehyde) -diphenylsulfid-2,2'-dicarboxylic acid hydra7, on arises, which after recrystallization from aqueous glycol monomethyl ether at Melts from 167 to 170 °. The dihydrochloride has a melting point of 228 to 230 °.

Beispiel 6 500 mg 2,4-Dichlorbenzaldehyd werden einer heißen Lösung von 334 mg Diphenyldisulfid-2,2'-dicarbonsäurehydrazid in 5 ccm Eisessig zugesetzt. Nach einigen Minuten beginnen sich aus der heißen Lösung Kristalle abzuscheiden. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, die Kristalle werden abfiltriert und nacheinander mit Essigsäure und Methanol gewaschen. Der F. der Kristalle liegt bei 253 bis 255°. Es werden 500 mg derselben, entsprechend einer Ausbeute von 78 % der Theorie, erhalten. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus einer Mischung von Dimethylformamid und Wasser erhöht sich der F. des Bis-(2,4- dichlorbenzal) - diphenyldisulfid-2, 2' - dicarbonsäurehydrazons auf 266 bis 267°.Example 6 500 mg of 2,4-dichlorobenzaldehyde become a hot solution of 334 mg of diphenyl disulfide-2,2'-dicarboxylic acid hydrazide in 5 cc of glacial acetic acid was added. After a few minutes, crystals begin to separate out from the hot solution. The reaction mixture is cooled, the crystals are filtered off and one after the other washed with acetic acid and methanol. The temperature of the crystals is between 253 and 255 °. 500 mg of the same are obtained, corresponding to a yield of 78% of theory. After recrystallizing twice from a mixture of dimethylformamide and water the F. of bis- (2,4-dichlorobenzal) - diphenyldisulfide-2, 2 '- dicarboxylic acid hydrazone increases to 266 to 267 °.

Beispiel 7 Durch Umsetzung von 5-Chlorthiosalicylsäurehydrazid mit 2,4-Dichlorbenzaldehyd in Isopropanol wird in 90%iger Ausbeute 2,4-Dichlorbenzal-5-chlorthiosalicylsäurehydrazon erhalten. Beispiel 8 Durch Umsetzung von 2-Methoxybenzaldehyd (Kp.,5o 199°) und 5,5'-Dichlordithiosalicylsäurehydrazid vom F. 249 bis 250°, erhalten durch Umsetzung von Hydrazinhydrat und 5-Chlorthiosalicylsäuremethylester (F. 44 bis 45°), erhält man das Bis-(2-methoxybenzal)-5,5'-dichlordiphenyldisulfid-2,2'-dicarbonsäurehydrazon vom F.245 bis 247°.Example 7 By reacting 5-chlorothiosalicylic acid hydrazide with 2,4-Dichlorobenzaldehyde in isopropanol becomes 2,4-dichlorobenzal-5-chlorothiosalicylic acid hydrazone in 90% yield obtain. Example 8 By reacting 2-methoxybenzaldehyde (boiling point, 50 199 °) and 5,5'-dichlorodithiosalicylic acid hydrazide with a melting point of 249 to 250 °, obtained by reaction of hydrazine hydrate and methyl 5-chlorothiosalicylate (mp 44 ° to 45 °) the bis (2-methoxybenzal) -5,5'-dichlorodiphenyl disulfide-2,2'-dicarboxylic acid hydrazone from F.245 to 247 °.

Beispiel 9 Durch Umsetzung von 4-((3-Chloräthoxv)-benzaldehyd, KP- 0" 110°, und Diphenyldisulfid-2,2'-dicarbonsäurehydrazid erhält man das Bis-(4-chloräthoxybenzal)-diphenyldisulfid-2,2'-dicarbonsäurehy drazon vom F. 237 bis 238- nach Umkristallisieren aus methanolischem Dimethylformamid.Example 9 By reacting 4 - ((3-chloroethoxv) benzaldehyde, KP- 0 "110 °, and diphenyl disulfide-2,2'-dicarboxylic acid hydrazide one obtains bis- (4-chloroethoxybenzal) -diphenyl disulfide-2,2'-dicarboxylic acid hydrazide drazon from F. 237 to 238- after recrystallization from methanolic dimethylformamide.

Beispiel 10 Durch Umsetzung von 2-n-Propoxy benzaldehy d vom Kp.3 87° und Diphenyldisulfid-2,2'-dicarbonsäurehy drazid erhält man das Bis-(2-n-propoxybenzal)-diphenyldisulfid-2,2'-dicarbonsäurehydrazon, welches nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Alkohol bei 22-1 bis 225° schmilzt.Example 10 By reacting 2-n-propoxy benzaldehyde d of Kp.3 87 ° and Diphenyldisulfid-2,2'-dicarbonsäurehy drazid you get the bis (2-n-propoxybenzal) -diphenyldisulfid-2,2'-dicarboxylic acid hydrazone, which, after recrystallization from aqueous alcohol, melts at 22-1 to 225 °.

Claims

PATEN TANSPY ÜCHE: 1. Process for the preparation of derivatives of Thiosalicylic acid, characterized in that the hydrazides of thiosalicylic acid or diphenyl disulfide-2,2'-dicarboxylic acid with benzaldehydes or quinoline aldehydes be converted into the corresponding hydrazones.

2. The method according to claim 1, characterized in that thiosalicylic acid or diphenyl disulfide-2,2'-dicarboxylic acid hydrazide are used which are substituted one or more times in the benzene nucleus by halogen are.

3. The method according to claim 1 and 2, characterized in that the implementation with the hydrazides benzaldehydes or quinolinaldehydes are used in the core by one or more oxy groups, halogen, alkyl, alkoxy or alkyl sulfone groups are substituted.