DE10205863A1

DE10205863A1 - Kombinationspräparate von Lincosamid-Antibiotika mit Endoperoxid-haltigen Wirkstoffen

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Publication number: DE10205863A1
Application number: DE10205863A
Authority: DE
Original assignee: Jomaa Pharmaka GmbH
Current assignee: Bioagency AG
Priority date: 2002-02-13
Filing date: 2002-02-13
Publication date: 2003-08-21

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Kombinationspräparate zur Anwendung bei der therapeutischen und prophylaktischen Behandlung von parasitären Infektionen, insbesondere der Malaria. Die Präparate enthalten als Wirkstoffe Lincosamid-Antibiotika und eine Endoperoxid-haltige Verbindung.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Präparate, die als Wirkstoffe Lincosamid- Antibiotika in Kombination mit einer Endoperoxid-haltigen Verbindung enthalten, zur Therapie und Prophylaxe der Malaria und weiteren Infektionskrankheiten, die durch parasitische Protozoen verursacht werden.
Etwa ein Drittel der Weltbevölkerung lebt in Malaria-bedrohten Gebieten. Nach Schätzungen der Weltgesundheitsorganisation (WHO) infizieren sich jährlich bis zu 500 Millionen Menschen mit Malaria; von ihnen sterben etwa 3 Millionen an den Krankheitsfolgen. Die meisten tödlichen Fälle werden durch P. falciparum, den Erreger der Malaria tropica, verursacht. Der Großteil der Todesopfer sind Kinder.
Weltweit ist eine dramatische Zunahme der Malariafälle zu beobachten. Dies ist im wesentlichen darauf zurückzuführen, daß die Malariaerreger zunehmend resistent gegen gebräuchliche Malariamedikamente werden. Bei der flächendeckenden Malariabekämpfung erwies sich zunächst Chloroquin als besonders wertvoll. Zu Beginn der sechziger Jahre wurde versucht, durch Massenapplikation von Chloroquin, beispielsweise mit dem Speisesalz, die Malaria auszurotten. Bald darauf wurden die ersten Fälle von Chloroquinresistenz gemeldet. Seitdem haben sich chloroquinresistente Malariaerreger über die meisten Endemiegebiete ausgebreitet. Außerdem treten in einem Großteil dieser Gebiete Resistenzen gegen Pyrimethamin, Cycloguanil und Sulfonamide auf. Seit jüngerer Zeit sind auch Resistenzen gegen Chinin, Mefloquin und Halofantrin vor allem in Südostasien zu einem bedrohlichen Problem geworden. Auch die Vektor-Bekämpfung ist durch das Auftreten DDT-resistenter Anopheles-Stämme limittiert.
Der Einsatz gebräuchlicher Malariamedikamente wird weiterhin durch ihre Nebenwirkungen beschränkt. Chloroquin besitzt eine sehr geringe therapeutische Breite; bereits eine dreifache Überdosierung ist potentiell lethal. Die Therapie mit Chinin ist häufig mit Fieber, Verwirrung, Atemnot und Arrhythmien verbunden; ernstere, potentiell lethale Nebenwirkungen wie Hypoglycämie und Hypotension treten bei zu schneller intravenöser Applikation, der Standard- Therapie bei komplizierter Malaria, auf. Sulfadoxin-Pyrimethamin (Fansidar) ist wegen seiner photosensibilisierenden Wirkung und der Gefahr toxischer Epidermolyse seit 1992 in Deutschland nicht mehr zugelassen. Doxycyclin und andere Tetraxyclin-Derivate haben eine schädigende Wirkung auf das Wachstum der Knochen und Zähne und können deshalb nicht bei Kleinkindern und Schwangeren verwendet werden. Halofantrin wird wegen seines arrhythmogenen Effekts nur noch beschränkt eingesetzt. Mefloquine, das wichtigste Malariamedikament in den Industrienationen, verursacht u. a. neuropsychatrische Nebenwirkungen; ernsthafte Nebenwirkungen treten bei kurativen Dosen mit einer Wahrscheinlichkeit von 1 zu 250 auf. Wegen der neuropsychatrischen Effekte ist beispielsweise eine Malariaprophylaxe mit Mefloquine bei Flugpiloten nicht möglich. Die Nebenwirkungen der Malariamedikamente sind mit ein Grund, warum die Therapie und Prophylaxe häufig vorzeitig abgebrochen werden. Dadurch wird wiederum die Entstehung von Resistenzen begünstigt.
Auf Grund der dargestellten Problematik verschlechtert sich die globale Malariasituation seit den siebziger Jahren kontinuierlich. Die Ausbreitung der Malaria wird weiter durch politisch bedingte Bevölkerungsbewegungen und anthropogene Umwelt- und Klimaveränderungen begünstigt. Inzwischen tritt Malaria wieder in Gebieten auf, die bereits als malariafrei galten, in jüngster Zeit sogar epidemisch im Mittelmeerraum und im Süden Nordamerikas. Auch steigt die Zahl der Touristen und Geschäftsleute, die in Malariagebiete reisen, ständig. Eine effektive Malariaprophylaxe und -therapie ist aber nicht mehr in allen Fällen gewährleistet. Eine wirkungsvolle Vaccinierung gegen Malaria ist derzeit nicht verfügbar.
Derzeit existieren außer Tafenoquin und Fosmidomycin keine weiteren neuen Wirkstoffe gegen Malaria in einer fortgeschrittenen klinischen Entwicklung. Deshalb ist der effektive Einsatz bereits existierender Wirkstoffe notwendig, um der Ausbreitung der Malaria Einhalt zu gebieten. Eine Strategie besteht darin, seit längerem bekannte aber zuvor wenig verwendete Wirkstoffe systematisch einzusetzen. Zu diesen Wirkstoffen gehören Lumefantrine, Amodiaquin, Pyronaridin und Chlorproguanil. Außerdem wurden verschiedenen Wirkstoffe kombiniert, um eine höhere Effizienz zu erreichen und die Entwicklung von Resistenzen zu vermeiden.
Obwohl kürzlich die Kombination aus Proguanil und Atovaquone als Malarone zugelassen worden ist, ist nicht generell davon auszugehen, daß durch Kombination bekannter Anti- Malaria-Wirkstoffe ein therapeutischer Nutzen erreicht wird. So ist die Anwendbarkeit aller bekannten Wirkstoffkombinationen zur Bekämpfung von Malaria aufgrund verschiedener Nachteile limittiert. Diese Einschränkungen ergeben sich in erster Linie aus den beschriebenen Nebenwirkungsprofilen der Einzelsubstanzen und der Tatsache, daß bereits Resistenzen gegen einen der Kombinationspartner weit verbreitet sind. Weiterhin ist eine adäquate Dosierung von Wirkstoffen wie Atovaquone, Lumefantrin und Pyronaridin schwierig, da bei diesen Substanzen die Resorbierbarkeit stark von der Diät des Patienten abhängt. Die Parasiten- und Fieber- Clearance von Malarone ist im Vergleich zu gängigen anderen Malariamedikamenten relativ langsam. Cotrifazid stellt eine fragwürdige Kombination verschiedener Wirkstoffe mit bedenklichem Sicherheitsprofil zur gleichzeitigen Behandlung von Tuberkulose und Malaria dar. Daher besteht weiterhin ein hoher Bedarf an neuen Wirkstoffen bzw. Wirkstoffkombinationen zur Bekämpfung von parasitären Infektionen, insbesondere der Malaria.
Die vorliegende Erfindung hat sich deshalb zur Aufgabe gestellt, Wirkstoffkombinationen gegen Malaria zur Verfügung zu stellen, die mit geringen Nebenwirkungen verbunden sind, wirksam gegen multi-resistente Malariaerreger sind und eine rasche Parasiten- und Fieber- Clearance bewirken. Ziel ist es dabei, die therapeutische Anwendungsbreite dieser pharmazeutischen Mittel zu vergrößern, insbesondere auch auf die Behandlung problematischer Patientengruppen wie z. B. Kindern, schwangeren Frauen, HIV-Patienten und Patienten mit komplizierter Malaria auszudehnen.
Nun wurde überraschenderweise gefunden, daß Kombinationen aus einem Lincosamid- Antibiotikum und einem Anti-Malaria-Wirkstoff, der eine Endoperoxid-Funktion als pharmakophore Gruppe enthält, eine deutlich höhere Wirksamkeit bei der Behandlung von Malaria besitzen als die einzelnen Wirkstoffe bei einer Monotherpie. Das Lincosamid-Antibiotikum ist aus der Gruppe ausgewählt, die aus Clindamycin, Lincomycin, Pirlimycin, 1'-Demethyl- 4'-depropyl-4'-pentylclindamycin (U-24,729 A) und weiteren Derivaten des natürlichen Antibiotikums Lincomycin besteht. Das zweite pharmazeutische Mittel ist eine endoperoxidische Verbindung gemäß Formel I:

wobei R₁ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, OH, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest und Halogen besteht, oder mit R₈ einen Cyclus A bildet, bei dem C₁ und C₅ durch folgende Brücke verbunden werden:

R₂, R₃ und R₅ sind unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt, die aus H, OH, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest und Halogen besteht.
R₇ bildet entweder mit R₄ den Cyclus B, bei dem C₅ und C₃ verbunden werden oder bildet mit R₆ den Cyclus C, bei dem C₄ und C₅ durch eine Brücke der folgenden Struktur verbunden werden:

dabei kann C₁₀ mit R₁₇ und R₁₈ auch wegfallen.
R₄ oder R₆ bilden entweder mit R₇ den Cyclus B oder den Cyclus C oder sind ausgewählt aus der Gruppe, die aus H, OH, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest und Halogen besteht.
R₈ bildet entweder mit R₁ den Cyclus A oder ist ausgewählt aus der Gruppe, die aus H, OH, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest und Halogen besteht.
R₉ ist aus der Gruppe ausgewählt, die aus H, OH, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest und Halogen besteht.
R₁₀ ist gleich H oder bildet mit R₁₁ den Cyclus D, wobei C₆ und C₇ durch eine Brücke der folgenden Struktur verbunden werden:

wobei zwischen C₁₁ und C₁₂ auch eine Doppelbindung vorhanden sein kann.
R₁₉ fällt weg oder ist gleich OZ oder bildet mit R₂₀ eine Oxogruppe. Z ist ausgewählt aus der Gruppe, die aus H, OH, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest und substituiertem und unsubstituiertem Amin besteht.
R₂₀ bildet mit R₁₉ eine Oxogruppe oder ist ausgewählt aus der Gruppe, die aus H, OH, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest und Halogen besteht.
R₂₁ und R₂₂, von denen einer auch wegfallen kann, sind unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt, die aus H, OH, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest und Halogen besteht.
R₁₁ bildet entweder mit R₁₀ den Cyclus D oder ist ausgewählt aus der Gruppe, die aus H, OH, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest und Halogen besteht.
R₁₂, R₁₃ R₁₄ R₁₅, R₁₆, R₁₇ und R₁₈ sind unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe, die aus H, OH, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest und Halogen besteht. R₁₃ und R₁₄ können aber auch gemeinsam eine Oxogruppe bilden.
n kann 0 oder 1 sein.
Bevorzugt sind Verbindungen, bei denen n = 0 oder 1 ist und bei denen R₃, R₅, R₉, R₁₂ und R₁₅ gleich H sind. R₂, R₁₈ und R₂₁ sind bevorzugt H oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen. Alle anderen Reste haben die gleiche Bedeutung wie oben.
Bevorzugt sind ebenfalls Verbindungen, bei denen n = 0 oder 1 ist, R₇ mit R₄ den Cyclus B bildet, wobei C₁₀ mit R₁₇ und R₁₈ auch wegfallen kann und R₁ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, OH, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest und Halogen besteht.
Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen, bei denen R₁ und R₈ den oben beschriebenen Cyclus A bilden, wobei gleichzeitig R₇ und R₆ den Cyclus C bilden.
Ferner sind Verbindungen bevorzugt, bei denen n = 0 oder 1 ist, die Cyclen A und C gebildet werden und R₁₀ mit R₁₁ den Cyclus D bildet, wobei R₁₉ gleich OZ ist oder mit R₂₀ eine Oxogruppe bildet. Dabei ist Z wie oben definiert.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen, bei denen n = 1 ist, die Cyclen A, C und D gebildet werden und Z ein substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl oder substituiertes oder unsubstituiertes Aryalkyl oder ein substituierter oder unsubstituierte heterocyclischer Rest oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Amin ist, wobei R₃, R₄, R₅, R₉, R₁₂, R₁₃, R₁₅, R₁₇, R₂₀ und R₂₂ gleich H sind und R₂, R₁₄, R₁₆, R₁₈ und R₂₁ gleich H oder Niederalkylreste mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen sind.
Besonders bevorzugt sind ferner Verbindungen, bei denen n = 1 ist, die Ringe A, C und D gebildet werden und bei denen zwischen C₁₁ und C₁₂ eine Doppelbindung gebildet wird, wobei R₁₉ und R₂₂ wegfallen, und R₂₀ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus OH, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl und substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest besteht, wobei R₃, R₄, R₅, R₉, R₁₂, R₁₃, R₁₅ und R₁₇ gleich H sind und R₂, R₁₄, R₁₆, R₁₈ und R₂₁ gleich H oder Niederalkylreste mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen sind.
Ebenfalls besonders bevorzugt sind Verbindungen, bei denen n = 0 ist, der Cyclus B gebildet wird, wobei R₁, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, und R₁₆ aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus OH, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest, besteht, wobei R₁₃ und R₁₄ auch gemeinsam eine Oxogruppe bilden können, R₂, R₃, R₅, R₆, R₈, gleich H oder Niederalkylreste mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen sind und C₁₀ mit R₁₇ und R₁₈ wegfällt.
Besonderheiten der obigen Definitionen und geeignete Beispiele dafür werden nachfolgend angegeben:
"Acyl" ist ein Substituent, der von einer Säure stammt, wie von einer organischen Carbonsäure, Kohlensäure, Carbaminsäure oder der den einzelnen vorstehenden Säuren entsprechenden Thiosäure oder Imidsäure, oder von einer organischen Sulfonsäure, wobei diese Säuren jeweils aliphatische, aromatische und/oder heterocyclische Gruppen im Molekül umfassen sowie Carbamoyl oder Carbamidoyl.
Geeignete Beispiele für diese Acylgruppen werden nachfolgend angegeben.
Als aliphatische Acylgruppen werden von einer aliphatischen Säure stammende Acylreste bezeichnet, zu denen die folgenden gehören:
Alkanoyl (z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl etc.);
Alkenoyl (z. B. Acryloyl, Methacryloyl, Crotonoyl etc.);
Alkylthioalkanoyl (z. B. Methylthioacetyl, Ethylthioacetyl etc.)
Alkansulfonyl (z. B. Mesyl, Ethansulfonyl, Propansulfonyl etc.);
Alkoxycarbonyl (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl etc.);
Alkylcarbamoyl (z. B. Methylcarbamoyl etc.);
(N-Alkyl)-thiocarbamoyl (z. B. (N-Methyl)-thiocarbamoyl etc.);
Alkylcarbamimidoyl (z. B. Methylcarbamimidoyl etc.);
Oxalo;
Alkoxalyl (z. B. Methoxalyl, Ethoxalyl, Propoxalyl etc.).
Bei den obigen Beispielen für aliphatische Acylgruppen kann der aliphatische Kohlenwasserstoffteil, insbesondere die Alkylgruppe bzw. der Alkanrest, ggf. einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen, wie Amino, Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Hydroxy, Hydroxyimino, Carboxy, Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy etc.), Alkoxycarbonyl, Acylamino (z. B. Benzyloxycarbonylamino etc.), Acyloxy (z. B. Acetoxy, Benzoyloxy etc.) und dergleichen; als bevorzugte aliphatische Acylreste mit solchen Substituenten sind z. B. mit Amino, Carboxy, Amino und Carboxy, Halogen, Acylamino oder dergleichen substituierte Alkanoyle zu nennen.
Als aromatische Acylreste werden solche Acylreste bezeichnet, die von einer Säure mit substituierter oder nicht substituierter Arylgruppe stammen, wobei die Arylgruppe Phenyl, Tolyl, Xylyl, Naphthyl und dergleichen umfassen kann; geeignete Beispiele werden nachfolgend angegeben:
Aroyl (z. B. Benzoyl, Toluoyl, Xyloyl, Naphthoyl, Phthaloyl etc.);
Aralkanoyl (z. B. Phenylacetyl etc.);
Aralkenoyl (z. B. Cinnamoyl etc.);
Aryloxyalkanoyl (z. B. Phenoxyacetyl etc.);
Arylthioalkanoyl (z. B. Phenylthioacetyl etc.);
Arylaminoalkanoyl (z. B. N-Phenylglycyl, etc.);
Arensulfonyl (z. B. Benzolsulfonyl, Tosyl bzw. Toluolsulfonyl, Naphthalinsulfonyl etc.);
Aryloxycarbonyl (z. B. Phenoxycarbonyl, Naphthyl-oxycarbonyl etc.);
Aralkoxycarbonyl (z. B. Benzyloxycarbonyl etc.);
Arylcarbamoyl (z. B. Phenylcarbamoyl, Naphthylcarbamoyl etc.);
Arylglyoxyloyl (z. B. Phenylglyoxyloyl etc.).
Bei den vorstehenden Beispielen für aromatische Acylreste kann der aromatische Kohlenwasserstoffteil (insbesondere der Arylrest) und/oder der aliphatische Kohlenwasserstoffteil (insbesondere der Alkanrest) ggf. einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen, wie solche, die als geeignete Substituenten für die Alkylgruppe bzw. den Alkanrest bereits angegeben wurden. Insbesondere und als Beispiel für bevorzugte aromatische Acylreste mit besonderen Substituenten werden mit Halogen und Hydroxy oder mit Halogen und Acyloxy substituiertes Aroyl und mit Hydroxy, Hydroxyimino, Dihalogenalkanoyloxyimino substituiertes Aralkanoyl angegeben sowie
Arylthiocarbamoyl (z. B. Phenylthiocarbamoyl etc.);
Arylcarbamimidoyl (z. B. Phenylcarbamimidoyl etc.).
Als heterocyclischer Acylrest wird ein Acylrest verstanden, der von einer Säure mit heterocyclischer Gruppe stammt; dazu gehören:
Heterocyclisches Carbonyl, bei dem der heterocyclische Rest ein aromatischer oder aliphatischer 5-bis 6-gliedriger Heterocyclus mit zumindest einem Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoffund Schwefel ist (z. B. Thiophenyl, Furoyl, Pyrrolcarbonyl, Nicotinoyl etc.);
Heterocyclus-Alkanoyl, bei dem der heterocyclische Rest 5- bis 6-gliedrig ist und zumindest ein Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel aufweist (z. B. Thiophenyl-acetyl, Furylacetyl, Imidazolylpropionyl, Tetrazolylacetyl, 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2- methoxyiminoacetyl etc.) und dergleichen.
Bei den obigen Beispielen für heterocyclische Acylreste kann der Heterocyclus und/oder der aliphatische Kohlenwasserstoffteil ggf. einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen, wie die gleichen, die als geeignet für Alkyl- und Alkangruppen angegeben wurden.
"Alkyl" ist ein gerad- oder verzweigtkettiger Alkylrest mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen, soweit nicht anders definiert, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl und dergleichen, die ggfs. substituiert sein können; als mögliche Substituenten sind u. a. Alkyl, Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy etc.), Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Trifluormethyl, Nitro, substituierte oder unsubstituierte Acylreste substituierte oder unsubstituierte Arylreste (wie z. B. p-Chlorphenyl, p-Nitrophenyl etc), Carboxylreste, Solfonsaürereste und dergleichen geeignet.
Zu "Alkenyl" gehören gerad- oder verzweigtkettige Alkenylgruppen mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen, soweit nicht anders definiert, wie z. B. Vinyl, Propenyl (z. B. 1-Propenyl, 2- Propenyl), 1-Methylpropenyl, 2-Methylpropenyl, Butenyl, 2-Ethylpropenyl, Pentenyl, Hexenyl, die ggf. wie bei "Alkylresten" beschrieben substituiert sein können, wobei der Rest auch mit einer oder mehreren OH Gruppen substituiert sein kann.
Zu "Alkinyl" gehören gerad- oder verzweigtkettige Alkinylgruppen mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen, soweit nicht anders definiert, die ggf. wie bei "Alkylresten" beschrieben substituiert sein können, wobei der Rest auch mit einer oder mehreren OH Gruppen substituiert sein kann.
Cycloalkyl steht vorzugsweise für ein ggfs. substituiertes C₃-C₇-Cycloalkyl; als mögliche Substituenten sind u. a. Alkyl, Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy etc.), Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Trifluormethyl, Nitro, Acylreste, Carboxylreste, Solfonsaürereste und dergleichen geeignet.
Aryl ist ein aromatischer Kohlenwasserstoffrest, wie Phenyl, Naphthyl usw., der ggf. einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann wie substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Hydoxy, Carboxy, Acyloxy (z. B. Acetoxy, Benzoyloxy etc.), substituiertes oder unsubstituiertes Acyl, Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy etc.), Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Nitro, Amino und dergleichen.
Zu "Aralkyl" gehören Mono-, Di-, Triphenylalkyle wie Benzyl, Phenethyl, Benzhydryl, Trityl und dergleichen, wobei der aromatische Teil ggf. ein oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann wie Hydroxy, Alkoxy, (z. B. Methoxy, Ethoxy etc.), Acyloxy (z. B. Acetoxy, Benzoyloxy etc.), Carboxy, Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Nitro, Amino und dergleichen.
Zu "Hydroxyalkyl" gehören gerad- oder verzweigtkettige Alkylreste, die bis zu 9 Kohlenstoffatome aufweisen, wobei ein oder mehrere ausgewählte Kohlenstoffatome mit einer Hydroxygruppe substituiert sind und die ggf. weiter substituiert sein können. Als mögliche Substituenten sind u. a. Alkyl, Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy etc.), Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Trifluormethyl, Nitro, substituierte oder unsubstituierte Acylreste substituierte oder unsubstituierte Arylreste (wie z. B. p-Chlorphenyl, p-Nitrophenyl etc), Carboxylreste, Solfonsaürereste und dergleichen geeignet.
Zu geeigneten Beispielen für solche Hydroxyalkylgruppen gehören Hydroxymethyl, Hydroxyethyl (z. B. 1-Hydroxyethyl und 2-Hydroxyethyl), Hydroxytrimethyl (z. B. 1- Hydroxytrimethyl, 2-Hydroxytrimethyl und 3-Hydroxytrimethyl), Hydroxytetramethyl (z. B. 2-Hydroxytetramethyl).
"Heterocyclische Reste" sind Reste, die wie bei "Aryl" oder "Aralkylresten" beschrieben substituiert sein können und mindestens ein Heteroatom wie O, N oder S im Ring haben müssen. Es kann sich dabei sowohl um aromatische als auch um aliphatische Ringe handeln.
"Alkoxyrest" ist, soweit nicht anders definiert, ein gerad- oder verzweigtkettiger Alkoxyrest mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, wie ein Methoxy, Ethoxyrest, etc.. Er kann z. B. mit Hydroxy-, Amino-, Halogen-, Oxogruppen und Alkoxyresten, wie Methoxy-, Ethoxyresten, substituiert sein.
"Aminoreste" können zum Beispiel mit den wie oben definierten Alkylresten oder substituiert sein.
"Silylreste" können zum Beispiel mit den wie oben definierten Alkylresten substituiert sein.
Aralkylester (Benzylester, Phenethylester, Benzhydrylester, Tritylester etc.);
Arylester (z. B. Phenylester, Tolylester, Naphthylester etc.); Aroylalkylester (z. B. Phenacylester etc.); und Silylester (z. B. von Trialkylhalogensilyl, Dialkyldihalogensilyl, Alkyltrihalogensilyl, Dialkylarylhalogensilyl, Trialkoxyhalogensilyl, Dialkylaralkylhalogensilyl, Dialkoxydihalogensilyl, Trialkoxyhalogensilyl etc.) und dergleichen.
Bei den obigen Estern kann der Alkan- und/oder Arenteil wahlweise zumindest einen geeigneten Substituenten aufweisen wie Halogen, Alkoxy, Hydroxy, Nitro oder dergleichen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen beispielsweise für Doppelbindungen enthaltende oder chirale Gruppen oder durch die Bildung von Cyclen das Auftreten räumlicher Isomerer zu. Die erfindungsgemäße Verwendung der Verbindungen umfaßt alle räumlichen Isomere sowohl als Reinstoffe als auch in Form ihrer Mischungen.
Ganz besonders bevorzugt ist die Kombination von Clindamycin mit Artesunat. Außerdem werden Kombinationen von Clindamycin mit Artemether, Arteether und Artelinat bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen eignen sich auch zur Behandlung von weiteren Krankheiten, die durch parasitische Protozoen verursacht werden, insbesondere Infektionen mit Babesien, Toxoplasmen und Kokzidien (Cryptosporidien, Microsporidien, Isospora) bei Mensch und Tier, insbesondere bei immunsupprimierten Patienten wie z. B. HIV- Patienten.
Die einzelnen Wirkstoffe können als freie Basen, bzw. Säuren oder als verschiedene Salzformen eingesetzt werden. Außerdem können pharmzeutisch akzeptable Prodrugs der einzelnen Wirkstoffe, z. B. in Form von organischen und anorganischen Estern verwendet werden.
Die Anwendung einer Kombinationstherpie mit Hilfe der pharmazeutischen Präparate der vorliegenden Erfindung bietet den Vorteil der Verstärkung der antiparasitären Wirksamkeit der Einzelsubstanzen. Damit ergibt sich die Möglichkeit der Reduktion der Dosen und der Therapiedauer und damit der Toxizitäten der Einzelsubstanzen bei gleichzeitigem Erhalt der antiparasitären Wirksamkeit. Außerdem wird eine schnellere Parasitenfreiheit der Patienten durch die Kombination erreicht. Weiterhin ergibt sich durch die Kombination die Möglichkeit der Überwindung und Vermeidung der Entstehung von Resistenzen.
Bei der Anwendung der Kombinationstherapie ist es möglich, die Wirkstoffe in einer sogenannten fixen Kombination, d. h. in einer einzigen pharmazeutischen Formulierung, in der beide Wirkstoffe enthalten sind, zu verabreichen oder eine sog. freie Kombination zu wählen, bei der die Wirkstoffe in Form von getrennten pharmazeutischen Formulierungen gleichzeitig aber auch nacheinander appliziert werden können. Sind die Wirkstoffe Feststoffe, so können sie nach üblichen Verfahren zu festen Arzneimittelpräparaten verarbeitet werden, indem man z. B. beide Wirkstoffe miteinander vermischt und mit üblichen Träger- oder Hilfsstoffen beispielsweise zu Tabletten verpreßt. Es ist aber auch möglich, die Wirkstoffe getrennt voneinander in einer verkaufsfertigen Verpackungseinheit zur Verfügung zu stellen, wobei die Verpackungseinheit die beiden Wirkstoffe in getrennte pharmazeutischen Formulierungen enthält.
Die pharmazeutischen Präparate können in flüssiger oder fester Form zur enteralen oder parenteralen Applikation hergestellt werden. Hiervon kommen alle üblichen Applikationsformen in Frage, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirup, Lösungen, Suspensionen. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und Puffer enthält. Für orale Applikation geeignete Zubereitungen können auf Wunsch Geschmacks- oder Süßstoffe enthalten. Formulierungen zur intravenösen, intramuskulären und rektalen Applikation eigenen sich besonders zur Behandlung komplizierter Malaria.
Die folgenden Beispiele belegen die positive Wirkung einiger repräsentativer Kombinationspräparate.

Beispiele

Beispiel 1

Die Effizienz verschiedener erfindungsgemäßer Wirkstoffkombinationen wurde an P. vinckeiinfizierten BALB/c-Mäusen getestet. Die Mäuse wurden am Tag 0 durch i. p. Injektion von 5 × 10⁷ infizierten Erythrozyten von einer Donor-Maus infiziert. Am Tag 1 wurde der Erfolg der Infektion an Giemsa-gefärbten Blutausstrichen kontrolliert. Die Parasitämie betrug dabei ca. 1%. Die Behandlung erfolgte an den Tagen 1 und 2 mit der Kombination der jeweiligen Wirkstoffe und zum Vergleich mit den Einzelsubstanzen durch i. p. oder p. o. Applikation. Als Vergleich blieb eine weitere Gruppe unbehandelt. Die Wirksamkeit der Behandlung wurde durch Kontrolle der Parasitämie an den Folgetagen bestimmt. Die Mäuse wurden getötet, wenn die Parasitämie ca. 40% überstieg. Das Behandlungsschema wurde bewußt so gewählt, daß keine vollständige Elimination der Parasiten erreicht wurde. Dadurch kann die Zeit für das Wiederauftreten einer mikroskopisch detektierbaren Parasitämie als zuverlässiges Maß für die Effizienz der verschiedenen Wirkstoffe und Wirkstoffkombinationen benutzt werden.
Bei allen drei Versuchen konnte durch das Lincosamid-Antibiotikum (Clindamycin) die Parasitämie zwar signifikant reduziert, aber niemals unter ein detektierbares Maß gedrückt werden. Bei der p. o. Applikation von 20 mg/kg Clindamycin allein wurde erreicht, daß eine mittlere Parasitämie über einen längeren Zeitraum bestehen blieb. Dies ist wahrscheinlich auf die langsame Wirksamkeit von Clindamycin in Verbindung mit der Entwicklung einer Teilimmunität durch die Mäuse zurückzuführen. Die Applikation des Endoperoxids (Artesunat, bzw. Artemether) allein führte zu einer starken Reduktion der Parasitämie unmittelbar nach der Behandlung. An den Folgetagen kam es aber wieder zu einem raschen Anstieg der Parasitämie. Nach der Behandlung mit den Wirkstoffkombinationen dagegen war über mehrere Tage keine Parasitämie detektierbar.
Die Ergebnisse sind in den Fig. 1, 2 und 3 graphisch dargestellt.

Beispiel 2

Die Effizienz einer oral applizierten Clindamycin/Artesunat-Kombination wurde in einem Mausmodell für komplizierte Malaria getestet. Dazu wurden die Mäuse mit 1 × 10⁷ infizierten Erythrozyten infiziert, und die Behandlung an Tag 3 bei einer Parasitämie von ca. 20% begonnen.
Durch Clindamycin allein konntet keine Reduktion der Parasitämie erreicht werden. Artesunat führte zu einer Reduktion der Parasitämie gefolgt von einem raschen Wiederanstieg. Durch die Kombination wurde die Parasitämie stark reduziert und auf einem sehr niedrigen Niveau gehalten.
Die Ergebnisse sind in Fig. 4 graphisch dargestellt.

Claims

1. Pharmazeutisches Kombinationspräparat zur Behandlung von Infektionskrankheiten, verursacht durch parasitische Protozoen enthaltend ein Lincosamid-Antibiotikum und einen Anti-Malaria-Wirkstoff mit Endoperoxidfunktion gemäß Formel I,

wobei R₁ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, OH, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest und Halogen besteht, oder mit R₈ einen Cyclus A bildet, bei dem C₁ und C₅ durch folgende Brücke verbunden sind:

R₂, R₃ und R₅ unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, OH, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest und Halogen besteht,
R₇ entweder mit R₄ den Cyclus B, bei dem C₅ und C₃ verbunden werden, oder mit R₆ den Cyclus C bildet, bei dem C₄ und C₅ durch eine Brücke der folgenden Struktur verbunden werden:

wobei C₁₀ mit R₁₇ und R₁₈ auch wegfallen kann,
R₄ oder R₆ entweder mit R₇ den Cyclus B oder C bilden oder ausgewählt sind aus der Gruppe, die aus H, OH, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest und Halogen besteht,
R₈ entweder mit R₁ den Cyclus A bildet oder ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus H, OH, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest und Halogen besteht,
R₉ ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus H, OH, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest und Halogen besteht,
R₁₀ gleich H ist oder mit R₁₁ den Cyclus D bildet, wobei C₆ und C₇ durch eine Brücke der folgenden Struktur verbunden werden:

wobei zwischen C₁₁ und C₁₂ auch eine Doppelbindung vorhanden sein kann,
R₁₉ wegfällt oder gleich OZ ist oder mit R₂₀ eine Oxogruppe bildet, wobei Z aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, OH, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest und substituiertem und unsubstituiertem Amin besteht,
R₂₀ mit R₁₉ eine Oxogruppe bildet oder aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, OH, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest, Halogen besteht,
R₂₁ und R₂₂, von denen einer auch wegfallen kann, unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, OH, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest und Halogen besteht,
R₁₁ entweder mit R₁₀ den Cyclus D bildet oder ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus H, OH, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest und Halogen besteht,
R₁₂, R₁₃ R₁₄ R₁₅, R₁₆, R₁₇ und R₁₈ unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, OH, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest und Halogen besteht oder R₁₃ und R₁₄ gemeinsam eine Oxogruppe bilden und n = 0 oder 1 ist, zur gleichzeitigen, getrennten oder zeitlich abgestuften Anwendung.

2. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R₁ und R₈ den Cyclus A bilden, wobei gleichzeitig R₇ und R₆ den Cyclus C bilden.

3. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass n = 1 ist, die Ringe A, C und D gebildet werden und zwischen C₁₁ und C₁₂ eine Doppelbindung gebildet wird, wobei R₁₉ und R₂₂ wegfallen, und R₂₀ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus OH, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest besteht, und R₃, R₄, R₅, R₉, R₁₂, R₁₃, R₁₅ und R₁₇ gleich H sind und R₂, R₁₄, R₁₆, R₁₈ und R₂₁ gleich H oder Niederalkylreste mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen sind.

4. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass n = 0 oder 1 ist, die Cyclen A und C gebildet werden und R₁₀ mit R₁₁ den Cyclus D bildet, wobei R₁₉ gleich OZ ist.

5. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass n = 1 ist, die Cyclen A, C und D gebildet werden, und Z aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Phenyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest und substituiertem und unsubstituiertem Amin besteht, wobei R₃, R₄, R₅, R₉, R₁₂, R₁₃, R₁₅, R₁₇, R₂₀ und R₂₂ gleich H und R₂, R₁₄, R₁₆, R₁₈ und R₂₁ gleich H oder Niederalkylreste mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen sind.

6. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass n = 0 oder 1 ist, R₇ mit R₄ den Cyclus B bildet, wobei C₁₀ mit R₁₇ und R₁₈ auch wegfallen kann, und R₁ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, OH, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest und Halogen besteht.

7. Pharmazeutisches Präparat gemäß Anspruch 6 dadurch gekennzeichnet, dass n = 0 ist, der Cyclus B gebildet wird, wobei R₁, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅ und R₁₆ aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus die aus OH, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest, besteht, wobei R₁₃ und R₁₄ auch gemeinsam eine Oxogruppe bilden können, R₂, R₃, R₅, R₆, R₈ gleich H oder Niederalkylreste mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen sind und C₁₀ mit R₁₇ und R₁₈ wegfällt.

8. Pharmazeutisches Präparat nach einem der vorigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Lincosamid-Antibiotikum aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Clindamycin, Lincomycin, Pirlimycin und 1'-Demethyl-4'-depropyl-4'-pentylclindamycin besteht, und das Endoperoxid aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Artesunat, Artemether, Arteether und Artelinat besteht.

9. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 8 enthaltend eine Kombination aus Clindamycin und Artesunat.

10. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten bei Mensch und Tier, die durch parasitische Protozoen verursacht werden.

11. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den Protozoen um Plasmodien, Babesien, Toxoplasmen und Kokzidien handelt.

12. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 10 oder 11 zur Behandlung oder Prophylaxe von Malaria.

13. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 12 zur Behandlung von komplizierter Malaria.

14. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 10 bis 13 zur Anwendung bei immunsupprimierten Patienten.

15. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 14 zur Anwendung bei Patienten mit einer HIV-Infektion.

16. Pharmazeutisches Präparat nach einem der vorigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffe in einer einzigen pharmazeutischen Formulierung enthalten sind.

17. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffe in Form von getrennten pharmazeutischen Formulierungen vorliegen.