DE10205864A1

DE10205864A1 - Kombinationspräparate von Lincosamid-Antibiotika mit Tetraoxan-haltigen Wirkstoffen

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Publication number: DE10205864A1
Application number: DE10205864A
Authority: DE
Original assignee: Jomaa Pharmaka GmbH
Current assignee: Bioagency AG
Priority date: 2002-02-13
Filing date: 2002-02-13
Publication date: 2003-08-21

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Kombinationspräparate zur Anwendung bei der therapeutischen und prophylaktischen Behandlung von parasitären Infektionen, insbesondere der Malaria. Die Präparate enthalten als Wirkstoffe Lincosamid-Antibiotika und eine Tetraoxan-haltige Verbindung.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Präparate, die als Wirkstoffe Lincosamid- Antibiotika in Kombination mit einer Tetraoxan-haltigen Verbindung enthalten, zur Therapie und Prophylaxe der Malaria und weiteren Infektionskrankheiten, die durch parasitische Protozoen verursacht werden.
Etwa ein Drittel der Weltbevölkerung lebt in Malaria-bedrohten Gebieten. Nach Schätzungen der Weltgesundheitsorganisation (WHO) infizieren sich jährlich bis zu 500 Millionen Menschen mit Malaria; von ihnen sterben etwa 3 Millionen an den Krankheitsfolgen. Die meisten tödlichen Fälle werden durch P. falciparum, dem Erreger der Malaria tropica, verursacht. Der Großteil der Todesopfer sind Kinder.
Weltweit ist eine dramatische Zunahme der Malariafälle zu beobachten. Dies ist im wesentlichen darauf zurückzuführen, daß die Malariaerreger zunehmend resistent gegen gebräuchliche Malariamedikamente werden. Bei der flächendeckenden Malariabekämpfung erwies sich zunächst Chloroquin als besonders wertvoll. Zu Beginn der sechziger Jahre wurde versucht, durch Massenapplikation von Chloroquin, beispielsweise mit dem Speisesalz, die Malaria auszurotten. Bald darauf wurden die ersten Fälle von Chloroquinresistenz gemeldet. Seitdem haben sich chloroquinresistente Malariaerreger über die meisten Endemiegebiete ausgebreitet. Außerdem treten in einem Großteil dieser Gebiete Resistenzen gegen Pyrimethamin, Cycloguanil und Sulfonamide auf. Seit jüngerer Zeit sind auch Resistenzen gegen Chinin, Mefloquin und Halofantrin vor allem in Südostasien zu einem bedrohlichen Problem geworden. Auch die Vektor-Bekämpfung ist durch das Auftreten DDT-resistenter Anopheles-Stämme limitiert.
Der Einsatz gebräuchlicher Malariamedikamente wird weiterhin durch ihre Nebenwirkungen beschränkt. Chloroquin besitzt eine sehr geringe therapeutische Breite; bereits eine dreifache Überdosierung ist potentiell lethal. Die Therapie mit Chinin ist häufig mit Fieber, Verwirrung, Atemnot und Arrhythmien verbunden; ernstere, potentiell lethale Nebenwirkungen wie Hypoglycämie und Hypotension treten bei zu schneller intravenöser Applikation, der Standard-Therapie bei komplizierter Malaria, auf. Sulfadoxin-Pyrimethamin (Fansidar) ist wegen seiner photosensibilisierenden Wirkung und der Gefahr toxischer Epidermolyse seit 1992 in Deutschland nicht mehr zugelassen. Doxycyclin und andere Tetraxyclin-Derivate haben eine schädigende Wirkung auf das Wachstum der Knochen und Zähne und können deshalb nicht bei Kleinkindern und Schwangeren verwendet werden. Halofantrin wird wegen seines arrhythmogenen Effekts nur noch beschränkt eingesetzt. Mefloquine, das wichtigste Malariamedikament in den Industrienationen, verursacht u. a. neuropsychatrische Nebenwirkungen; ernsthafte Nebenwirkungen treten bei kurativen Dosen mit einer Wahrscheinlichkeit von 1 zu 250 auf. Wegen der neuropsychiatrischen Effekte ist beispielsweise eine Malariaprophylaxe mit Mefloquine bei Flugpiloten nicht möglich. Die Nebenwirkungen der Malariamedikamente sind mit ein Grund, warum die Therapie und Prophylaxe häufig vorzeitig abgebrochen werden. Dadurch wird wiederum die Entstehung von Resistenzen begünstigt.
Auf Grund der dargestellten Problematik verschlechtert sich die globale Malariasituation seit der siebziger Jahre kontinuierlich. Die Ausbreitung der Malaria wird weiter durch politisch bedingte Bevölkerungsbewegungen und anthropogene Umwelt- und Klimaveränderungen begünstigt. Inzwischen tritt Malaria wieder in Gebieten auf, die bereits als malariafrei galten, in jüngster Zeit sogar epidemisch im Mittelmeerraum und im Süden Nordamerikas. Auch steigt die Zahl der Touristen und Geschäftsleute, die in. Malariagebiete reisen, ständig. Eine effektive Malariaprophylaxe und -Therapie ist aber nicht mehr in allen Fällen gewährleistet. Eine wirkungsvolle Vaccinierung gegen Malaria ist derzeit nicht verfügbar.
Derzeit existieren außer Tafenoquin und Fosmidomycin keine weiteren neuen Wirkstoffe gegen Malaria in einer fortgeschrittenen klinischen Entwicklung. Deshalb ist der effektive Einsatz bereits existierender Wirkstoffe notwendig, um der Ausbreitung der Malaria Einhalt zu gebieten. Eine Strategie besteht darin, seit längerem bekannte aber zuvor wenig verwendete Wirkstoffe systematisch einzusetzen. Zu diesen Wirkstoffen gehören Lumefantrine, Amodiaquin, Pyronaridin und Chlorproguanil. Außerdem wurden verschiedenen Wirkstoffe kombiniert, um eine höhere Effizienz zu erreichen und die Entwicklung von Resistenzen zu vermeiden.
Obwohl kürzlich die Kombination aus Proguanil und Atovaquone als Malarone zugelassen worden ist, ist nicht generell davon auszugehen, daß durch Kombination bekannter Anti- Malaria-Wirkstoffe ein therapeutischer Nutzen erreicht wird. So ist die Anwendbarkeit aller bekannten Wirkstoffkombinationen zur Bekämpfung von Malaria aufgrund verschiedener Nachteile limittiert. Diese Einschränkungen ergeben sich in erster Linie aus den beschriebenen Nebenwirkungsprofilen der Einzelsubstanzen und der Tatsache, daß bereits Resistenzen gegen einen der Kombinationspartner weit verbreitet sind. Weiterhin ist eine adäquate Dosierung von Wirkstoffen wie Atovaquone, Lumefantrin und Pyronaridin schwierig, da bei diesen Substanzen die Resorbierbarkeit stark von der Diät des Patienten abhängt. Die Parasiten- und Fieber- Clearance von Malarone ist im Vergleich zu gängigen anderen Malariamedikamenten relativ langsam. Cotrifazid stellt eine fragwürdige Kombination verschiedener Wirkstoffe mit bedenklichem Sicherheitsprofil zur gleichzeitigen Behandlung von Tuberkulose und Malaria dar. Daher besteht weiterhin ein hoher Bedarf an neuen Wirkstoffen bzw. Wirkstoffkombinationen zur Bekämpfung von parasitären Infektionen, insbesondere der Malaria.
Die vorliegende Erfindung hat sich deshalb zur Aufgabe gestellt, Wirkstoffkombinationen gegen Malaria zur Verfügung zu stellen, die mit geringen Nebenwirkungen verbunden sind, wirksam gegen multi-resistente Malariaerreger sind und eine rasche Parasiten- und Fieber- Clearance bewirken. Ziel ist es dabei, die therapeutische Anwendungsbreite dieser pharmazeutischen Mittel zu vergrößern, insbesondere auch auf die Behandlung problematischer Patientengruppen wie z. B. Kindern, schwangeren Frauen, HIV-Patienten und Patienten mit komplizierter Malaria auszudehnen.
Nun wurde überraschenderweise gefunden, daß Kombinationen aus einem Lincosamid- Antibiotikum und einem Anti-Malaria-Wirkstoff der eine Tetraoxan-Funktion als pharmakophore Gruppe enthält, eine deutlich höhere Wirksamkeit bei der Behandlung von Malaria besitzen als die einzelnen Wirkstoffe bei einer Monotherpie. Das Lincosamid- Antibiotikum ist aus der Gruppe ausgewählt, die aus Clindamycin, Lincomycin, Pirlimycin, 1'-Demethyl-4'-depropyl-4'-pentylclindamycin (U-24,729A) und weiteren Derivaten des natürlichen Antibiotikums Lincomycin besteht. Das zweite pharmazeutische Mittel ist eine Tetraoxan-Verbindung entsprechend Formel I.

wobei die Reste R₁ bis R₂₄ unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, OH, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkoxyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkoxyalkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem undunsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest, substituiertem undunsubstituiertem Silyl und Halogen besteht,
und i, j, k, l, m, n = 0 oder 1 sein können, wobei die entsprechenden Reste R_x wegfallen, sobald i, j, k, l, m oder n = 0 sind.
Ferner sind Verbindungen enthalten, bei denen mindestens zwei oder mehrere der Reste R₁ bis R₂₄ wegfallen und gleichzeitig eine oder mehrere Doppel- oder Dreifachbindungen gebildet werden.
Bevorzugt sind Verbindungen, bei denen die Reste R₃, R₅, R₇, R₉, R₁₅, R₁₇, R₁₉ und R₂₁ aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, OH, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und substituiertem und unsubstituiertem Alkoxyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen besteht, wobei die Reste R₁, R₂, R₄, R₆, R₈, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₆, R₁₈, R₂₀, R₂₂, R₂₃ und R₂₄ wie oben beschrieben definiert sind.
Bevorzugt sind ferner Verbindungen, bei denen die Reste R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀ R₂₁ und R₂₂ gleich H oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen sind und die weiteren Reste wie oben definiert sind.
R₁, R₂, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₂₃ und R₂₄ sind bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe, die aus H, OH, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkoxyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem (C₁-C₉)Alkox-(C₁-C₉)alkyl und substituiertem und unsubstituiertem Silyl, besteht.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen bei denen R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀ R₂₁ und R₂₂ gleich H sind und R₁, R₂, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₂₃ und R₂₄ aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem (C₁-C₉)Alkoxy-(C₁-C₉)alkyl und substituiertem und unsubstituiertem Silyl, besteht.
Besonders bevorzugt sind ferner Verbindungen, bei denen R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀ R₂₁, R₂₂ und R₂₃ gleich H sind und R₁₂ und R₂₄ aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und substituiertem und unsubstituiertem (C₁-C₉)Alkoxy-(C₁-C₉)alkyl besteht.
j, k, l und m sind bevorzugt gleich 1.
Besonderheiten der obigen Definitionen und geeignete Beispiele dafür werden nachfolgend angegeben:
"Acyl" ist ein Substituent, der von einer Säure stammt, wie von einer organischen Carbonsäure, Kohlensäure, Carbaminsäure oder der den einzelnen vorstehenden Säuren entsprechenden Thiosäure oder Imidsäure, oder von einer organischen Sulfonsäure, wobei diese Säuren jeweils aliphatische, aromatische und/oder heterocyclische Gruppen im Molekül umfassen sowie Carbamoyl oder Carbamidoyl.
Geeignete Beispiele für diese Acylgruppen werden nachfolgend angegeben.
Als aliphatische Acylgruppen werden von einer aliphatischen Säure stammende Acylreste bezeichnet, zu denen die folgenden gehören:
Alkanoyl (z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl etc.);
Alkenoyl (z. B. Acryloyl, Methacryloyl, Crotonoyl etc.);
Alkylthioalkanoyl (z. B. Methylthioacetyl, Ethylthioacetyl etc.)
Alkansulfonyl (z. B. Mesyl, Ethansulfonyl, Propansulfonyl etc.);
Alkoxycarbonyl (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl etc.);
Alkylcarbamoyl (z. B. Methylcarbamoyl etc.);
(N-Alkyl)-thiocarbamoyl (z. B. (N-Methyl)-thiocarbamoyl etc.);
Alkylcarbamimidoyl (z. B. Methylcarbamimidoyl etc.);
Oxalo;
Alkoxalyl (z. B. Methoxalyl, Ethoxalyl, Propoxalyl etc.).
Bei den obigen Beispielen für aliphatische Acylgruppen kann der aliphatische Kohlenwasserstoffteil, insbesondere die Alkylgruppe bzw. der Alkanrest, ggf. einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen, wie Amino, Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Hydroxy, Hydroxyimino, Carboxy, Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy etc.), Alkoxycarbonyl, Acylamino (z. B. Benzyloxycarbonylamino etc.), Acyloxy (z. B. Acetoxy, Benzoyloxy etc.) und dergleichen; als bevorzugte aliphatische Acylreste mit solchen Substituenten sind z. B. mit Amino, Carboxy, Amino und Carboxy, Halogen, Acylamino oder dergleichen substituierte Alkanoyle zu nennen.
Als aromatische Acylreste werden solche Acylreste bezeichnet, die von einer Säure mit substituierter oder nicht substituierter Arylgruppe stammen, wobei die Arylgruppe Phenyl, Tolyl, Xylyl, Naphthyl und dergleichen umfassen kann; geeignete Beispiele werden nachfolgend angegeben:
Aroyl (z. B. Benzoyl, Toluoyl, Xyloyl, Naphthoyl, Phthaloyl etc.);
Aralkanoyl (z. B. Phenylacetyl etc.);
Aralkenoyl (z. B. Cinnamoyl etc.);
Aryloxyalkanoyl (z. B. Phenoxyacetyl etc.);
Arylthioalkanoyl (z. B. Phenylthioacetyl etc.);
Arylaminoalkanoyl (z. B. N-Phenylglycyl, etc.);
Arensulfonyl (z. B. Benzolsulfonyl, Tosyl bzw. Toluolsulfonyl, Naphthalinsulfonyl etc.);
Aryloxycarbonyl (z. B. Phenoxycarbonyl, Naphthyl-oxycarbonyl etc.);
Aralkoxycarbonyl (z. B. Benzyloxycarbonyl etc.);
Arylcarbamoyl (z. B. Phenylcarbamoyl, Naphthylcarbamoyl etc.);
Arylglyoxyloyl (z. B. Phenylglyoxyloyl etc.).
Bei den vorstehenden Beispielen für aromatische Acylreste kann der aromatische Kohlenwasserstoffteil (insbesondere der Arylrest) und/oder der aliphatische Kohlenwasserstoffteil (insbesondere der Alkanrest) ggf. einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen, wie solche, die als geeignete Substituenten für die Alkylgruppe bzw. den Alkanrest bereits angegeben wurden. Insbesondere und als Beispiel für bevorzugte aromatische Acylreste mit besonderen Substituenten werden mit Halogen und Hydroxy oder mit Halogen und Acyloxy substituiertes Aroyl und mit Hydroxy, Hydroxyimino, Dihalogenalkanoyloxyimino substituiertes Aralkanoyl angegeben sowie
Arylthiocarbamoyl (z. B. Phenylthiocarbamoyl etc.);
Arylcarbamidoyl (z. B. Phenylcarbamimidoyl etc.).
Als heterocyclischer Acylrest wird ein Acylrest verstanden, der von einer Säure mit heterocyclischer Gruppe stammt; dazu gehören:
Heterocyclisches Carbonyl, bei dem der heterocyclische Rest ein aromatischer oder aliphatischer 5-bis 6-gliedriger Heterocyclus mit zumindest einem Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoffund Schwefel ist (z. B. Thiophen-yl, Furoyl, Pyrrolcarbonyl, Nicotinoyl etc.);
Heterocyclus-Alkanoyl, bei dem der heterocyclische Rest 5- bis 6-gliedrig ist und zumindest ein Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoffund Schwefel aufweist (z. B. Thiophenylacetyl, Furylacetyl, Imidazolylpropionyl, Tetrazolylacetyl, 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2- methoxyiminoacetyl etc.) und dergleichen.
Bei den obigen Beispielen für heterocyclische Acylreste kann der Heterocyclus und/oder der aliphatische Kohlenwasserstoffteil ggf. einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen, wie die gleichen, die als geeignet für Alkyl- und Alkangruppen angegeben wurden.
"Alkyl" ist ein gerad- oder verzweigtkettiger Alkylrest mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen, soweit nicht anders definiert, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.- Butyl, Pentyl, Hexyl und dergleichen, die ggf. substituiert sein können; als mögliche Substituenten sind u. a. Alkyl, Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy etc.), Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Trifluormethyl, Nitro, substituierte oder unsubstituierte Acylreste substituierte oder unsubstituierte Arylreste (wie z. B. p-Chlorphenyl, p-Nitrophenyl etc), Carboxylreste, Solfonsaürereste und dergleichen geeignet.
Zu "Alkenyl" gehören gerad- oder verzweigtkettige Alkenylgruppen mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen, soweit nicht anders definiert, wie z. B. Vinyl, Propenyl (z. B. 1-Propenyl, 2-Propenyl), 1-Methylpropenyl, 2-Methylpropenyl, Butenyl, 2-Ethylpropenyl, Pentenyl, Hexenyl, die ggf. wie bei "Alkylresten" beschrieben substituiert sein können, wobei der Rest auch mit einer oder mehreren OH Gruppen substituiert sein kann.
Zu "Alkinyl" gehören gerad- oder verzweigtkettige Alkinylgruppen mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen, soweit nicht anders definiert, die ggf. wie bei "Alkylresten" beschrieben substituiert sein können, wobei der Rest auch mit einer oder mehreren OH-Gruppen substituiert sein kann.
Cycloalkyl steht vorzugsweise für ein ggf. substituiertes C₃-C₇-Cycloalkyl; als mögliche Substituenten sind u. a. Alkyl, Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy etc.), Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Trifluormethyl, Nitro, Acylreste, Carboxylreste, Sulfonsaürereste und dergleichen geeignet.
Aryl ist ein aromatischer Kohlenwasserstoffrest, wie Phenyl, Naphthyl usw., der ggf. einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann wie substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Hydoxy, Carboxy, Acyloxy (z. B. Acetoxy, Benzoyloxy etc.), substituiertes oder unsubstituiertes Acyl, Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy etc.), Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Nitro, Amino und dergleichen.
Zu "Aralkyl" gehören Mono-, Di-, Triphenylalkyle wie Benzyl, Phenethyl, Benzhydryl, Trityl und dergleichen, wobei der aromatische Teil ggf. einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann wie Hydroxy, Alkoxy, (z. B. Methoxy, Ethoxy etc.), Acyloxy (z. B. Acetoxy, Benzoyloxy etc.), Carboxy, Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Nitro, Amino und dergleichen.
Zu "Hydroxyalkyl" können gerad- oder verzweigtkettige Alkylreste gehören, die bis zu 9 Kohlenstoffatome aufweisen, wobei ein oder mehrere ausgewählte Kohlenstoffatome mit einer Hydroxygruppe substituiert ist und die ggf. weiter substituiert sein können. Als mögliche Substituenten sind u. a. Alkyl, Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy etc.), Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Trifluormethyl, Nitro, substituierte oder unsubstituierte Acylreste substituierte oder unsubstituierte Arylreste (wie z. B. p-Chlorphenyl, p-Nitrophenyl etc), Carboxylreste, Sulfonsäurereste und dergleichen geeignet.
Zu geeigneten Beispielen für solche Hydroxyalkylgruppen gehören Hydroxymethyl, Hydroxyethyl (z. B. 1-Hydroxyethyl und 2-Hydroxyethyl), Hydroxytrimethyl (z. B. 1- Hydroxytrimethyl, 2-Hydroxytrimethyl und 3-Hydroxytrimethyl), Hydroxytetramethyl (z. B. 2-Hydroxytetramethyl).
"Heterocyclische Reste" sind Reste, die wie bei "Aryl" oder "Aralkylresten" beschrieben substituiert sein können und mindestens ein Heteroatom wie O, N oder S im Ring haben muß. Es kann sich dabei sowohl um aromatische als auch um aliphatische Ringe handeln.
"Alkoxyrest" ist, soweit nicht anders definiert, ein gerad- oder verzweigtkettiger Alkoxyrest mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, wie ein Methoxy, Ethoxyreste, etc.. Er kann z. B. mit Hydroxy-, Amino-, Halogen-, Oxogruppen und Alkoxyresten, wie Methoxy-, Ethoxyresten, substituiert sein.
"Alkoxyalkylrest" ist, soweit nicht anders definiert, ein gerad- oder verzweigtkettiger Rest mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, wie z. B. ein Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Ethoxyethyl, etc.. Er kann z. B. mit Hydroxy-, Amino-, Halogen-, Oxogruppen und Alkoxyresten, wie Methoxy-, Ethoxyresten, substituiert sein.
"Aminoreste" können zum Beispiel mit den wie oben definierten Alkylresten oder substituiert sein.
"Silylreste" können zum Beispiel mit den wie oben definierten Alkylresten substituiert sein.
Aralkylester (Benzylester, Phenethylester, Benzhydrylester, Tritylester etc.);
Arylester (z. B. Phenylester, Tolylester, Naphthylester etc.); Aroylalkylester (z. B. Phenacylester etc.); und Silylester (z. B. von Trialkylhalogensilyl, Dialkyldihalogensilyl, Alkyltrihalogensilyl, Dialkylarylhalogensilyl, Trialkoxyhalogensilyl, Dialkylaralkylhalogensilyl, Dialkoxydihalogensilyl, Trialkoxyhalogensilyl etc.) und dergleichen.
Bei den obigen Estern kann der Alkan- und/oder Arenteil wahlweise zumindest einen geeigneten Substituenten aufweisen wie Halogen, Alkoxy, Hydroxy, Nitro oder dergleichen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen beispielsweise für Doppelbindungen enthaltende oder chirale Gruppen oder durch die Bildung von Cyclen das Auftreten räumlicher Isomerer zu. Die erfindungsgemäße Verwendung der Verbindungen umfaßt alle räumlichen Isomere sowohl als Reinstoffe als auch in Form ihrer Mischungen.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen eignen sich auch zur Behandlung von weiteren Krankheiten, die durch parasitische Protozoen verursacht werden, insbesondere Infektionen mit Babesien, Toxoplasmen und Kokzidien (Cryptosporidien, Microsporidien, Isospora) bei Mensch und Tier, insbesondere bei immunsupprimierten Patienten wie z. B. HIV-Patienten.
Die einzelnen Wirkstoffe können als freie Basen, bzw. Säuren oder als verschiedene Salzformen eingesetzt werden. Außerdem können pharmazeutisch akzeptable Prodrugs der einzelnen Wirkstoffe, z. B. in Form von organischen und anorganischen Estern verwendet werden.
Die Anwendung einer Kombinationstherapie mit Hilfe der pharmazeutischen Präparate der vorliegenden Erfindung bietet den Vorteil der Verstärkung der antiparasitären Wirksamkeit der Einzelsubstanzen. Damit ergibt sich die Möglichkeit der Reduktion der Dosen und der Therapiedauer und damit der Toxizitäten der Einzelsubstanzen bei gleichzeitigem Erhalt der antiparasitären Wirksamkeit. Außerdem wird eine schnellere Parasitenfreiheit der Patienten durch die Kombination erreicht. Weiterhin ergibt sich durch die Kombination die Möglichkeit der Überwindung und Vermeidung der Entstehung von Resistenzen.
Bei der Anwendung der Kombinationstherapie ist es möglich, die Wirkstoffe in einer sog. fixen Kombination, d. h. in einer einzigen pharmazeutischen Formulierung, in der beide Wirkstoffe enthalten sind, zu verabreichen oder eine sog. freie Kombination zu wählen, bei der die Wirkstoffe in Form von getrennten pharmazeutischen Formulierungen gleichzeitig aber auch nacheinander appliziert werden können. Sind die Wirkstoffe Feststoffe, so können sie nach üblichen Verfahren zu festen Arzneimittelpräparaten verarbeitet werden, indem man z. B. beide Wirkstoffe miteinander vermischt und mit üblichen Träger- oder Hilfsstoffen beispielsweise zu Tabletten verpreßt. Es ist aber auch möglich, die Wirkstoffe getrennt voneinander in einer verkaufsfertigen Verpackungseinheit zur Verfügung zu stellen, wobei die Verpackungseinheit die beiden Wirkstoffe in getrennte pharmazeutischen Formulierungen enthält.
Die pharmazeutischen Präparate können in flüssiger oder fester Form zur enteralen oder parenteralen Applikation hergestellt werden. Hiervon kommen alle üblichen Applikationsformen in Frage, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirup, Lösungen, Suspensionen. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und Puffer enthält. Für orale Applikation geeignete Zubereitungen können auf Wunsch Geschmacks- oder Süßstoffe enthalten. Formulierungen zur intravenösen, intramuskulären und rektalen Applikation eigenen sich besonders zur Behandlung komplizierter Malaria.
Die folgenden Beispiele belegen die positive Wirkung einiger repräsentativer Kombinationspräparate.

Beispiele

Beispiel 1

Die Effizienz einer erfindungsgemäßer Wirkstoffkombinationen bestehend aus Clindamycin und dem Tetraoxans TetA wurde an P. vinckei-infizierten BALB/c-Mäusen getestet. TetA wurde entsprechend publizierter Protokolle synthetisiert. (Vennerstrom JL, Fu HN, Ellis WY, Ager AL Jr, Wood JK, Andersen SL, Gerena L, Milhous WK. Dispiro-1,2,4,5-tetraoxanes: a new class of antimalarial peroxides. J Med Chem. 1992 Aug 7; 35(16): 3023-7). Die Mäuse wurden am Tag 0 durch i. p. Injektion von 5 × 10⁷ infizierten Erythrozyten von einer Donor- Maus infiziert. Am Tag 1 wurde der Erfolg der Infektion an Giemsa-gefärbten Blutausstrichen kontrolliert. Die Parasitämie betrug dabei ca. 1%. Die Behandlung erfolgte an den Tagen 1 und 2 mit 5 mg/kg Clindamycin und 50 mg/kg TetA sowie der Kombination beider Substanzen durch i. p. Injektion. Clindamycin-Hydrochlorid wurde in destilliertem Wasser gelöst, TetA in einem Medium bestehend aus 3% Ethanol und 7% Tween 80 in Wasser suspendiert. Als Kontrolle blieb eine weitere Gruppe unbehandelt. Die Wirksamkeit der Behandlung wurde durch Kontrolle der Parasitämie an den Folgetagen bestimmt. Die Mäuse wurden getötet, wenn die Parasitämie ca. 40% überstieg. Das Behandlungsschema wurde bewußt so gewählt, daß keine vollständige Elimination der Parasiten erreicht wurde. Dadurch kann die Zeit für das Wiederauftreten einer mikroskopisch detektierbaren Parasitämie als zuverlässiges Maß für die Effizienz der verschiedenen Wirkstoffe und Wirkstoffkombinationen benutzt werden.
Die Ergebnisse sind in Fig. 1 dargestellt.

Beispiel 2

In einem ähnlichen Experiment wie in Beispiel 1 wurden die Mäuse mit 20 mg/kg Clindamycin und 100 mg/kg TetA durch p. o. Applikation behandelt. Die Ergebnisse sind in Fig. 2 dargestellt.

Claims

1. Pharmazeutisches Kombinationspräparat zur Prophylaxe und zur Behandlung von parasitären Infektionen, enthaltend ein Lincosamid-Antibiotikum und ein Tetraoxan gemäß Formel I.

wobei die Reste R₁ bis R₂₄ unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, OH, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen,
substituiertem und unsubstituiertem Alkoxyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen,
substituiertem und unsubstituiertem Alkoxyalkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen,
substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen,
substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl,
substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl
mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem undunsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest, substituiertem undunsubstituiertem Silyl und Halogen besteht,
und i, j, k, l, m, n = 0 oder 1 sein können, wobei die entsprechenden Reste R_x wegfallen, sobald i, j, k, l, m oder n = 0 sind, zur gleichzeitigen, getrennten oder zeitlich abgestuften Anwendung.

2. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass zwei oder mehrere der Reste R₁ bis R₂₄ wegfallen und gleichzeitig eine oder mehrere Doppel- oder Dreifachbindungen gebildet werden.

3. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reste R₃, R₅, R₇, R₉, R₁₅, R₁₇, R₁₉ und R₂₁ aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, OH, substituiertem oder unsubstituiertem Alkyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und substituiertem oder unsubstituiertem Alkoxyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen besteht.

4. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R₁, R₂, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₂₃ und R₂₄ aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, OH, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkoxyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem (C₁-C₉)Alkox-(C₁-C₉)alkyl und substituiertem und unsubstituiertem Silyl besteht.

5. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀ R₂₁ und R₂₂ gleich H sind und R₁, R₂, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₂₃ und R₂₄ aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem (C₁-C₉)Alkoxy-(C₁-C₉)alkyl und substituiertem und unsubstituiertem Silyl besteht

6. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₈, R₇, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀ R₂₁, R₂₂ und R₂₃ gleich H sind und R₁₂ und R₂₄ aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und substituiertem und unsubstituiertem (C₁-C₉)Alkoxy-(C₁-C₉)alkyl besteht.

7. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die pharmazeutischen Wirkstoffe unabhängig voneinander entweder als reine Isomere oder in Form von Isomermischungen vorliegen.

8. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Lincosamid-Antibiotikum aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Clindamycin, Lincomycin, Pirlimycin und 1'-Demethyl-4'-depropyl-4'-pentylclindamycin besteht.

9. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten bei Mensch und Tier, die durch parasitische Protozoen verursacht werden.

10. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 9 zur Behandlung von Krankheiten bei Mensch und Tier, die durch Infektionen mit Plasmodien, Babesien, Toxoplasmen und Kokzidien verursacht werden.

11. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 9 oder 10 zur Behandlung und Prophylaxe von Malaria.

12. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 11 zur Behandlung von komplizierter Malaria.

13. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 9 bis 12 zur Anwendung bei immunsupprimierten Patienten.

14. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 13 zur Anwendung bei Patienten mit einer HIV-Infektion.

15. Pharmazeutisches Präparat nach einem der vorigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffe in einer einzigen pharmazeutischen Formulierung vorliegen.

16. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffe in getrennten pharmazeutischen Formulierungen vorliegen.

17. Pharmazeutisches Präparat nach einem der vorigen Ansprüche in flüssiger oder fester Form zur enteralen oder parenteralen Applikation.