DE102011100831A1

DE102011100831A1 - Verfahren zur Herstellung von GSK 1360707 und verwandter Verbindungen mit 6-Aryl-1-[(alkyloxy) alkyl]-3-azabicyclo[4.1.0]heptan Grundgerüst

Info

Publication number: DE102011100831A1
Application number: DE102011100831A
Authority: DE
Inventors: Alois Fürstner; Henrik Teller
Original assignee: Studiengesellschaft Kohle gGmbH
Current assignee: Studiengesellschaft Kohle gGmbH
Priority date: 2011-05-07
Filing date: 2011-05-07
Publication date: 2012-11-08

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von GSK1360707 (1) und verwandter Verbindungen mit 6-Aryl-1-[(alkyloxy)alkyl]-3-azabicyclo[4.1.0]heptan Grundgerüst und davon abgeleiteter Salze in optisch aktiver Form mit Hilfe asymmetrischer goldkatalysierter Cycloisomerisierungsreaktionen.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von GSK1360707 (1) und verwandter Verbindungen mit 6-Aryl-1-[(alkyloxy)alkyl]-3-azabicyclo[4.1.0]heptan Grundgerüst und davon abgeleiteter Salze in optisch aktiver Form mit Hilfe asymmetrischer goldkatalysierter Cycloisomerisierungsreaktionen.
Schema 1. Bisher offenbarte Darstellungen von GSK1360707 (1).
Bei GSK1360707 handelt es sich um einen Wirkstoff zur Behandlung von Depressionen, der sich zurzeit in klinischer Entwicklung befindet. Dafür wird diese Substanz in optisch reiner Form benötigt, wobei das Enantiomer mit negativem Drehwert ([σ]_D ²⁰ = –5.7, c = 0.07, CCl₄; V. I Elitzin, K. A. Harvey, H. Kim, M. Salmons, M. J. Sharp, E. A. Tabet, M. A. Toszko, Org. Proc. Res. Dev. 2010, 14, 912–917) eingesetzt wird ((–)-1). Auch andere Verbindungen mit einem 6-Aryl-1-[(alkyloxy)alkyl]-3-azabicyclo[4.1.0]heptan Grundgerüst zeigen therapeutische Wirkungen und sind daher ebenfalls von pharmakologischem und medizinischem Interesse (F. Micheli et al., J. Med. Chem. 2010, 53, 4989–5001). Die Wirkung dieser Substanzen geht auf die gleichzeitige Regulation der Wiederaufnahme von Serotonin, Noradrenalin sowie von Dopamin aus dem synoptischen Spalt durch das ausschüttende, prä-synaptische Neuron zurück. Solche Wirkstoffe werden in der englischsprachigen Literatur als „triple reuptake inhibitors” bezeichnet.
Für GSK1360707 wurden bisher drei verschiedene Synthesen offenbart, die in Schema 1 zusammengefasst sind.
Route A basiert auf der Verwendung von Diazomalonat, was besondere Sicherheitsanforderungen stellt, und ist zudem lang und daher wenig praktikabel. Als letzter Schritt ist zur Erzeugung von optisch reinem (–)-1 eine Resolution des Racemats (±)-1 durch fraktionierte Kristallisation des daraus hergestellten L-Dibenzoylweinsäure-Salzes erforderlich, die sich jedoch als wenig produktiv erwies (B. Bertani, R. DiFabio, F. Micheli, G. Tedesco, S. Terreni, PCT Int. Appl. WO/2008/031772 , 2008).
Die erheblich kürzere und produktivere Route B wurde zur Herstellung von Kilogramm-Mengen an GSK1360707 genutzt. Diese Route hat jedoch den Nachteil, dass die benötigten Ausgangsmaterialien teuer sind, das Verfahren wenig atom-ökonomisch ist, und eine Trennung der Enantiomeren durch Chromatographie an einer chiralen stationären Phase erfolgt. Außerdem kann es in einem der Syntheseschritte zur Bildung hoch toxischer polychlorierter Biphenyle als Nebenprodukte kommen, sodass dieser Schritt einer besonderen Optimierung und Kontrolle bedarf (V. I. Elitzin, K. A. Harvey, H. Kim, M. Salmons, M. J. Sharp, E. A. Tabet, M. A. Toszko, Org. Proc. Res. Dev. 2010, 14, 912–917).
Als günstiger erscheint das in der Route C gezeigte Verfahren, das auf einer Edelmetall-katalysierten Cycloisomerisierung der Enin-Vorstufe 3 beruht. Als besonders effizienter Katalysator erwies sich dafür PtCl₂, der das Cycloisomerisierungsprodukt 2 jedoch in racemischer Form liefert, sodass zur Darstellung von optisch reinem (–)-1 wieder auf eines der oben genannten Trennverfahren (Chromatographie an chiraler stationärer Phase oder Resolution des Racemats nach Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure) zurückgegriffen werden muss. Für die Cycloisomerisierung wurde als Enin-Substrat Verbindung 3 gewählt, die eine Nosyl (= 2-Nitrobenzolsulfonyl, Ns) Gruppe als Schutzgruppe am Stickstoffatom trägt. Auf Grund dieser Wahl muss die Überführung von 2 in racemisches 1 in zwei Stufen erfolgen: zunächst wurde die Doppelbindung in Verbindung 2 mit Hilfe von Triethylsilan (Et₃SiH) in Gegenwart von Trifluoressigsäure gesättigt, und anschließend die Nosylgruppe mit Hilfe von Thioessigsäure im basischen Medium abgespalten (N. M. Deschamps, V. I. Elitzin, B. Liu, M. B. Mitchell, M. J. Sharp, E. A. Tabet, J. Org. Chem. 2011, 76, 712–715).
Wie bereits erwähnt, liefert die Verwendung von PtCl₂ als Katalysator Verbindung 2 in racemischer Form. Um diesen Nachteil zu umgehen, wurde in der Literatur auch über Versuche berichtet, die Cycloisomerisierung von Verbindung 3 mit Hilfe chiraler Goldkomplexe als Katalysatoren durchzuführen, die in situ aus AuCl(SMe₂), einem Silbersalz AgX (X = SbF₆, OTf, BF₄) und einem chiralen Liganden L* erzeugt wurden. Als chirale Liganden L* wurden in der Literatur ausschließlich Phosphine oder Diphosphine eingesetzt; über die Verwendung anderer chiraler Liganden wurde nicht berichtet. Zur Optimierung der Reaktionsbedingungen wurden das Lösungsmittel (CH₂Cl₂ oder Toluol), das Silbersalz AgX, die Temperatur sowie das Verhältnis von Au zu Ag variiert. Dabei hatten weder die Wahl des Lösungsmittels, des Gegenions X noch der Reaktionstemperatur einen signifikanten Einfluss auf die erhaltenen Enantiomerenüberschüsse (enantiomeric excess, ee). Unter den besten Bedingungen wurde die gewünschte Verbindung (–)-1 mit einem ee von lediglich 59% erhalten, wobei nicht weniger als 10 mol% an Goldvorläufer eingesetzt werden mussten.
Überraschenderweise fanden wir nun, dass sich Verbindung (–)-1 in wesentlich höherer optischer Reinheit (ee) mit Hilfe chiraler Goldkomplexe des allgemeinen Typs LAuY (Y = Halogen) erzeugen lässt, die ein monodentates Phosphoramidit oder Phosphit mit TADDOL-Rückgrad als chiralem Liganden L tragen (Übersichten über Phosphoramidite und Phosphite: J. F. Teichert, B. L. Feringa, Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 2486–2528; M. T. Reetz, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 2556–2588) (Übersicht über TADDOLe: D. Seebach, A. K. Beck, A. Heckel, Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 92–138). Goldkomplexe mit solchen Liganden wurden zuvor lediglich zur Cycloisomerisierung von Allenen eingesetzt (H. Teller, S. Flügge, R. Goddard, A. Fürstner, Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 1949–1953); Anwendungen auf die asymmetrische Cycloisomerisierung von Eninen sind bisher nicht bekannt. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass sich durch Wahl einer anderen Schutzgruppe als Nosyl die Synthese von GSK1360707 erheblich verbessern lässt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit die Durchführung von asymmetrischen goldkatalysierten Cycloisomerisierungen von Enin-Substraten der allgemeinen Formel 7 zu Produkten der allgemeinen Formel 8 gemäß Gleichung Gl (1),
worin
R₁ = C1-C12 Aryl,
R₂ = C1-C6 Alkyl,
R₃ = -C(O)OR₄, -SO₂R₅ mit
R₄, R₅ = C1-C6 Alkyl, C1-C12 Aryl
sein können,
L eine chirale, monodentate Phosphorverbindung der allgemeinen Formel 9 ist,
worin
R₆ = C1-C12 Aryl,
R₇ = C1-C6 Alkyl, C1-C12 Aryl,
Z = O, NR₈ mit R₈ = C1-C6 Alkyl, C1-C12 Aryl,
und/oder die Substituenten R₇ und R₈ unter Bildung eines 5- bis 8-gliedrigen Ringes miteinander verbunden sein können,
R₉, R₁₀ = C1-C6 Alkyl,
und/oder die Substituenten R₉ und R₁₀ unter Bildung eines 5-gliedrigen Ringes miteinander verbunden sein können,
X = BF₄, SbF₆, B((C1-C6 Aryl)₄), Al((O-(C1-C6)Alkyl)₄, OSO₂CF₃ (= OTf), OSO₂(C1-C6)Alkyl, OSO₂(C1-C12 Aryl), NTf₂, C(Tf)₃, NO₃, F, und
Y = Halogen sein kann.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bedeuten:
C1-C6-Alkyl einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der seinerseits 0 bis 6 Substituenten tragen kann aus der Liste: C1-C6 Alkyl, C1-C6 Alkyloxy, Trifluormethyloxy, Di-C1-C6-Alkylamino, C6-C12 Aryl, C6-C12 Aryloxy, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl.
C6-C12 Aryl einen mono-, bi- oder tricyclischen carbocyclischen Aromaten, der seinerseits 0 bis 5 Substituenten tragen kann aus der Liste: C1-C6 Alkyl, C1-C6 Alkyloxy, Trifluormethyloxy, Di-C1-C6-Alkylamino, C6-C12 Aryl, C6-C12 Aryloxy, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl.
Halogen umfasst im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Als bevorzugte Alkylreste im Rahmen dieser Erfindung seien beispielhaft und vorzugsweise genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Benzyl, 1-Ethylpropyl, n-Pentyl, Cyclopentyl, n-Hexyl, Cyclohexyl, Trifluormethyl.
Als bevorzugte Arylreste im Rahmen dieser Erfindung seien beispielhaft und vorzugsweise genannt: Phenyl, Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl, Pyrenyl, Methylphenyl, Dimethylphenyl, Trimethylphenyl, Methoxyphenyl, Dimethoxyphenyl, Trimethoxyphenyl, Fluorphenyl, Chlorphenyl, Bromphenyl, Iodphenyl, Pentafluorphenyl, Trifluormethylphenyl, Dimethylaminophenyl, C1-C6 Alkaxycarbonylphenyl, Dichlorphenyl, Difluorphenyl, Chlor(fluor)phenyl Chlor(trifluormethyl)phenyl, Trifluormethyloxyphenyl.
Bevorzugte Enin-Substrate im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel 10
worin
R₁₁ ausgewählt werden kann aus der Liste: Phenyl, 4-Chlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 3-Chlor-4-Fluorphenyl, 3-Chlor-4-(Trifluormethyl)phenyl, 4-Chlor-3-(Trifluormethyl)phenyl, 4-Trifluormethyloxyphenyl, 2-Naphthyl,
R₁₂ ausgewählt werden kann aus der Liste: Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Benzyl, Phenyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Cyclopropylmethyl,
R₁₃ ausgewählt werden kann aus der Liste: Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Benzyl, Methoxybenzyl, Dimethoxybenzyl, Trimethoxybenzyl, Halogenylbenzyl, Nitrobenzyl, Cyanobenzyl, Phenylbenzyl, Di(halogenyl)benzyl, Trifluormethylbenzyl, Naphthylmethyl, 9-Fluorenylmethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, 2-(Trimethylsilyl)ethyl, 2-(Phenylsulfonyl)ethyl, Allyl, Phenyl.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel 10a,
worin
R₁₁ ausgewählt werden kann aus der Liste: Phenyl, 4-Chlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 3-Chlor-4-Fluorphenyl, 3-Chlor-4-(Trifluormethyl)phenyl, 4-Chlor-3-(Trifluormethyl)phenyl, 4-Trifluormethyloxyphenyl, 2-Naphthyl,
R₁₂ ausgewählt werden kann aus der Liste: Methyl, Ethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Cyclopropylmethyl,
R₁₃ ausgewählt werden kann aus der Liste: Benzyl, Methoxybenzyl, Dimethoxybenzyl, Trimethoxybenzyl, Halogenylbenzyl, Nitrobenzyl, Cyanobenzyl, Phenylbenzyl, Di(halogenyl)benzyl, Trifluormethylbenzyl, Naphthylmethyl, 9-Ffuorenylmethyl.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formeln 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19
Bevorzugte chirale, monodentate Phosphoramidit Liganden L sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formeln 20 oder 21,
worin
R₁₄ ausgewählt werden kann aus der Liste: Phenyl, Methylphenyl, Dimethylphenyl, Trimethylphenyl, Phenylphenyl, tert-Butylphenyl, Di(tert-Butyl)phenyl, Methoxyphenyl, Dimethoxyphenyl, Trifluormethylphenyl, Naphthyl,
R₁₅ ausgewählt werden kann aus der Liste: H, Methyl, Ethyl, Propyl, Phenyl, Methylphenyl, Dimethylphenyl, Trimethylphenyl, Phenylphenyl, tert-Butylphenyl, Di(tert-Butyl)phenyl, Methoxyphenyl, Dimethoxyphenyl, Trifluormethylphenyl, Naphthyl,
die Substituenten R₁₆ ausgewählt werden können aus der Liste: H, Methyl, Ethyl, Propyl, Phenyl, Methylphenyl, Dimethylphenyl, Trimethylphenyl, Phenylphenyl, tert-Butylphenyl, Methoxyphenyl, Dimethoxyphenyl, Trifluormethylphenyl, Naphthyl,
und/oder die beiden Substituenten R₁₆ unter Bildung eines 5- bis 8-gliedrigen Ringes miteinander verbunden sein können,
die Substituenten R₁₇ ausgewählt werden können aus der Liste: H, Methyl, Ethyl, Phenyl,
und/oder die beiden Substituenten R₁₇ unter Bildung eines 3- bis 8-gliedrigen Ringes miteinander verbunden sein können.
Besonders bevorzugte chirale monodentate Phosphoramidit Liganden L sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formeln 22a–c, 23a–c, 24a–c, 25a–c,
Die Durchführung von asymmetrischen goldkatalysierten Cycloisomerisierungen von Enin-Substraten der allgemeinen Formel 7 zu Produkten der allgemeinen Formel 8 mit Hilfe von Goldkomplexen der allgemeinen Formel LAuY und Silberverbindungen der allgemeinen Formel AgX, worin L, X und Y wie oben definiert sind, kann in einem weiten Temperaturbereich erfolgen; bevorzugt sind Durchführungen bei Temperaturen zwischen 20°C und +50°C. Als Reaktionsmedien eignen sich alle Lösungsmittel, die die Substrate, Goldkomplexe LAuY und Silbersalze AgX zu lösen vermögen aber nicht mit diesen Verbindungen reagieren. Bevorzugte Lösungsmittel sind aromatische und aliphatische Kohlenwasserstoffe, Halogenkohlenwasserstoffe oder Ether; besonders bevorzugt sind Pentane, Hexane, Heptane, Octane, Petrolether, Benzol, Toluol, Kylole, Mesitylen, Cumol, Chlorbenzol, Brombenzol, Fluorbenzol, Methoxybenzol, Trifluormethylbenzol, Dichlorbenzole, Trichlorbenzole. Auch Mischungen dieser Lösungsmittel können eingesetzt werden.
Die erzielten Enantiomerenüberschüsse (ee's) können dabei durch die Wahl des Lösungsmittels stark beeinflusst werden. Die in Tabelle 1 für die Cycloisomerisierung des besonders bevorzugten Enin-Substrats 11 zu Produkt 29 zusammengefassten Ergebnisse sind repräsentativ und zeigen diesen Lösungsmitteleinfluss deutlich. Dieser starke Lösungsmitteleinfluss auf Reaktionen unter Verwendung von Goldkomplexen mit chiralen, monodentaten Phosphoramidit Liganden der allgemeinen Formel LAuY ist überraschend, da bei den in der Literatur offenbarten goldkatalysierten Cycloisomerisierungen von Verbindung 3 zu Verbindung 2 mit Hilfe chiraler Phosphin-Gold Komplexe kein nennenswerter Einfluss des Lösungsmittels beobachtet wurde (N. M. Deschamps, V. I. Elitzin, B. Liu, M. B. Mitchell, M. J. Sharp, E. A. Tabet, J. Org. Chem. 2011, 76, 712–715). Der im Fall von Goldkomplexen mit chiralen, monodentaten Phosphoramidit Liganden der allgemeinen Formel LAuY beobachtete Lösungsmitteleffekt ist so stark, dass in einem Fall sogar die Induktionsrichtung lediglich durch die Wahl des Lösungsmittel umgekehrt werden konnte (Tabelle 1, Eintrag 1).
Die Menge der als Präkatalysatoren eingesetzten Goldkomplexe der allgemeinen Formel LAuY kann dabei in einem weiten Bereich variiert werden; bevorzugt ist die Verwendung von 0.1 mol% bis 10 mol%, besonders bevorzugt die Verwendung von 1 mol% bis 3 mol% an LAuY. Die Menge des als Additiv (Co-Katalysator) eingesetzten Silbersalzes AgX, wobei X wie oben definiert ist, richtet sich nach der Menge des eingesetzten Goldkomplexes LAuY. Dabei ist darauf zu achten, dass höchstens ein Äquivalent an AgX relativ zum Goldkomplex LAuY eingesetzt wird; bevorzugt wird mit einer Menge an AgX gearbeitet, die 10 bis 20 Relativprozent geringer ist als die Menge an eingesetztem Goldkomplex LAuY.
Auf Basis der in Tabelle 1 gezeigten Ergebnisse, wird in Schema 2 ein gemäß der vorliegenden Erfindung besonders bevorzugtes Verfahren zur Synthese von GSK1360707 (–)-1 in einer optischen Reinheit von bis zu 95% ee gezeigt.
Tabelle 1. Enantioselective Cycloisomerisierung des Enin-Substrats 11 zu Produkt (+)-29 (indiziert durch das Symbol ”+”) oder dessen Enantiomer (–)-29 (indiziert durch das Symbol ”–”) mit Hilfe von Goldkomplexen der allgemeinen Formel LAuCl in zwei verschiedenen Lösungsmitteln unter sonst gleichen Reaktionsbedingungen.^[a]
[a] Sofern nicht anders angegeben, wurden alle Raktionen bei Raumtemperatur mit AgBF₄ (5 mol%) als Additiv durchgeführt; in allen Fällen war der Umsatz vollständig; ^[b] bei 0°C; ^[c] mit lediglich 2.5 mol% an AgBF₄ als Additiv; ^[ ^d ^] Produkt (+)-29 wurde in 88% Ausbeute isoliert.
Schema 2. a) CbzCl, NaHCO₃, EtOH/H₂O (1:1), 0°C → RT, quantitativ; b) 5, NaH, THF/DMF (1:1), 0°C → RT, 91%; c) 4, [(Ph₃P)₂PdCl₂] (2.5 mol%), CuI (5 mol%), Et₃N, DMF, 95%; d) LAuCl cat., AgBF₄ cat., siehe Tabelle 1; e) Pd-Schwarz (2.5 mol%), H₂ (1 atm), Na₂CO₃, EtOAc/MeOH (1:1), 91%; f) HCl in Et₂O (1 M), Et₂O, quantitativ; Cbz = -C(O)OCH₂Ph
Bei der in der Literatur offenbarten Darstellung von GSK1360707 durch Cycloisomerisierung eines Enins wurde eine Nosyl-Gruppe als Schutzgruppe für das Stickstoffatom des verwendeten Substrats 3 benutzt (N. M. Deschamps, V. I. Elitzin, B. Liu, M. B. Mitchell, M. J. Sharp, E. A. Tabet, J. Org. Chem. 2011, 76, 712–715). Wie oben dargelegt, erfordert die Überführung des aus 3 erhaltenen Produkts 2 in den Wirkstoff GSK1360707 zwei Arbeitsgänge unter Verwendung von Et₃SiH/Trifluoressigsäure sowie Thioessigsäure. Im Gegensatz dazu werden gemäß der vorliegenden Erfindung besonders bevorzugt Enin-Substrate der allgemeinen Formel 10a eingesetzt,
worin
R₁₃ ausgewählt werden kann aus der Liste: Benzyl, Methoxybenzyl, Dimethoxybenzyl, Trimethoxybenzyl, Halogenylbenzyl, Nitrobenzyl, Cyanobenzyl, Phenylbenzyl, Di(halogenyl)benzyl, Trifluormethylbenzyl, Naphthylmethyl, 9-Fluorenylmethyl.
Aus den aus diesen Enin-Substraten der allgemeinen Formel 10a durch asymmetrische goldkatalysierte Cycloisomerisierung mit Goldkomplexen der allgemeinen Formel LAuY erhaltenen Produkten kann der gewünschte Wirkstoff hingegen durch Reaktion mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators durch Hydrierung/Hydrogenolyse freigesetzt werden, wofür in der Regel nur ein Arbeitsschritt nötig ist. Bevorzugte Katalysatoren für diesen Arbeitsschritt sind Palladium Katalysatoren. Schema 2 illustriert dieses bevorzugte Verfahren am Beispiel der Cycloisomerisierung von Verbindung 11 zu (+)-29 unter Verwendung einer Cbz-Gruppe (Cbz = -C(O)OCH₂Ph, Benzyloxycarbonyl) als Schutzgruppe für das Stickstoffatom. Dies hat den Vorteil, dass sich das gewünschte Produkt GSK1360707 (–)-1 aus Verbindung (+)-29 in einem einzigen Schritt durch Hydrierung/Hydrogenolyse mit Wasserstoff an einem kommerziellen Palladiumkatalysator freisetzen lässt. Somit verkürzt die Verwendung der Cbz-Gruppe die Synthese von GSK1360707; zugleich werden höhere Gesamtausbeuten an Wirkstoff erzielt. Außerdem wird die Verwendung sowohl des im Vergleich zu Wasserstoff wesentlich teurerem Et₃SiH als auch der unangenehm riechenden Thioessigsäure vermieden, was einen zusätzlichen Verfahrensvorteil bildet.
Die Darstellung besonders bevorzugter chiraler monodentater Phosphoramidit Liganden L sowie die Durchführung dieses besonders bevorzugten Verfahrens zur Synthese von GSK1360707 mit Hilfe eines dieser besonders bevorzugten Phosphoramidit Liganden L ist in den Beispielen im Detail beschrieben.
Beispiele
Allgemeine Versuchsdurchführung:
Die Reaktionen wurden unter Argon in ausgeheizten Glasgefäßen durchgeführt. Die Lösungsmittel wurden durch Destillation über den jeweils angegebenen Trocknungsmitteln gereinigt und unter Argon aufbewahrt, THF, Et₂O (Mg-Anthracen), CH₂Cl₂ (CaH₂), MeCN, Et₃N (CaH₂), MeOH (Mg), Hexan, Toluol (Na/K). Flash Chromatographie: Merck Silicagel 60 (230–400 mesh), IR: Nicolet FT-7199 Spektrometer, Wellenzahlen in cm^–1. MS (EI): Finnigan MAT 8200 (70 eV), ESI MS: Finnigan MAT 95, genaue Massenbestimmungen: Bruker APEX III FT-MS (7 T Magnet). NMR: Spektren wurden auf einem Bruker DPX 300, AV 400 oder AV 600 Spektrometer in den jeweils angegebenen Lösungsmitteln aufgenommen; ¹H und ¹³C-Shifts (δ) werden in ppm relativ zu TMS und Kupplungskonstanten (J) in Hz angegeben. Die Lösungsmittelsignale wurden als Referenzen verwendet und die jeweiligen Shifts in die TMS-Skala umgewandelt. Alle kommerziell erhältlichen Verbindungen (Acros, Fluka, Lancaster, Aldrich) wurden eingesetzt, wie sie erhalten wurden, es sei denn, es ist etwas anderes angegeben.
(2S,3S)-2,3-Dimethoxy-1,1,4,4-tetra(naphthalin-2-yl)butan-1,4-diol.
Eine Lösung von 2-Bromonaphthalin (10,4 g, 50,0 mmol) in THF (100 ml) wurde auf –78°C abgekühlt, bevor n-BuLi (1,6 M in n-Hexan, 31,3 ml, 50,0 mmol) langsam zugefügt wurde. Die erhaltene gelbe Suspension wurde 1 h bei dieser Temperatur gerührt, bevor eine gekühlte Lösung von (2S,3S)-Diethyl-2,3-dimethoxysuccinat (2,34 g, 10,0 mmol) (K. Mori, Tetrahedron 1974, 30, 4223–4227) in THF (20 ml) tropfenweise zugefügt wurde. Die erhaltene gelbe Suspension wurde 1 h bei –78°C gerührt, bevor die Temperatur langsam über einen Zeitraum von 12 h auf Raumtemperatur erhöht wurde. Das Reaktionsgemisch wurde gequencht mit gesättigter wässriger NH₄Cl-Lösung (50 ml). HCl (1 M, 5 ml) wurde zugefügt, die wässrige Phase wurde mit Methyl-t-butylether extrahiert (3 × 50 ml), die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO₄ getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (Et₂O/Pentan, 1/19 → 1/9 → 1/4) und ergab die gewünschte Verbindung als gelben Schaum (3.78 g, 58%). [α] 20 / D = +235.0° (c 1.02, CH₂Cl₂); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.29 (s, 2H), 8.22 (s, 2H), 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.98–7.93 (m, 4H), 7.86 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 2H), 7.80 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 2H), 7.73–7.67 (m, 6H), 7.61–7.54 (m, 4H), 7.44–7.37 (m, 4H), 5.24 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 2.71 ppm (s, 6H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ = 142.8, 142.1, 133.3, 133.0, 132.5, 132.2, 128.4 (2C), 128.3, 127.6, 127.4, 127.2, 126.4, 126.3, 125.9, 125.9, 125.0, 124.9, 124.5, 124.2, 84.9, 80.6, 61.2 ppm; IR (neat): ṽ = 3426, 3055, 3017, 2962, 2931, 2830, 1666, 1630, 1598, 1505, 1444, 1354, 1271, 1241, 1198, 1160, 1124, 1074, 1018, 962, 900, 857, 819, 798, 772, 744, 686 cm^–1; MS (70 eV): m/z (%): 340 (18), 308 (85), 283 (100), 155 (93), 127 (33), 88 (5); HRMS (ESI): berechnet für C₄₆H₃₈O₄Na [M⁺ + Na]: 677.2662, gefunden: 677.2664.
(5S,6S)-5,6-Dimethoxy-4,4,7,7-tetra(naphthalin-2-yl)-N,N-bis((S)-1-phenylethyl)-1‚3,2-dioxaphosphepan-2-amin (S,S,S,S-24c).
Triethylamin (416 μL, 3,00 mmol) und PCl₃ (92 μL, 1,05 mmol) wurden nacheinander zu einer Lösung von (2S,3S)-2,3-Dimethoxy-1,1,4,4-tetra(naphthalin-2-yl)butan-1,4-diol (655 mg, 1,00 mmol) und pulverisierten 4Å-Molekularsieben (100 mg) in Toluol (50 ml) bei 0°C hinzugefügt. Das trübe Gemisch wurde 1 h auf 60°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch unter Ar abfiltriert, das Filtrat wurde eingeengt und der erhaltene gelbliche Schaum in THF (5 ml) gelöst.
Parallel wurde nBuLi (1,6 M in n-Hexan, 0,63 ml, 1,00 mmol) zu einer Lösung von (–)-Bis-[(S)-1-phenylethyl]-amin (230 μl, 1,00 mmol) in THF (2 ml) bei –10°C gegeben und die erhaltene orangefarbene Lösung wurde bei dieser Temperatur 30 Min. gerührt, bevor sie über Kanülen zur Chlorphosphit-Lösung bei –78°C zugegeben wurde. Das erhaltene orangefarbene Gemisch wurde 14 h bei Umgebungstemperatur gerührt, das Lösungsmittel wurde abgedampft und das Rohmaterial unmittelbar ohne weitere Aufreinigung eingesetzt. ³¹P NMR (162 MHz, C₆D₆): δ = 140,5 ppm.
(2S,6S)-1-((5S,6S)-5,6-Dimethoxy-4,4,7,7-tetra(naphthalin-2-yl)-1,3,2-dioxaphosphepan-2-yl)-2,6-diphenylpiperidin (S,S,S,S-25c).
Diese Verbindung wurde gemäß dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt; ³¹P NMR (162 MHz, C₆D₆): δ = 135,0 ppm.
((5S,6S)-5,6-Dimethoxy-4,4,7,7-tetra(naphthalin-2-yl)-N,N-bis((S)-1-phenylethyl)-1‚3,2-dioxaphosphepan-2-amine]-gold(I)chlorid ((S,S,S,S-24c)·AuCl].
Thiodiethanol (300 μL, 3,00 mmol) wurde langsam zu einer Lösung von Natriumtetrachloroaurat-Dihydrat (398 mg, 1,00 mmol) in Wasser (50 ml) bei 0°C zugefügt. Eine Lösung des rohen Phosphoramidits S,S,S,S-24c in Chloroform (10 ml) wurde zugefügt und das erhaltene heterogene Gemisch 1 h bei 0°C und 3 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurden die Phasen getrennt und die wässrige Phase mit CH₂Cl₂ (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit wässriger gesättigter NaHCO₃-Lösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie gereinigt (CH₂Cl₂/n-Hexan, 1/1) und ergab die gewünschte Verbindung als gelben Feststoff (483 mg, 42% bezogen auf das entsprechende Diol. [α] 20 / D = +23.3° (c 1.00, CH₂Cl₂); ¹H NMR (600 MHz, C₆D₆): δ = 9.08 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.11 (br. d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.93–7.91 (m, 2H), 7.87–7.85 (m, 3H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69–7.62 (m, 7H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.38–7.24 (m, 7H), 7.22–7.19 (m, 1H), 7.11–7.09 (m, 1H), 6.99–6.92 (m, 10H), 5.96 (br. s, 1H), 5.22 (br. s, 1H), 5.04 (br. s, 2H), 3.37 (br. s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.67 ppm (d, J = 7.1 Hz, 6H); ³¹P NMR (162 MHz, C₆D₆): δ = 113.8 ppm; ¹³C NMR (150 MHz, C₆D₆): δ = 142.3, 142.2, 141.4, 141.3, 140.4, 139.4, 139.4, 136.4, 133.7, 133.6, 133.5, 133.4, 133.3, 133.0, 132.9, 130.0, 129.0, 128.8, 128.7, 128.7, 128.5, 128.5, 128.3, 128.2, 128.0, 127.9, 127.8, 127.7, 127.6, 127.5, 127.3, 127.2, 127.1, 127.0, 126.9, 126.9, 126.8, 126.7, 126.7, 126.6, 125.4, 86.5, 81.3, 81.2, 60.3, 59.9, 53.3, 53.3, 21.1 ppm; IR (neat): ṽ = 3053, 2958, 2916, 2860, 2825, 1600, 1505, 1494, 1450, 1378, 1350, 1273, 1201, 1178, 1122, 1082, 1017, 1001, 962, 936, 904, 860, 812, 792, 766, 746, 698, 659 cm^–1; MS (ESI): m/z = 1162 [M + Na], 1178 [M + K]; HRMS (ESI): berechnet für C₆₂H₅₄NO₄PAuClNa [M + Na]: 1162.3037, gefunden: 1162.3033.
(2S,6S)-1-((5S,6S)-5,6-Dimethoxy-4,4,7,7-tetra(naphthalin-2-yl)-1,3,2-dioxaphosphepan-2-yl)-2,6-diphenylpiperidin]-gold(I)chlorid [(S,S,S,S-25c)·AuCl].
Die Verbindung wurde analog hergestellt und ergab einen hellgelben Schaum (217 mg, 51% bezogen auf das entsprechende Diol). [α] 20 / D = +44.6° (c 1.04, CH₂Cl₂); ¹H NMR (600 MHz, C₆D₆): δ = 9.27 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.31 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.84–7.80 (m, 3H), 7.72 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.67–7.55 (m, 8H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38–7.35 (m, 3H), 7.32–7.24 (m, 9H), 7.22–7.19 (m, 1H), 7.14–7.12 (m, 1H), 7.10–7.07 (m, 2H), 7.03–7.00 (m, 4H), 5.93 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.89–4.85 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.22–2.06 (m, 2H), 2.02–1.97 (m, 2H), 1.54–1.50 ppm (m, 2H); ³¹P NMR (162 MHz, C₆D₆): δ = 111.4 ppm; ¹³C NMR (150 MHz, C₆D₆): δ = 141.8, 141.8, 140.4, 139.6, 139.5, 139.4, 139.3, 137.1, 137.1, 133.7, 133.6, 133.3, 133.3, 133.2, 133.1, 132.8, 130.0, 129.4, 129.2, 129.1, 128.9, 128.7, 128.5, 128.4, 128.3, 128.2, 128.0, 127.9, 127.9, 127.9, 127.7, 127.7, 127.6, 127.2, 127.1, 127.0, 126.9, 126.8, 126.7, 126.7, 126.3, 126.0, 92.0, 91.9, 86.8, 82.0, 80.6, 80.6, 59.9, 59.6, 56.8, 56.8, 29.1, 20.9 ppm; IR (neat): ṽ = 3058, 3022, 2934, 2820, 1599, 1505, 1476, 1446, 1380, 1353, 1272, 1176, 1112, 1031, 1016, 1007, 959, 937, 890, 858, 819, 792, 743, 695, 677, 661 cm^–1; MS (ESI): m/z = 1174 [M + Na], 1190 [M + K]; HRMS (ESI): berechnet für C₆₃H₅₄NO₄PAuClNa [M + Na]: 1174.3037, gefunden: 1174.3036.
Benzyl prop-2-ynylcarbamat (27).
Benzylchlorformiat (46 ml, 0,28 mol) wurde über einen Zeitraum von 1 h unter Rühren zu einer Lösung von Prop-2-yn-1-amin 26 (16 ml, 0,25 mol) und NaHCO₃ (42 g, 0,50 mol) in Ethanol/Wasser (500 ml, 1:1, v/v) bei 0°C zugefügt. Nach Rühren für 1 h bei 0°C und 12 h bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit Wasser (200 ml) und Methyl-t-butylether (250 ml) verdünnt. Die wässrige Phase wurde mit Methyl-t-butylether (2 × 250 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO₄ getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Die erhaltene braune Flüssigkeit wurde 3 h bei 120°C und 7·10^–3 mbar getrocknet, bevor sie in Dichlormethan (50 ml) aufgenommen und durch einen kurzen Stopfen aus Silica filtriert und mit Methyl-t-butylether/Hexan (1:4 → 1:1) eluiert wurde. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und ergab die gewünschte Verbindung als farblosen kristallinen Feststoff in quantitative Ausbeute (47,2 g) ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, 60°C): δ = 7.36–7.29 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 4.85 (s, 1H), 3.99 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 2H), 2.23 ppm (t, J = 2.6 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃, 60°C): δ = 155.8, 136.5, 128.5, 128.2, 128.1, 79.7, 71.6, 67.2, 31.1 ppm; IR (neat): ṽ = 3294, 3065, 3033, 2953, 1697, 1586, 1513, 1454, 1424, 1350, 1325, 1239, 1138, 1080, 1044, 979, 915, 824, 776, 736, 695 cm^–1; MS (70 eV): m/z (%): 189 [M⁺] (8), 128 (14), 108 (88), 91 (100), 79 (30), 65 (20), 51 (10), 39 (21); HRMS (ESI): berechnet für C₁₁H₁₁NO₂ [M⁺]: 189.0790, gefunden: 189.0792. Die physikalischen und spektrometrischen Eigenschaften entsprachen denen, die in der Literatur beschrieben werden (T. Masquelin, D. Obrecht, Synthesis 1995, 3, 276–284).
3-Chlor-2-(mothoxymethyl)prop-1-en (5).
Natriummethoxid (21,6 g, 400 mmol) wurde auf einmal zu einer Lösung von Methallyldichlorid (11,6 ml, 100 mmol) in Methanol (100 ml) bei 70°C zugefügt und die resultierende Suspension kräftig 1 h bei dieser Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gequencht (100 ml) und man ließ das zweiphasige Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen. Das Produkt wurde mit Pentan (3 × 100 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO₄), abfiltriert und eingeengt. Flash-Chromatographie des Rückstandes (Pentan/Diethylether, 100:0 → 98:2) ergab die Verbindung 5 als farblose Flüssigkeit (5,1 g, 41%, 53% brsm). ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 5.30 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.23 (q, J = 1.1 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.35 ppm (s, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ = 141.9, 116.7, 72.6, 58.2, 45.1 ppm. Die physikalischen und spektroskopischen Eigenschaften entsprachen denen, wie sie in der Literatur beschrieben werden (R. M. Wilson, R. K. Thalji, R. G. Bergman, J. A. Ellman, Org. Lett. 2006, 8, 1745–1747).
Benzyl-2-H(methoxymethyl)allyl(prop-2-ynyl)carbamat (28).
Bei 0°C wurde Natriumhydrid (264 mg, 11,0 mmol) zu einer Lösung Benzylcarbamat 27 (1,89 g, 10,0 mmol) und 3-Chlor-2-(methoxymethyl)prop-1-en 5 (1,45 g, 12,0 mmol) in THF/DMF (1/1, 50 ml) zugefügt. Die erhaltene weiße Suspension wurde bei Raumtemperatur gerührt bis TLC den vollständigen Verbrauch des Substrates anzeigte. Danach wurde Wasser (25 ml) zugefügt und das Produkt wurde mit Ethylacetat (3 × 25 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung (25 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Flash-Chromatographie des Rückstandes (Pentan/Diethylether, 9:1 4:1) ergab das gewünschte Produkt als farblose Flüssigkeit (2,48 g, 91%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, 60°C): δ = 7.38–7.28 (m, 5H), 5.18 (s, 3H), 5.06 (s, 1H), 4.10 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.20 ppm (t, J = 2.4 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃, 60°C): δ = 155.8, 141.2, 136.7, 128.4, 128.0, 127.9, 114.1, 79.1, 73.7, 71.8, 67.6, 58.0, 48.7, 36.0 ppm; IR (neat): ṽ = 3291, 3067, 3033, 2983, 2931, 2893, 2820, 1698, 1587, 1534, 1498, 1453, 1411, 1367, 1353, 1290, 1229, 1193, 1107, 994, 946, 909, 877, 824, 768, 735, 696, 675 cm^–1; MS (70 eV): m/z (%): 273 [M⁺] (1), 198 (2), 138 (24), 128 (1), 106 (7), 91 (100), 77 (6), 65 (8), 55 (5), 39 (5); HRMS (ESI): berechnet für C₁₆H₁₉NO₃Na [M⁺ + Na]: 296.1257, gefunden: 296.1256.
Benzyl-3-(3,4-dichlorophenyl)prop-2-ynyl(2-(methoxymethyl)allyl)carbamat (11).
Triethylamin (1,72 ml, 13,4 mmol), PdCl₂(PPh₃)₂ (157 mg, 220 μmol) und Kupferiodid (85,4 mg, 450 μmol) wurden zu einer Lösung von Alkin 28 (2,45 g, 8,96 mmol) und 1,2-Dichlor-4-iodbenzol 4 (2,69 g, 9,86 mmol) in DMF (10 ml) hinzugefügt. Die erhaltene dunkelorangefarbene Lösung wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis TLC den Verbrauch des Substrates (5 h) anzeigte. Dann wurde gesättigte wässrige NH₄Cl-Lösung (25 ml) zugefügt und das Produkt wurde mit Ethylacetat (3 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 2-Dimethylaminoethanthiol-hydrochlorid (25 ml, 10% in Wasser) und Salzlösung (25 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), abfiltriert und eingeengt. Flash-Chromatographie des Rückstandes (Hexan/Ethylacetat, 19:1 → 9:1) ergab das gewünschte Produkt als hellgelbe Flüssigkeit (3,56 g, 95%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, 60°C): δ = 7.47 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.39–7.30 (m, 6H), 7.20 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz), 5.20 (s, 3H), 5.09 (s, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.30 ppm (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃, 60°C): δ = 155.8, 141.3, 136.7, 133.4, 132.9, 132.6, 130.8, 130.3, 128.5, 128.1, 127.9, 122.9, 114.1, 86.9, 81.6, 73.7, 67.6, 58.0, 49.1, 36.9 ppm; IR (neat): ṽ = 3066, 3033, 2982, 2926, 2891, 2819, 1700, 1586, 1546, 1498, 1457, 1408, 1367, 1351, 1227, 1193, 1106, 1031, 993, 910, 879, 819, 767, 752, 734, 696, 683 cm^–1; MS (70 eV): m/z (%): 418 [M⁺] (1), 326 (21), 282 (28), 253 (7), 223 (5), 183 (16), 91 (100), 64 (4); HRMS (ESI): berechnet für C₂₂H₂₁O₃Cl₂N⁺Na [M⁺ + Na]: 440.0791, gefunden: 440.0793.
(+)-(1S,6R)-Benzyl-6-(3,4-dichlorophenyl)-1-(methoxymethyl)-3-azabicyclo[4.1.0]-hept-4-en-3-carboxylat ((+)-29).
Ein Gemisch, das [(S,S,S,S-24c)·AuCl] (31,4 mg, 27.5 μmol) und AgBF₄ (4,87 mg, 25,0 μmol) in Toluol (2 ml) enthielt, wurde 10 min bei Raumtemperatur und 5 min bei 0°C in einer mittels einer Kappe verschlossenen Viole gerührt, bevor es in eine kalte (0°C) Lösung Enyne 11 (418 mg, 1,00 mmol) in Toluol (3 ml) mittels einer Kanüle, die mit einem PTFE-Filter (Perfect-Flow^®, 0,45 μm Porengröße, ∅ 13 mm) ausgestattet war, um die Niederschläge zurückzuhalten. Die erhaltene gelbe Lösung wurde gerührt, bis TLC eine vollständige Umwandlung des Substrats zeigte. An diesem Punkt wurde die Lösung von oben auf eine Silicagel-Säule gegeben und das Produkt mit Methyl-t-butylether/Hexan (1:19 → 1:9) eluiert, wobei die gewünschte Verbindung als farbloses Öl erhalten wurde (367 mg, 88%). [α] 20 / D = +179.0° (c 1.00, MeOH, 95% ee); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, 60°C): δ = 7.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.39–7.31 (m, 6H), 7.14 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.62 (br. s, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 3.09 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 2.97 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.44 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 1.29 ppm (d, J = 5.1 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃, 60°C): δ = 154.0, 141.6, 136.3, 132.3, 131.5, 130.9, 130.1, 128.8, 128.6, 128.3, 128.1, 122.4, 114.1, 75.2, 67.8, 58.7, 42.1, 29.7, 27.8, 22.8 ppm; IR (neat): ṽ = 3067, 3034, 2982, 2926, 2891, 2830, 1705, 1647, 1592, 1554, 1497, 1470, 1448, 1411, 1389, 1339, 1304, 1233, 1193, 1171, 1100, 1056, 1029, 1002, 951, 908, 884, 850, 823, 804, 783, 762, 729, 696, 676 cm^–1; MS (70 eV): m/z (%): 418 [M⁺] (1), 328 (8), 282 (13), 250 (4), 91 (100), 65 (5), 45 (13); HRMS (ESI): berechnet für C₂₂H₂₁O₃C₁₂N₁Na₁ [M⁺ + Na]: 440.0791, gefunden: 440.0791; HPLC: 250 mm Chiralpak IA, 5 μm, No.: IA00CE-LH028, n-Heptan/i-Propanol = 70/30, Fließgeschwindigkeit = 1.0 ml/mim; Hauptenantiomer t_R = 5.76 mm; geringeres Enantiomer t_R = 11.31 min.
(–)-GSK1360707 ((–)-1).
Azabicyclo[4.1.0]hept-4-en (+)-29 (325 mg, 0,780 mmol) wurde in Ethylacetat/Methanol (1/1, 10 ml) gelöst. Na₂CO₃ (83 mg, 0,78 mmol) und Palladiumschwarz (2,1 mg, 20 μmol) wurden zugefügt und die resultierende Suspension wurde 30 h unter 1 atm Wasserstoff bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, gesättigte wässrige NaHCO₃-Lösung (25 ml) wurde zugefügt und das Produkt mit Diethylether (4 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO₄), abfiltriert und eingeengt und ergaben (–)-GSK1360707 als farbloses Öl (202 mg, 91%). [α] 20 / D = –7.5° (c 0.58, CCl₄); ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 7.43 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 3.32 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.08 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.79–2.72 (m, 1H), 2.69–2.62 (m, 1H), 2.03–1.91 (m, 1H), 1.87–1.78 (m, 1H), 1.72 (br. s, 1H), 1.03–0.99 ppm (m, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ = 145.5, 132.0, 131.3, 130.1, 130.0, 128.8, 77.1, 58.6, 47.5, 42.8, 33.5, 28.9, 25.9, 19.7 ppm; IR (neat): ṽ = 2922, 2891, 2852, 2824, 1675, 1638, 1594, 1552, 1469, 1393, 1376, 1321, 1259, 1192, 1132, 1098, 1029, 954, 872, 820, 800, 770, 733, 707, 674 cm^–1; MS (70 eV): m/z (%): 286 [M⁺] (17), 254 (53), 240 (13), 221 (37), 213 (97), 189 (40), 176 (19), 154 (19), 115 (15), 100 (67), 68 (44), 43 (45); HRMS (ESI): berechnet für C₁₄H₁₈OCl₂ [M⁺ + H]: 286.0759, gefunden: 286.0757. Die physikalischen und spektroskopischen Eigenschaften entsprachen denen, wie sie in der Literatur beschrieben werden (V. I. Elitzin, K. A. Harvey, H. Kim, M. Salmons, M. J. Sharp, E. A. Tabet, M. A. Toszko, Org. Proc. Res. Dev. 2010, 14, 912–917).
(–)-GSK1360707-HCl ((–)-1-HCl).
Eine Lösung von Salzsäure (1 M in Diethylether, 1,6 ml, 1,6 mmol) wurde tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von (–)-GSK1360707 ((–)-1, 202 mg, 0,710 mmol) in Diethylether (20 ml) bei 0°C zugefügt. Die erhaltene Suspension wurde 10 Min bei 0°C und 30 Min bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde dekantiert und der weiße Feststoff im Vakuum getrocknet, um die gewünschte Verbindung in quantitative Ausbeute zu erhalten (229 mg). [α] 20 / D = –27.8° (c 1.05, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 9.18 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 7.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1 H), 3.45 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.16–3.09 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.99 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.83–2.74 (m, 1H), 2.61 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.21–2.07 (m, 1H), 2.06 (dt, J = 14.5, 4.1 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 1.26 ppm (d, J = 6.0 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆): δ = 143.5, 131.4, 130.7, 130.3, 129.6, 129.3, 76.4, 57.9, 43.7, 38.3, 28.7, 26.9, 22.1, 19.0 ppm; IR (neat): ṽ = 2928, 2807, 2769, 2749, 2653, 2627, 2541, 2440, 1592, 1552, 1472, 1395, 1380, 1197, 1134, 1100, 1029, 950, 886, 818, 772, 710, 677 cm^–1; MS (ES'): m/z = 286 [M – Cl], 607 [2M – Cl]; HRMS (ESI): berechnet für C₁₄H₁₈NOCl₄ [M + Cl]: 356.0148, gefunden: 356.0151. Die physikalischen und spektroskopischen Eigenschaften entsprachen denen, wie sie in der Literatur beschrieben werden (B. Bertani, R. DiFabio, F. Micheli, G. Tedesco, S. Terreni, WO/2008/031772 , 2008).
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
Zitierte Patentliteratur

WO 2008/031772 [0004, 0042]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

V. I Elitzin, K. A. Harvey, H. Kim, M. Salmons, M. J. Sharp, E. A. Tabet, M. A. Toszko, Org. Proc. Res. Dev. 2010, 14, 912–917 [0002]
F. Micheli et al., J. Med. Chem. 2010, 53, 4989–5001 [0002]
V. I. Elitzin, K. A. Harvey, H. Kim, M. Salmons, M. J. Sharp, E. A. Tabet, M. A. Toszko, Org. Proc. Res. Dev. 2010, 14, 912–917 [0005]
N. M. Deschamps, V. I. Elitzin, B. Liu, M. B. Mitchell, M. J. Sharp, E. A. Tabet, J. Org. Chem. 2011, 76, 712–715 [0006]
Übersichten über Phosphoramidite und Phosphite: J. F. Teichert, B. L. Feringa, Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 2486–2528 [0008]
M. T. Reetz, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 2556–2588 [0008]
Übersicht über TADDOLe: D. Seebach, A. K. Beck, A. Heckel, Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 92–138 [0008]
H. Teller, S. Flügge, R. Goddard, A. Fürstner, Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 1949–1953 [0008]
N. M. Deschamps, V. I. Elitzin, B. Liu, M. B. Mitchell, M. J. Sharp, E. A. Tabet, J. Org. Chem. 2011, 76, 712–715 [0021]
N. M. Deschamps, V. I. Elitzin, B. Liu, M. B. Mitchell, M. J. Sharp, E. A. Tabet, J. Org. Chem. 2011, 76, 712–715 [0025]
K. Mori, Tetrahedron 1974, 30, 4223–4227 [0029]
T. Masquelin, D. Obrecht, Synthesis 1995, 3, 276–284 [0035]
R. M. Wilson, R. K. Thalji, R. G. Bergman, J. A. Ellman, Org. Lett. 2006, 8, 1745–1747 [0036]
V. I. Elitzin, K. A. Harvey, H. Kim, M. Salmons, M. J. Sharp, E. A. Tabet, M. A. Toszko, Org. Proc. Res. Dev. 2010, 14, 912–917 [0041]

Claims

Verfahren zur Darstellung von GSK1360707 (1) und verwandter Verbindungen mit 6-Aryl-1-[(alkyloxy)alkyl]-3-azabicyclo[4.1.0]heptan Grundgerüst, sowie davon abgeleiteter Salze, in optisch aktiver Form mit Hilfe einer asymmetrischen Gold-katalysierten Cycloisomerisierung, dadurch gekennzeichnet, dass im Schlüsselschritt Enin-Substrate der allgemeinen Formel 7 zu Produkten der allgemeinen Formel 8 gemäß Gleichung Gl (1) umgesetzt werden,
worin R₁ = C1-C12 Aryl, R2 = C1-C6 Alkyl, R3 = -C(O)OR₄, -SO₂R₅ mit R₄, R₅ = C1-C6 Alkyl, C1-C12 Aryl sein können, L eine chirale, monodentate Phosphorverbindung der allgemeinen Formel 9 ist,
worin R₆ = C1-C12 Aryl, R₇ = C1-C6 Alkyl, C1-C12 Aryl, Z = O, NR₈ mit R₈ = C1-C6 Alkyl, C1-C12 Aryl, und/oder die Substituenten R₇ und R₈ unter Bildung eines 5- bis 8-gliedrigen Ringes miteinander verbunden sein können, R₉, R₁₀ = C1-C6 Alkyl, und/oder die Substituenten R₉ und R₁₀ unter Bildung eines 5-gliedrigen Ringes miteinander verbunden sein können, X = BF₄, SbF₆, B((C1-C6 Aryl)₄), Al((O-(C1-C6)Alkyl)₄, OSO₂CF₃ (= OTf), OSO₂(C1-C6)Alkyl, OSO₂(C1-C12 Aryl), NTf₂, C(Tf)₃, NO₃, F, und Y = Halogen sein kann.
Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der allgemeinen Formel 10 als Enin-Substrate gemäß Gleichung Gl (1) umgesetzt werden,
worin R₁₁ ausgewählt werden kann aus der Liste: Phenyl, 4-Chlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 3-Chlor-4-Fluorphenyl, 3-Chlor-4-(Trifluormethyl)phenyl, 4-Chlor-3-(Trifluormethyl)phenyl, 4-Trifluormethyloxyphenyl, 2-Naphthyl, R₁₂ ausgewählt werden kann aus der Liste: Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Benzyl, Phenyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Cyclopropylmethyl, R₁₃ ausgewählt werden kann aus der Liste: Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Benzyl, Methoxybenzyl, Dimethoxybenzyl, Trimethoxybenzyl, Halogenylbenzyl, Nitrobenzyl, Cyanobenzyl, Phenylbenzyl, Di(halogenyl)benzyl, Trifluormethylbenzyl, Naphthylmethyl, 9-Fluorenylmethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, 2-(Trimethylsilyl)ethyl, 2-(Phenylsulfonyl)ethyl, Allyl, Phenyl.
Verfahren gemäß Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der allgemeinen Formel 10a als Enin-Substrate gemäß Gleichung Gl (1) umgesetzt werden,
worin R₁₁ ausgewählt werden kann aus der Liste: Phenyl, 4-Chlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 3-Chlor-4-Fluorphenyl, 3-Chlor-4-(Trifluormethyl)phenyl, 4-Chlor-3-(Trifluormethyl)phenyl, 4-Trifluormethyloxyphenyl, 2-Naphthyl, R₁₂ ausgewählt werden kann aus der Liste: Methyl, Ethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Cyclopropylmethyl, R₁₃ ausgewählt werden kann aus der Liste: Benzyl, Methoxybenzyl, Dimethoxybenzyl, Trimethoxybenzyl, Halogenylbenzyl, Nitrobenzyl, Cyanobenzyl, Phenylbenzyl, Di(halogenyl)benzyl, Trifluormethylbenzyl, Naphthylmethyl, 9-Fluorenylmethyl.
Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formeln 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 als Enin-Substrate gemäß Gleichung Gl (1) umgesetzt werden
Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass chirale, monodentate Phosphoramidit Liganden L der allgemeinen Formeln 20 oder 21 oder die daraus hergestellten Goldkomplexe der allgemeinen Formel LAuY
eingesetzt werden, worin R₁₄ ausgewählt werden kann aus der Liste: Phenyl, Methylphenyl, Dimethylphenyl, Trimethylphenyl, Phenylphenyl, tert-Butylphenyl, Di(tert-Butyl)phenyl, Methoxyphenyl, Dimethoxyphenyl, Trifluormethylphenyl, Naphthyl, R₁₅ ausgewählt werden kann aus der Liste: H, Methyl, Ethyl, Propyl, Phenyl, Methylphenyl, Dimethylphenyl, Trimethylphenyl, Phenylphenyl, tert-Butylphenyl, Di(tert-Butyl)phenyl, Methoxyphenyl, Dimethoxyphenyl, Trifluormethylphenyl, Naphthyl, die Substituenten R₁₆ ausgewählt werden können aus der Liste: H, Methyl, Ethyl, Propyl, Phenyl, Methylphenyl, Dimethylphenyl, Trimethylphenyl, Phenylphenyl, tert-Butylphenyl, Methoxyphenyl, Dimethoxyphenyl, Trifluormethylphenyl, Naphthyl, und/oder die beiden Substituenten R₁₆ unter Bildung eines 5- bis 8-gliedrigen Ringes miteinander verbunden sein können, die Substituenten R₁₇ ausgewählt werden können aus der Liste: H, Methyl, Ethyl, Phenyl, und/oder die beiden Substituenten R₁₇ unter Bildung eines 3- bis 8-gliedrigen Ringes miteinander verbunden sein können, und Y wie in Anspruch 1 definiert ist.
Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass als chirale monodentate Phosphoramidit Liganden L Verbindungen der Formeln 22a–c, 23a–c, 24a–c, 25a–c oder die daraus hergestellten Goldkomplexe der allgemeinen Formel LAuY
eingesetzt werden, wobei Y wie in Anspruch 1 definiert ist.
Verfahren zur Durchführung von Cycloisomerisierungen von Enin-Substraten mit Hilfe von Komplexen der allgemeinen Formel LAuY, worin L und Y wie in Anspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, dass aromatische und aliphatische Kohlenwasserstoffe als Lösungsmittel eingesetzt werden; besonders bevorzugt sind Pentane, Hexane, Heptane, Octane, Petrolether, Benzol, Toluol, Xylole, Mesitylen, Cumol, Chlorbenzol, Brombenzol, Fuorbenzol, Methoxybenzol, Trifluormethylbenzol, Dichlorbenzole, Trichlorbenzole; auch Mischungen dieser Lösungsmittel können eingesetzt werden.
Verfahren zur Darstellung von GSK1360707 (1) und verwandter Verbindungen mit 6-Aryl-1-[(alkyloxy)alkyl]-3-azabicyclo[4.1.0]heptan Grundgerüst gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass aus den durch Cycloisomerisierung von Enin-Substraten der allgemeinen Formel 10a mit Hilfe von Goldkomplexen der allgemeinen Formel LAuY gewonnenen Produkten der Wirkstoff durch Reaktion mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators freigesetzt wird.
Verfahren zur Darstellung von GSK1360707 (–)-1 gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff (–)-1 durch Reaktion der Vorstufe (+)-29 mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladium-Katalysators erhalten wird,
wobei Cbz = Benzyloxycarbonyl (-C(O)OCH₂Ph) bedeutet.