DD297066A5

DD297066A5 - Verfahren und vorrichtung zum transdermalen applizieren von dexmedetomidin

Info

Publication number: DD297066A5
Application number: DD90343324A
Authority: DD
Inventors: Kenneth J Colley; Donald R Wilson; Gary W Cleary; Risto Lammintausta
Original assignee: ��@��@��k��; ��@��k��
Priority date: 1989-08-18
Filing date: 1990-08-08
Publication date: 1992-01-02
Also published as: IE67127B1; NZ234749A; PL286525A1; JPH05503916A; IE902993A1; EP0413487B1; PL165023B1; HU9200517D0; LV10685B; FI100857B; PT95002B; CA2064687C; EP0413487A1; DE69019628D1; BG95935A; AU6183490A; NO920521D0; RU2098083C1; DE69019628T2; FI920576A0

Abstract

Es wird die transdermale Applikation von Dexmedetomidin, dem rechtsdrehenden Isomeren des Medetomidins beschrieben. Das Verfahren schlieszt das Sedieren eines Patienten durch Applizieren von Dexmedetomidin durch eine vorgegebene Hautflaeche mit einer Applikationsgeschwindigkeit und ueber eine Zeitspanne ein, die ausreicht, das gewuenschte Sedierungsniveau zu erreichen. Es wird auch ein therapeutisches System zum transdermalen Applizieren des Medikamentes geliefert. Das therapeutische System liegt in Form eines Hautpflasters vor, das ein Schichtkoerper aus einer Unterstuetzungsschicht, einer wahlweisen Verankerungsklebeschicht, einer Kontaktklebeschicht und einer oder mehr zusaetzlichen Schichten ist.{Dexmedetomedin; Applikation, transdermal; Hautflaeche; Hautpflaster; Schichtkoerper; Unterstuetzungsschicht; Verankerungsklebeschicht; Kontaktklebeschicht; Sedierungsniveau}

Description

Hierzu 2 Seiten Zeichnungen

Beschreibung

Die Erfindung betrifft ganz allgemein die Applikation von Dexmedetomidin /u sedativen, hypotensiven, analgetischen und/oder anxiolytischen Zwecken und betrifft insbesondere ein Verfahren und eine Vorrichtung zum Applizieren des Medikaments durch die Haut

Medetomidin oder 4(5)-[a-Methyl-2,3-dimethyl-benzyl]imidazol mit der Struktur

ist ein relativ neues Medikament, von dem bekannt ist, daß es ein starker und selektiver a-2-Rezeptor-Agonist ist. Es wurde als nützliches antlhypertensives (blutdrucksenkendes) Mittel (EP 72615), als Sedati /um für Tiere (EP 187471) und als Anxiolytikum (US 4783477) erkannt. Medetomidin umfaßt, wie aus seiner Struktur (I) abgeleitet werden kann, eine Mischung optischer Isomere; die Herstellung, Trennung und Reinigung der rechtsdrehenden und linksdrehenden Isomere ist beschrieben worden (EP 300652). Ferner ist nachgewiesen worden, daß das rechtsdrehende lsomer-„Dexmedetomidine"- das wirksame Isomer ist, während das 1-lsomer weit weniger stark wirkt.

Zusätzlich zu dem vorstehend genannten Stand der Technik betreffen die folgenden Druckschriften die Chemie und Pharmakologie des Medetomidins, seiner Salze und seiner Isomerenkomponenten; A. Karjalainen, Acta Chem. Scand. [1988) 42:

537-54*; E.MacDonald et al, Eur. J. Pharmacol. (1988) 158:119-127; E.Mac.Donald et al, Ann. CIIn. Res. [1988) 20:298-310; R.Virtanen et al., Eur. J. Pharmacol. (1988) 150:9-14; R.G.Vickery et al, Anaesth. Anaig. |1988] 67: 611-615; ü. Stenberg et al,

J. Vet. Pharmecol. Ther. (1987) 10: 319-323 und M. Scheinin et al, Br. J. CIIn. Pharmacol. (1987) 24:433-451.

Die vorliegende Erfindung betrifft speziell die Applikation von Dexmedetomidin durch die Haut. Viele Systeme sind entwickelt und benutzt worden, um Medikamente transdermal abzugeben; die Abgabe von Medikamenten durch die Haut hat nachweislich viele Vorteile. In erster Linie ist eine solcher Abgabeweise ein bequemer, angenehmer und nichtinvasiver Weg der Medikamentenapplikation. Die variablen Absorptions· und Metabolisierungsgeschwindigkeiten, die bei der oralen Behandlung auftreten, werden vermieden und andere anhaftende Unannehmlichkeiten, wie z. B. gastrointestinale Reizungen und dergleichen, werden ebenso ausgeschlossen. Die transdermale Abgabe von Medikamenten ermöglicht auch einen hohen Grad an Kontrolle hinsichtlich der Blutkonzentration jedes speziellen Medikaments. Zu repräsentativen Patenten, die Vorrichtungen zur transdermalen Abgabe von Medikamenten beschreiben, gehören: US 3598122; 3598123; 3 7316b3; 3797494; 3854480; 3923939; 3926188; 3964482 und 4717568.

Keine der vorstehend genannten Schriften oder irgendein anderer bekannter Stand der Technik beschreibt eine Vorrichtung zum transdermalen Applizieren von Dexmedetomidin. Auch nennt der bekannte Stand der Technik keine Daten der Hautdurchlässigkeit oder der therapeutischen Applikationsgeschwindigkeiten in Bezug auf Dexmedetomidin. Auch die transdermale Applikation von Dexmedetomidin ist unbekannt und in keiner Weise durch den Stand der Technik nahegelegt.

Dementsprechend ist es eine Hauptaufgabe der Erfindung, ein Verfahren und eine Vorrichtung zum transdermalen Applizieren von Dexmedetomidin zur Verfügung zu stellen.

Weiterhin soll ein Verfahren zum Sedieren von Patienten geliefert werden, das die Applikation von Dexmedetomidin in den Patienten durch eine vorbestimmte Fläche unversehrter Haut über eine Zeitspanne und mit einer Applikationsgeschwindigkeit, die zum Erreichen der Sedierung ausreichen, umfaßt.

Auch soll ein Verfahren zum transdermalen Applizieren von Dexmedetomidin geliefert werden, das eine Koapplikation mit einem Beschleuniger für die Hautpermeation einschließt.

Ferner soll ein transdermales System zum Applizieren von Dexmedetomidin zur Verfügung gestellt worden, das einen Schichtkörper aus einer Unterstützungsschicht, einer oberen, wahlweisen Verankerungsklebeschicht, einer unteren Kontaktklebeschicht, die anfangs das Medikament enthält, und einer hochporösen, strukturellen Zwischenschicht zwischen den beiden Klebeschichten.

Weitere Aufgaben der Erfindung werden in der folgenden Beschreibung angegeben, werden deryf achleuten teilweise bei der Untersuchung des folgenden klar oder bei der Anwendung der Erfindung erkannt werden.

Hinsichtlich eines Aspektes ist die Erfindung ein Verfahren zum Sedieren eines Patienten durch transdermales Applizieren von Dexmedetomidin, d. h. durch Applizioren des Medikamentes durch eine vorgegebene Fläche unversehrter Haut. Dem Verfahren geht voraus, daß gefunden wurde, daß Dexmedetomidin tatsächlich zum Erreichen gewünschter systemischer Wirkungen durch die Haut appliziert werden kann. In einer bevorzugten Ausführungsform wird ein Hautpermeationsbeschleuniger zusammen mit dem Medikament appliziert, um die Durchlässigkeit der Haut in Bezug auf das Medikament zu erhöhen und eine schnellere Abgabe zu erreichen. Da die Clearance (Ausscheidungs-)-Geschwindigkeit des Dexmedetomidins aus dem Körper recht hoch ist, wird bevorzugt, daß die Applikation kontinuierlich über die gesamte Zeitspanne erfolgt, in der eine Sedierung gewünscht wird.

Es ist anzumerken, daß, obwohl die vorliegenden Eifindung auf der Wirkung des Dexmedotmidins als Sedativum gerichtet ist, „Sedierung", wie es hier benutzt wird, alle potentiellen Verwendungen dos Medikamentes umfassen soll, die von seiner Wirkung als α-2-Rezeptor Agonist herrühren, z. B. seine Verwendung '.is hypertensives (blutdrucksenkendes) Mittel, als Anxiolytikum oder als Analgetikum.

Hinsichtlich eines anderen Aspektes der Erfindung wird ein therapeutisches System zum transdermal Applizieren von Dexmedetomidin in Form eines Hautpflasters geliefert. Das Hautpflaster ist ein Schichtkörper, der eine obere Unterstützungsschicht und zwei verschiedene Klebeschichten enthält. Die untere „Kontakt-"klebeschicht ist anfangs so aufgebaut, daß sie das Medikament enthält. Es wird bevorzugt, daß der Schichtkörper eine hochporöse Zwischenschicht zwischen den beiden Klebeschichten enthält, z. B. aus einem Faservlies. Diese Zwischenschicht ist in bezuy auf das in der Vorrichtung enthaltene Medikament und irgendwelche Vehikel oder Lösungsvermittler hinsichtlich der Poren vollkommen durchlässig und dient in erster Linie als strukturelle Verstärkungsschicht, aber nicht als Geschwindigkeitskontrollschicht.

Fig. 1: stellt einen Querschnitt einer Vorrichtung der Erfindung unmittelbar nach der Schichtung der

Schichtkomponenten dar

Fig. 2: stellt einen Querschnitt der in Fig. 1 gezeigten Vorrichtung dar, nachdem die Schichten Zeit zum gegenseitigen

Durchdringen gehabt haben

Fig. 3: veranschaulicht graphisch die Ergebnisse des in Beispiel 2 beschriebenen Experimentes.

Die Erfindung basiert darauf, daß Dexmedetomidin zum Erreichen der gewünschten systemischen Wirkungen des Medikaments durch die Haut appliziert werden kann, ohne daß eine der Nebenwirkungen oder Komplikationen auftritt, die häufig von oralen oder anderen Arten der syste" ^:3chen Applikation herrühren. Das Verfahren der Erfindung schließt das transdermale Applizieren von Dexmedetomidin zum Zwecke der „Sedierung" eines Patienten ein, d.h. die Verwendung als Sedativum als solches oder die Verwendung als Antihypertensivum (blutdrucksenkendes Mittel),

Analgetikum oder Anxiolytikum. Diese verschiedenen Indikationen rühren alle von der Tatsache her, daß Dexmedetomldin eine a-adrenerge Stimulation bewirkt.

Das Verfahren schließt das Applizieren von Dexmedetomidin auf eine vorgegebene Fläche unversehrter Haut über eine Zeitspanne und mit einer Applikationsgeschwindigkoit ein, die ausreichen, eine Sedierung zu bewirken. Da die Clearance-Geschwind; jkeit des Dexmedetomidin* aus dem Körper relativ hoch ist, wird bevorzugt, daß die Applikation des Medikamentes kontinuierlich über die gesamte Zeitspanne erfolgt, während der die Sedierung gewünscht wird. Diezur Einstellung von für eine luichte Sedierung aucreichenden Blutsphgeln an Medikament bevorzugte AppPkationsgeschwindigkeit, beträgt etwa 0,10 bis etwa 200ug/h, bevorzugter liegt sie im Bareich von etwa 15 bis etwa 75^g/h, wobei die Applikation durch eine Hautfläche von etwa 2,0 bis 90cm², bevorzugter von etwa 10 bis etwa 30cm³ erfolgt. Die Menge an in die Haut abgegebenem Medikament kann durch eine Reihe von Faktoren beeinflußt werden, wozu die Hautpflastergröße, der Grad an ursprünglicher Medikamentbeladung, die Verwendung eines Hautpermeationsbeschleunigers und die Verwendung verschiedener Materialien für die Medikamentabgabevorrichtung gehören.

In einigen Fällen kann es wünschenswert sein, schnell eine hohe Plasmakonzentration an Dexmedetomidin herbeizuführen. Dies kann durch Verwendung einer zweiten schnell-abgebenden Transdermal-Vorrichtung zusätzlich zu der erfindungsgemäßen Abgabevorrichtung 0. Ordnung erreicht werden. Diese Zusatzvorrichtung liefert eine große Anfangsmenge an Dexmedetomidin, um eine wirksame Konzentration im Subjekt aufzubauen. Danach fällt sie über einen Zeitraum von 0,5-2 h exponentiell auf Null ab. Der Nutzeffekt ist hierdurch eine hohe Anfangskonzentration, die graduell bis zu der der Steady-State-(Fließgleichgewicht)-Applikation der erfindungsgemäßen Abgabevorrichtung O.Ordnung absinkt. Die Zusatzvorrichtung wird vorzugsweise an einer hochdurchlässigen Haut angebracht, z.B. an der Stirn. Ein solches System ist insbesondere nützlich für die chirurgische Anaesthesia, bei der die Zusatzvorrichtung in Kombination mit der Vorrichtung 0. Ordnung genug Dexmedetomidin liefert, um den Patienten zu anaesthesieren, gefolgt von einer Dauer an niedrigerer, postoperativer Sedierung, die durch die Vorrichtung O.Ordnung allein bewirkt wird.

Die bevorzugte chemische Form des Dexmedetomidin¹; für die transdermale Applikation ist die freie Base, da die Haut hinsichtlich der Basenform des Medikamentes etwas durchlässiger ist als für ihre Salze. Die Säureadditionssalze des Medikamentes können jedoch transdermal appliziert werden, falls dies gewünscht wird, vorausgesetzt, daß ein lösungsvermittelndes Vehikel sowie vorzugsweise ein Hautpermeationsbeschleuniger verwendet wird. Derartige Säureadditionssalze können beispielsweise mit anorganischen Säuren gebildet werden, wie z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, und organischen Säuren, wie z. B. Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Oxybernsteinsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäuro, Ethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Salicylsäure.

Obwohl es für die transdermale Applikation des Medikamentes nicht wesentlich ist, wird bevorzugt, daß ein Beschleuniger für die Permeation durch die Haut zusammen mit dem Medikament koappliziert wird, unabhängig davon, ob dieses in Base- oder Salzform appliziert wird. Irgendeine Zahl der vielen in der Technik bekannten Hautpermeationsbeschleuniger kann verwendet werden. Zu den geeigneten Beschleunigern gehören z.B. Dimethylsulfoxid (DMSO), Dimethylformamid (DMF), Ν,Ν-Dimethylacetamid (DMA), Decylmethylsulfoxid (Ct₀MSO), Polyethylenglykolnmonolaurat (PEGML), Glycerinmonolaurat, Ethanol, Eukalyptol, Lecithin, die 1-n-Dodecylcyclazacycloheptan-2-one (erhältlich unter dem Warenzeichen Azone von Nelson Research & Development Co., Irvine, CA), und Propylenglykolmonolaurat (PGML).

Besonders bevorzugte Hautpermeationsbeschleuniger zur Anwendung in Verbindi .ng mit der transdermalen Applikation von Dexmedetomidin sind Ester mit der Formel (CH₃(CH₂)_mCOO)„R, worin m eine Zahl im Bereich von 8 bis 16, η gleich 1 oder 2 und R ein niederer C,-C₃-Alkylrest ist, der entweder unsubstituiert oder mit einer oder zwei Hydroxygruppen substituiert ist. In dem bevorzugten Ausführungsbaispiel Ist die Esterkomponente ein niederes (C,-C₃)-Alkyllaurat (d. h. m ist 10 und η ist 1), und in einem besonders bevorzugten Fall ist sie „PGML". Es ist den Fachleuten bekannt, daß das käuflich erhältliche und als „PGML" verkaufte Material typischerweise eine Mischung aus Propylenglykolmonolaurat selbst, Propylenglykoldilaurat und entweder Propylenglykol, Methyllaurat oder beidem ist. Deshalb sollen die hier verwendeten Ausdruck „PGML" oder „Propylenglykolmonolaurat" sowohl die reine Verbindung als auch die typischerweise käuflich erhaltene Mischung umfassen. Eine „ausreichende bzw. wirksame" Menge eines Hautpermeationsbeschleunigers bedeutet, sowie es hier verwendet wird, eine Menge, die den gewünschten Anstieg an Hautdurchlässigkeit hervorruft, und entsprechend die gewünschte Tiefe der Durchdringung, Applikationsgeschwindigkeit und Menge an abgegebenem Medikament.

Im allgemeinen werden Träger der Vehikel typischerweise in der Dexmedetomidin-Forrrulierung zusammen mit einen: Hautpermeationsbeschleuniger vorhanden sein. Da die Dexmedetomidinbase ein Feststoff ist, ist zum transdermalen Applizieren des Medikamentes ein Lösungsvermittler irgendeiner Art erforderlich. Ein ausgewählter Hautpermeationsbeschleuniger kann diesem Zweck dienen; alternativ kann ein oder können mehrere Lösungsvermittler zusätzlich zum Hautpermeationsbeschleuniger anwesend sein. Andere Träger oder Vehikel können ebenfalls anwesend sein: diese Ausdrücke schließen Trägermaterialien ein, die generell für die transdermale Medikamentenapplikation geeignet sind, die nicht toxisch sind und nicht mit anderen Komponenten der Zusammensetzung in einer schädlichen Weise wechselwirken. Zu den Beispielen geeigneterTräger oder Vehikel für die Anwendung gehören: Wasser, Mineralöl, Silikon, flüssige Zucker, Wachse, Vaseline und andere Öle und polymere Materialien.

Das therapeutische System zum transdermalen Applizieren von Dexmedetomidin nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ist ein Schichtkörper, wie er in den Figuren 1 und 2 gezeigt ist. Die Vorrichtung (1) umfaßt: (a) eine Unterstützungsschicht (10), die als obere Oberfläche der Vorrichtung d'ent; (b) wahlweise eine Verankerungsklebeschicht (11), die an die Unterstützungsschicht angrenzt; und (c) eine Kontaktklebeschicht (12), die die Basisfläche der Vorrichtung bildet und mit der Haut während des Gebrauchs in Kontakt steht und daran haftet. Der Schichtkörper enthält vorzugsweise auch (d) wahlweise eine poröse Zwischenschicht (13) zwischen der Verankerungs- und der Kontaktklebeschicht, wenn eine Verankerungsschicht vorhanden ist, und besteht typischerweise aus einem absorbierenden Faservlies. Nach der Laminierung (Schi :htung) sickern die Verankerungsund die Kontaktkleber in die Zwischenschicht ein und bilden eine Verbundschicht (14) mit ein'>m oberen Bareich (15), der die Zwischenschicht und den Verankerungskleber umfaßt, und einen unteren Bereich (16), der dia Zwischenschicht und den

Kontaktkleber umfaßt. Wenn sie verpackt ist, d. h. vor der Applikation, umfaßt die Vorrichtung vorzugsweise auch einen Trennoder Schutzbelng (17), der auf die freiliegende Kontaktschicht laminiert ist.

Die Unterstützungsschicht fungiert als hauptsächliches strukturelles Bauelement der Vorrichtung und verleiht der Vorrichtung viel von seiner Flexibilität, geeigneten Faltung und wenn notwendig Abgeschlossenheit oder Dichtigkeit. Die Unterstützungsschicht kam .uch als Schutzabdeckung dienen, um einen Verlust an Medikament und/oder Vehikel via Durchgang durch die obere Oberfläche der Vorrichtung zu verhindern. Die Unterstützungsschicht kann verwundet werden, um der Vorrichtung einen Grad an Abgeschlossenheit zu vermitteln, derart, daß die bedeckte Hautfläche bei Anwendung feucht wird. Die Schutzschicht besteht vorzugsweise aus einer Folie oder einem Film eines vorzugsweise flexiblen elastomeren Materials, das im wesentlichen für Dexmedetomidin undurchlässig ist. Die Schicht ist vorzugsweise etwa 0,0005" bis etwa 0,003" in der Dicke und kann wahlweise pigmentiert, metallisiert oder mit einer mattieiten Oberfläche versehen sein, die zum Beschreiben geeignet ist.

Die Schicht besteht vorzugsweise aus einem Material, das es der Vorrichtung erlaubt, den Konturen der Haut zu folgen, und das bequemerweise auf Hautflächen, wie z. B. an Gelenken oder anderen flexiblen Stellen, getragen werden kann, die normalerweise einer mechanischen Verformung unterworfen sind, so daß eine geringe oder keine Wahrscheinlichkeit besteht, da¹} die Vorrichtung sich aufgrund von Unterschieden in der Flexibilität oder der Elastizität der Haut und der Vorrichtung von der Haut löst. Beispiele an für die Unterstützungsschicht geeigneten elastomeren Polymeren sind: Polyetheramidblockpolymere, wie z. B. PEBAX-Polymere; Polyethylenmethylmethacrylatblockpolymere (EMA), wie z.B. NUKRELL-Polymere; Polyurethane, wie z.B. PELLATHAN- oder ESTAN-Polymere; Silikonelastomere, Polyesterblockpolymere, die aus harten und weichen Segmenten zusammengesetzt sind (z. B. HYTREL-Polymere), auf Gummi basierende Polyisobutylen-, Styrol-, Styrol Butadien- und Styrol-Isoprencopolymere.

Flexible Polymere schließen Polyethylen, Polypropylen, Polyester (z.B. Polyesterterephthalat, „PET") ein, die als Filme oder Laminate erhalten werden können. Das besonders für die Unterstützung verwendete Polymer wird von dem in die Vorrichtung eingearbeitetem Material abhängen, was die Vehikel, Lösungsvermittler, Permeationsbeschleuniger usw. einschließt. Das zur Zeit bevorzugte flexible Unterstützungsmaterial ist ein 1 mil oberflächenmettierter Polyesterfilm, der zum Beschreiben geeignet und von DuPont (Mylar) und ICI Americas Inc. (Melinex) erhältlich ist. Ein anderes zur Zeit bevorzugtes Material ist ein metallisierter Polyester, der mit Polyethylen beschichtet ist, erhältlich von 3M als # 1109. Ein alternatives bevorzugtes Unterstützungsmaterial ist ein transparenter Polyester (3 M # 139).

Dia wahlweise vorhandene Verankerungsklebeschicht haftet an der Unterstützungsschicht und der Kontaktschicht. Die Verankerungsschicht wird besonders bevorzugt bei Ausführungsbeispielen der Vorrichtung, die Permeationsbeschleuniger verwendet, da der Beschleuniger sonst dazu neigt, die Trennung der Grund- und Kontaktklebeschicht zu fördern. Der Verankerungskleber muß mit Dexmedetomidin und dem verwendeten Vehikel kompatibel sein. Es wird bevorzugt, daß Dexmedetomidin in dem Verankerungskleber eine geringe Löslichkeit besitzt, und speziell, daß es im sich im wesentlic'ien nicht zwischen ier Kontaktschicht und der Verankerungsschicht verteilt.

Dementsprechend wird der für die Verankerungsschicht ausgewählte besondere Kleber teilweise von der ausgewählten Kontaktschichtzusammensetzung und den Unterstützungsmaterialien abhängen, teilweise aber ayeh von don relativen Verteilungskoeffizienten zwischen den Kontakt- und Verankerungsschichten abhängen. Geeignete Klebstoffe für die Verankerungsschicht schließen ein: Polysiloxane, Polyisobutylene, Polyacrylate, Polyurethane, Weich-Ethylen-Vinylacetatcopolymere, niedermolekulargewichtige Polyetheramidblockpolymeie (z. B. PEBAX), klebrige Gummis, wie z.B. Polyisobuten, Polystyrol-Isoprencopolymere, Polystyrol-Butadiencopolymere und Mischungen davon. Zur Zeit bevorzugte Verankerungskleber sind Polyisobutylene, Acrylate und Silikone, insbesondere Polyisobutylene. Die Dicke der Verankerungsschicht beträgt im allgemeinen etwa 10 bis etwa 75Mm, bevorzugt etwa 50|'.m (etwa 2 mil). Gewöhnlich wird sie dünner als die Kontaktklebeschicht sein, was dabei hilft, die Menge an in die Verankerungsschicht „verteiltem" Medikament zu minimieren.

Der Kontaktklebstoff ist ein druckempfindlicher Kleber, der für einen Langzeit-Hautkontakt geeignet ist. Er muß sowohl physikalisch als auch chemisch mit Dexmedetomidin und den verwendeten Trägern und Vehikeln kompatibel sein. Ferner muß das Medikament etwas in dem Klebstoff löslich sein, so daß das Medikament sich nicht in die Verankerungsschicht hinein „verteilt" (von der Haut weg), sondern sich in die Haut hinein „verteilt". Das Material sollte auch eine hohe Diffusivität für Dexmedetomidin besitzen. Die Dicke der Kontaktschicht reicht im allgemeinen von etwa 10 bis etwa 100Mm, bevorzugt sind etwa 75Mm. Geeignete Klebstoffe schließen ein: Polysiloxane, Polyisibutylene, Polyacrylate, Polyurethane, Weich-Cthylen-Vinylacetatcopolymere, niedermolekulargewichtige Polyetheramidblockpolymere (z.B. PEBAX), klebrigeGummis.wiez.B. Polyisobuten, Polystyrol-Isoprencopolymere, Polystyrol-Butadiencopolymere und Mischungen davon. Zur Zeit bevorzugte Kontaktkleber sind Acrylate, Silikone und Polyurethane.

Die Zwischenschicht ist eine dünne, flexible saugfähige Schicht, die dazu dient, sowohl die Verankerungsschicht als auch die Kontaktschicht zu immobilisieren, ein Schrumpfen, Verziehen, Entschichten und kaltes Fließen der zusammengefügten Vorrichtung zu verhindern. Es wird bevorzugt, ist aber nicht absolut erforderlich, eine Zwischenschicht mit einzuschließen. Die Zwischenschicht ist nur in solchen Vorrichtungen enthalten, die auch eine Verankerungsschicht aufweisen. Während der Hei stellung der Vorrichtung migrieren der Verankerungskleber und der Kontaktkleber in die Zwischenschicht und treffen darin aufeinander. Die Zwischenschicht sollte für alle Komponenten der Vorrichtung vollständig durchlässig sein, so daß sie nicht als geschwindigkeitkontrollierende Membran fungiert. Die Schicht ist bevorzugt aus einem Faservlies hergestellt, wie z. B. Polyester, Polyethylen, Polypropylen, Polyamiden, Rayon oder Baumwolle, vorzugsweise aus 100% ungewebtem Polyester. Gewehte Stoffe können alternativ verwendet werden, sind aber weniger bevorzugt. Die Dicke derZwischenschicht beträgt im allgemeinen etwa 0,001" bis etwa 0,010".

Der Trennbelag besteht aus einem Wegwerfelement, das nur dazu dient, die Vorrichtung vor der Anwendung zu schützen. Typischerweise wird der Trennbelag aus einem Material gebildet, das undurchlässig hinsichtlich des Medikamentes, der Vehikel und Klebstoffe ist, und das leicht vom Kontaktkleber abgezogen werden kann. Trennbeläge werden typischerweise mit Silikon oder Fluorkohlenstoffen behandelt. Silikonbeschichteter Polyester wird zur Zeit bevorzugt.

Im allgemeinen werden die Vorrichtungen der Erfindung unter Verwendung von in der Technik bekannten Standardverfahren hergestellt, durch Lösungsmlttelverdampfungsfilmgleßen, DUnnfilmlaminierung und Stanzen. Eine zur Zeit bevorzugte Ausführungsform der Erfindung wird wie folgt hergestellt:

Eine Lösung von zwei Vinylacotat-Acrylat-Multipolymei on in Ethylacetat, Toluol (oder alternativ Isoprop jnol) und Ethanol wird hergestellt, indem jede Polymer/Lösungsmittel-Lösung in ein geeignetes Gefäß eingewogen und solange gemischt wird, bis alles glatt und homogen ist, um so die Kontaktschichtlösung zu bilden. Wenn es gewünscht wird, kann man einen wäßrigen Acrylatklebstoff auf Emulsionsbasis für die Lösung au* Lösungsmittelbasis verwenden. Die gewünschte Menge an Dexmedetomiuin wird zugegeben und gründlich untergemischt.

Ein Beschleuniger (z. B. PGML) wird wahlweise an dieser Stelle zugesetzt. Als nächstes wird eine Lösung von Polyisobutylen und Polybutenpolymeren in Hexan hergestellt, indem die Polymere und Hexan in ein geeignetes Gefäß eingewogen und solange gemischt werden, bis alles glatt und homogen ist, wodurch die Verankerungsschichtgußlösung gebildet wird. Die Verankerungsklebstofflösung wird dann auf die trenn-behandelte Seite eines Trennbelages aufgebracht, z. B. durch Ziehform-, Streichmesser- oder Messer-Überroll-Beschlchtungstechniken. Das Hexan-Lösungsmittel wird durch Durchlaufen der Beschichtung durch einen Trockenofen entfernt. Als nächstes wird die Unterstützungsschicht unter gleichmäßigem Rollendruck auf den getrockneten Verankerungsklebstoff laminiert. Der Trennbelag wird dann abgezogen und ein nichtgewebter Faserfilm an seiner Stelle unter gleichmäßigem Rollendruck auflaminiert. Das resultierende Laminat wird auf einer Rolle aufgewickelt. Die Medikament/Kontaktkleber-Lösung wird dann auf den Trennbelag geschichtet und die Lösungsmittel durch F assieren der Schicht durch einen Trockenofen entfernt. Die getrocknete Kontaktschicht wird dann auf die Faseroberfläche des Stütz/Anker/ Faser-Laminates unter gleichmäßigem Rollendruck auf laminiert, wobei die Verankerungs- und Kontaktklebstoffe in die dazwischenliegende Faserschicht fließen können. Zuletzt wird das Laminat in einzelne Vorrichtungen gestanzt, inspiziert und in Beuteln wärmeversiegelt.

Beispiele

Die folgenden Beispiele sind als weitere Anleitung an den fachmännischen Praktiker gedacht, sind aber nicht als Einschränkung der Erfindung auf irgendeine Weise aufzufassen.

Beispiel 1

(Herstellung)

Eine beispielhafte Vorrichtung der Erfindung wurde wie folgt hergestellt: Die Kontaktklebeschicht wurde hergestellt durch Kombinieren von Vinylacetat-Acrylat-Multipolymeren (18,84% Gelva 73/ und

75,36% Gelva 788) mit Propylenglykolmonolaurat (PGML, 4,96%, erhalten von Gattefosse) und Dexmedetomidin (0,84%, freie

Base, erhalten von Farmos), Mischen in einer Edelstahlkugelmühle über 24h, bis alles glatt und homogen war. Die resultierende Lösung wurde auf einen silikonisierten 3mil Polyestertrennbelag (Polysitk*', HP Smith) gegossen. Die Gußlösung wurde mit 10mils (Vortrocknen-Dicke) unter Verwendung eines Gardner-Handstreichrtfessers abgelagert. Die Lösungsmittel wurden dann durch Trocknen des Gießfilms in einem Trockenofen bei 65° über 20 Min. entfernt. Die Verankerungsklebeschicht wurde hergestellt durch Mischen von zwei Polybuten/Polyisobutylenen (4,50% Vistanex L-100 PIB und 22,50% Vistanex LM-MS-SC PIB, erhalten von Exxon) mit einem Polybuten-Klebrigmacher (9,00% Indopol H1900 PB,

erhalten von Amoco) und Hexan (64%). Die Kombination wurde etwa 60h lang gemischt, bis alles glatt und homogen war.

Die resultierende Lösung wurde auf einen silikonisierten 3mil Polyestertrennbelag (Polysilk®, HIP Smith) gegossen. Die Gußlösung wurde mit ömils (Vortrocknen-Dicke) unter Verwendung eines Gardner-Handstreichmessers abgelagert und dann

die Lösungsmitte! durch Trocknen des Gießfilms in einem Trockenofei. bei 65° über 20 Min. entfernt.

Dann wurde eine Unterstützung auf die getrocknete Verankerungsklebeschicht laminiert, der Trennbelag entfernt und eine Faserzwischenschicht aufgebracht (Reemay 2250). Das resultierende Produkt wurde unter Verwendung einer Handdruckrolle

auf die Kontaktklebeschicht laminiert, wobei genügend Druck angewendet wurde, um den Verankerungskleber und den

Kontaktkleber auf eine Grenzfläche innerhalb der strukturellen Schicht zu zwingen, wodurch das fertige Laminat gebildet wird. Das Laminat wurde dann in 20cm² Rechtecke mit abgerundeten Ecken gestanzt, etikettiert und in Folienbeiiteln versiege!:. Beispiel 2

' (In-vitro-Fluß-Bestimmung)

DermatomisierteDermis/Epidermis (abgeschieden zur Hauttransplantation) wurde von einer Klinik für Verbrennungen erhalten. Die Proben wurden gekühlt oder gefroren erhalten (gelagert in flüssigen; Stickstoff). Alle Proben wurden bis zum Gebrauch bei -2C⁰C gefroren. Die Epidermis wurdt on Hand von der Dermis entfernt, nachdem Jie Probe in Wasser bei 60°C 2 Minuten lang erwärmt wurde. Die Epidermis trieb auf der Wasseroberfläche, aufgelesen und zwischen zwei Bögen aus Celluloseacatat-Film geschichtet. Diese Präparate wurden sofort verwendet oder für den späteren Gebrauch gefroren. Testpflaster wurden unter Verwendung der folgenden Formulierungen hergestellt:

A: Silikon-Kontaktkleber: Dow Corning 2920; Dexmedetomidinbase: 1,8-2,2 %(Trockenbeladungsbereich = 0,5-3,0%);

PGML: 8%;

nichtgewebte Polyesterschicht: Reemay 2250

Verankerungsschicht: Polyisobutylenmischung Unterstützung: 0,5 mil transparenter Polyester (3 M # 139)

B: Acryl-Kontaktleber: Monsanto Gelva 737 &788-Mischung; Dexmedetomidinbase: 1,8-2,2% PGML: 8%; nichtgewebte Polyesterschicht: Reemay 2250 Verankerungsschicht: Polyisobutylen

Unterstützung: 0,5 mil Polyester (3 M # 139) C: Acryl-Kontaktkleber: Gelva 737/788-Mischung; Dexmedetomidinbase: 1,8-2,2% PGML: 12%; nichtgewebte Polyesterschicht: Reemay 2250 Verankerungsschicht: Polyisobutylen

Unterstüt2ung:0,5miltransparenterPolyester(3M#139) D: Silikon-Kontaktkleber: Dow Corning 2920; Dexmedetomidinbase: 1,8-2,2% PGML: 8%; keine Zwischenschicht Verankerungsschicht: Polyisob'jtylenmischung

UnterstüUung: 0,5 mil Polyester (3 M # 139) E: Acryl-Kontaktkleber: Gelva 737/788-Mischung; Dexmedetomidinbase: 1,8-2,2% PGML: 12%; keine Zwischenschicht Verankerungsschicht: Polyisobutylenmischung Unterstützung: 0,5 mil Polyester(3 M # 139)

Hautkreise wurden aus den epidermalen Präparaten unter Verwendung eines Bogenlochers ausgestanzt, auf Wasser flotiert und auf einem Celluloseacetat-Film trockengelegt, wobei auf Löcher untersucht wurde. Pflaster, die wie vorstehend beschrieben hergestellt wurden, wurden auf dieselben Größen geschnitten und auf die Hautpräparate laminiert (drei für jede Formulierung). Jedes Laminat wurde dann über der manuell-beschickten Diffusionszellenöffnung einer Diffusionszelle vom Franz-Typ angeordnet (horizontale Hautebene) und dort festgeklemmt. Diese Zelle hat ein Aufnahmevolumen von 7,5 ml, eine Diffusionsfläche von 0,689cm² und wurde unter Verwendung eines Brutapparates auf 32⁰C geheizt. Die Flüssigkeit im Aufna.imegefäß war Phosphat-gepufferte isotonische Saline, pH 5,0, und enthielt 0,1 % Gentamycin. Die Probenvolumen betrugen 1,0ml und wurden nach 0,5,1,0,1,5,2,0,4,5,17,0,21,0 und 26,5h gezogen. Die Dexmedetomidin-Konzentrationen wurden mittels HPLC bestimmt. Figur 3 stellt die kumulative lange an Dexmedetomidin (in Mg/cm²) dar, die durch die Hautprobe eines jeden Präparates hindurchtrat (gepunktete Quadrate = A, gefüllte Rauten = B, offene Quadrate = C, offene Rauten = D und gefüllte Quadrate = E). Die berechneten Flüße sind in Tabelle I gezeigt. ¹^"

Tabelle I	Fluß	Verü'ögerungszelt
mittlerer Fluß	(Mg/cmVh)	(Stunden)
Präparat	3,9	1,0
	3,5	1,7
A	4,4	0,9
B	3,4	1,1
C	46	1,9
D
E

Die Ergebnisse demonstrieren, daß die Vorrichtungen der Erfindung in der Lage sind, therapeutisch wirksame Mengen an Dexmedetomidin durch die menschliche Haut in viti ο freizusetzen.

Claims

1. Verfahren zum Sedieren eines Patienten, welches umfaßt: transdermales Applizieren von Dexmedetomidin in den Patienten durch eine vorgegebene Fläche unversehrter Haut über eine Zeitspanne und mit einer Applikationsgeschwindigkeit, die ausreichen, die Sedierung zu bewirken.

2. Verfahren zum transdermalen Applizieren von Dexmedetomidinbase, umfassend das Kontaktieren einer vorgegebenen Fläche unversehrter Haut mit einer Quelle an Dexmedotomidinbase, Halten der Quelle in Kontakt mit der Hautfläche über eine Zeitspanne von mindestens 1 Stunde, in der die Dexmedetomidinbase mit einer Geschwindigkeit im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 200μς/η in die Haut abgegeben wird.

3. System zum transdermalen Applizieren von Dexmedetomidin durch eine vorgegebene Fläche unversehrter Haut, umfassend:

(a) eine Unterstützungsschicht, welche die obere Oberfläche der Vorrichtung bildet; und

(b) eine Schicht eines druckempfindlichen, pharmazeutisch annehmbaren Kontaktklebers mit einer Fläche, die im wesentlichen gleich ist wie die vorgegebene unversehrte Hautfläche, umfaßend ein Material, daß für Dexmedetomidin durchlässig ist, und welche die Basisfläche der Vorrichtung definiert und bei Gebrauch der Vorrichtung mit der Haut in Kontakt ist und daran haftet, worin das Dexmedetomidin nach der Gleichgewichtseinstellung in der Vorrichtung über die Kontaktklebeschicht verteilt ist.

4. System nach Anspruch 3, weiterhin umfassend:

(c) eine Verankerungsklebeschicht, die zwischen der Kontaktklebeschicht und der Unterstützungsschicht angeordnet ist und darauf laminiert ist.

5. System nach Anspruch 4, weiterhin umfassend:

(d) eine poröse für ds Dexmedetomidin durchlässige Zwischenschicht zwischen der Verankerungsklebeschicht und der Kontaktklebeschicht.

6. System nach Anspruch 5, worin die poröse Zwischenschicht ein Faservlies umfaßt.

7. System nach Anspruch 4, worin die Kontaktklebeschicht ferner einen Hautpermeationsbeschleuniger umfaßt.

8. System nach Anspruch 7, worin der Hauptpermeatio lsbeschleuniger einen Ester der Formel [CH₃(CH₂)mCOO)_nR umfaßt, worin m eine Zahl im Bei eich von 8 bis 16, η gleich 1 oder 2 und R ein niederer (Ci-^-Alkylrest ist, der entweder unsubstituiert oder mit einer oder zwei Hydroxygruppen substituiert ist.

9. System nach Anspruch 8, worin der Hautpermeationsbeschleuniger Propylenglykolmonolaurat oder Propylenglykolmonolaurat in Kombination mit Propylenglykoldilaurat umfaßt.

10. System nach Anspruch 3, worin die Fläche des Kontaktklebstoffes im Bereich von etwa 2,0 bis etwa 90cm² liegt und das System daran angepaßt ist, Dexmedetomidin mit einer Applikationsgeschwindigkeit im Bereich von etwa 0,10 bis etwa 200pg/h abzugeben.

11. System nach Anspruch 4, worin die Verankerungsklebesschicht Polyisobutylen umfaßt.

12. System nach Anspruch 3 oder 11, worin die Kontaktklebeschicht ein Acrylat umfaßt.

13. System nach Anspruch 3,7,11 odor 12, worin das Dexmedetomidin in der Basenform vorliegt.