DE102009008256A1

DE102009008256A1 - Prodrugs vom Typ N-hydroxylierter Amidine, Guanidine und/oder Aminohydrazone zur Applikation über die Haut

Info

Publication number: DE102009008256A1
Application number: DE102009008256A
Authority: DE
Inventors: Rudolf Prof. Dr. Matusch; Hans-Rainer Dr. Hoffmann; Bodo Dr. Asmussen; Andreas Dr. Koch
Original assignee: LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Current assignee: LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Priority date: 2009-02-10
Filing date: 2009-02-10
Publication date: 2010-08-12
Also published as: BRPI1008538A2; EP2395971A2; JP2012517404A; WO2010091822A3; US20110311593A1; CN102497852A; WO2010091822A2; KR20110120282A; WO2010091822A8

Abstract

Die Erfindung betrifft N-hydroxylierte Amidine, Guanidine und Aminohydrazone zur Applikation über die Haut. Insbesondere betrifft die Erfindung transdermale therapeutische Systeme, welche N-hydroxylierte Amidine, Guanidine und Aminohydrazone als Prodrug enthalten, sowie Verfahren zur Herstellung und Verwendung solcher Systeme.

Description

Die Erfindung betrifft N-hydroxylierte Amidine, Guanidine und Aminohydrazone zur Applikation über die Haut. Insbesondere betrifft die Erfindung transdermale therapeutische Systeme, welche N-hydroxylierte Amidine, Guanidine und Aminohydrazone als Pro-Drug enthalten, sowie Verfahren zur Herstellung solcher Systeme.
Arzneiwirkstoffe vom Typ der Amidine (z. B. Pentamidin als Goldstandard zur Behandlung von Pneumocyctis carinii Pneumonie bei Aids-Patienten), Guanidine (z. B. Debrisoquin) und Aminohydrazone (z. B. Guanabenz zur Behandlung des Bluthochdruckes) besitzen aufgrund der Struktur ihrer stickstoffhaltigen funktionellen Gruppen eine hohe Basizität (pk_s = 11–12) und liegen infolgedessen bei physiologischen pH-Werten (z. B. im Magen bei pH 1 und im Darm bei pH 6,8 und selbst im Blut bei pH 7,4) hauptsächlich in protonierter (ionisierter) Form vor. Das wiederum führt dazu, dass die zur Resorption notwendige Passage lipophiler Membranen durch passive Diffusion wie beispielsweise die Magen-Darm-Passage oder die Blut-Hirn-Schranke nur sehr schwer überwunden werden kann. Die Bioverfügbarkeit sowie die daraus resultierende pharmakologische Wirkung solcher Arzneiwirkstoffe ist im Allgemeinen sehr schlecht bzw. gering. So auch für die Applikation solcher Wirkstoffe mittels Transdermaler Therapeutischer Systeme, sog. TTSs.
Die Verwendung einiger Amidin-Prodrugs des Pentamidins sind in EP-A-0 708 640 und US-A-5,786,383 beschrieben, allerdings nur in der Verwendung für die orale Route.
N-hydroxylierte Derivate für Guanidine wie z. B. N-Hydroxydebrisoquin oder Aminohydrazone wie z. B. Guanoxabenz sind ebenfalls schon bekannt, ohne dass Hinweise auf eine Verwendung als Prodrugs für eine transdermale Applikation vorliegen.
In der WO 97/23499 werden Amidoxime bestimmter Thrombininhibitoren beschrieben. Orale und die parenterale Anwendungen sind allgemein neben anderen Anwendungsarten erwähnt.
Transdermale Therapeutische Systeme (TTS) sind seit einer Reihe von Jahren in der Fachwelt bekannt und im Markt eingeführt. Transdermale therapeutische Systeme sind auf der Haut aufzubringende, selbstklebende galenische Zubereitungen mit festgelegter Applikationsfläche, die einen Arzneistoff nach Zeit und Menge kontrolliert an den menschlichen oder tierischen Körper abgeben.
Der therapeutische Fortschritt dieser Systeme gegenüber traditionellen Applikationsformen besteht darin, dass der Wirkstoff dem Körper nicht stoßweise zugeführt wird, wie beispielsweise bei Einnahme von Tabletten, sondern kontinuierlich.
Dadurch wird einerseits die Wirkungsdauer eines Arzneistoffes verlängert, zum anderen werden Nebenwirkungen durch Vermeidung unnötiger Blutspiegelspitzen weitgehend verhindert.
Für solche Systeme werden üblicherweise geschichtete, flache Formen unter Verwendung verschiedener Polymere, z. B. Polyethylenterephthalat, Polyisobutylen oder Polysiloxan eingesetzt.
Die zuvor genannten Wirkstoffe vom Typ der Amidine, Guanidine und Aminohydrazone verbieten sich jedoch leider für eine Anwendung als TTS aufgrund ihrer hohen Basizität, da sie unweigerlich zu massiven und schweren Hautreizungen (Vergleichbar mit Verätzungen durch Natronlauge) führen würden und sich somit einer Akzeptanz durch den Patienten verschließen.
Aufgrund der o. g. Vorteile der TTS-Applikation bestand jedoch ein Bedürfnis, diese Stoffklassen einer TTS-Applikation zugänglich zu machen. Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es dementsprechend Amidine, Guanidine und Aminohydrazone in geeigneter Weise einer transdermalen Applikation zuzuführen.
Diese Aufgabe wird gelöst durch ein System zur transdermalen Applikation von Wirkstoffen, enthaltend mindestens eine Verbindung, die mindestens eine derivatisierte Amidin-, Guanidin- oder Aminohydrazongruppe der folgenden allgemeinen Formel Ia–c aufweist:
wobei
R₁ einen Rest bedeutet, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
– geradkettigem oder verzweigtem C₁-C₂₀-Alkyl-, C₅-C₁₄-Aryl-,
– geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₂₀-Alkyl-NH-,
oder
– R₃-C=N-NH-, wobei R₃ C₁-C₂₀-Alkyl oder C₅-C₁₄-Aryl bedeutet,
wobei diese Reste R₁ substituiert oder unsubstituiert sind mit:
geradkettigem, verzweigtem oder cyclischem C₁-C₈-Alkyl, -OH, -NH₂, -NO₂, -CN, -C(O)OH, -C(O)O-C₁-C₄-Alkyl, -Cl, -Br, -J, und wobei
ein oder mehrere CH₂-Gruppen in diesen Resten R₁ durch -O-, -S-, -NH-, -N(C₁-C₄-Alkyl)- oder -C(O)-ersetzt sein können und wobei
zwei H-Atome von einer oder zwei Methylen- und/oder einer oder zwei NH-Gruppen durch eine C₂-C₄-Alkylengruppe ersetzt sein können und wobei
R₂ einen C₁-C₂₀-Alkyl oder C₅-C₁₄-Arylrest bedeutet.
Die Angaben in Klammern bezeichnen den bei der Derivatisierung entstehenden Verbindungstyp.
Bevorzugt bedeutet R₁ einen Rest der Formel II
worin
R -R₄ oder -A₁C(O)N(R₅)R₆ oder -A₁C(O)OR₅ bedeutet;
A₁ C₁-C₅-Alkylen bedeutet;
R₄ H, C₁-C₁₀-Alkyl oder C₁-C₃-Alkylphenyl bedeutet (wobei die letztgenannte Gruppe unsubstituiert ist oder substituiert ist mit C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, -NO₂ oder Cl, Br oder J);
R₅ und R₆ unabhängig voneinander H, C₁-C₆-Alkyl, Phenyl oder 2-Naphthyl bedeuten oder, wenn R -A₁C(O)N(R₅)R₆ bedeutet, zusammen mit dem Stickstoffatom an welchem sie gebunden sind Pyrrolidinyl oder Piperidinyl bedeuten.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen R: H, Et-, nPr-, tBu-, Prl-C(O)CH₂CH₂CH₂-, Ch-NHC(O)CH₂-, (nPr)₂NC(O)CH₂-, Cyclooctyl-, tBuCH₂-, (2-Me)Bn-, ChCH₂-, Ch-, PhC(Me)₂-, (Me)₂CHC(Me)₂-, Bn-, iPr-, MeO(O)C-C(=CHEt)CH₂- oder Men- bedeutet.
Hierbei bedeutet Bn = Benzyl, Bu = Butyl, Ch = Cyclohexyl, Et = Ethyl, Me = Methyl, Men = (1R,2S,5R)-Menthyl, Pr = Propyl, Prl = N-Pyrrolidinyl. Die Präfixe n, s, i und t haben ihre übliche Bedeutung: normal, iso, sekundär and tertiär.
Sofern durch die obige Definition des Restes R₁ nicht bereits erfasst, fallen unter die entsprechenden nicht-derivatisierte Amidine, Guanidine und Aminohydrazone auch die folgenden Verbindungen: Gruppe der Amidine

Gruppe der Guanidine

Gruppe der Aminohydrazone
Durch die N-Hydroxylierung und eventuelle weitere Derivatisierung der N-Hydroxylgruppe zu den entsprechenden Amidoximestern oder 1.2.4-Oxadiazolen können die pk_s-Werte unter 5 abgesenkt werden. Damit liegen diese Verbindungen bei physiologischen pH-Werten nun hauptsächlich unprotoniert und damit lipophil vor, so dass Lipidmembranen wieder problemlos passiert werden können. Dadurch steigt gleichzeitig die Bioverfügbarkeit und damit der Grad der pharmakologischen Wirkung. Aufgrund ihrer abgesenkten Basizität kommen diese N-hydroxylierten Formen (Amidoxime) auch wieder für eine Anwendung als TTS in Frage, zumal durch die erhöhte Lipophilie der Amidoxime überraschenderweise gleichzeitig auch die Hautgängigkeit gesteigert wird (s. Beispiel 1).
Da der Prozeß der N-Hydroxylierung durch körpereigene Enzyme wie Esterasen und N-Reduktasen wie beispielsweise Cytochrom P 450, Cytochrom b5, NADH Cytochrom b5-Reduktase oder auch NADH allein reversibel ist, stellen die N-Hydroxylderivate der oben genannten Stoffgruppen geeignete Prodrugs dar, die im Körper wieder in die wirksame Form umgewandelt werden.
Das transdermale therapeutische System (TTS), weist bevorzugt eine die Wasserdiffusion begrenzende, nach außen (= die der Haut abgewandte Seite) gewandte Rückschicht, und auf der der Haut zugewandten Seite ein Basismaterial auf, welches die prodrug-haltige Formulierung enthält.
Als wesentliche Bestandteile des Basismaterials sind Polymere wie Kautschuk, kautschukähnliche synthetische Homo-, Co- oder Blockpolymere, Polyacrylsäure Ester und deren Copolymerisate, Polyurethane Copolymere des Ethylens, Polyisobutylen, Polybutylen und Polysiloxane beispielhaft zu nennen. Grundsätzlich kommen alle Polymere in Frage, die im Wesentlichen wasserunlöslich sind und im direkten und indirekten Kontakt mit der Haut keine nachteiligen Wirkungen auf den Menschen ausüben.
Da der klebende Verbund auch über eine zusätzlich angebrachte Klebschicht erfolgen kann, muss das Basismaterial nicht unbedingt primär haftklebend eingestellt sein, jedoch ist diese Eigenschaft für einen besonders dünnen und flexiblen, nicht auftragenden Systemaufbau, der auch ein einschichtiges System ermöglichen würde, bevorzugt.
Weitere, dem Fachmann bekannte Stoffe mit funktionalem Einfluss auf das Basismaterial können eingesetzt werden, wie z. B. Weichmacher, Klebrigmacher, Resorptionsvermittler, Stabilisatoren oder Füllstoffe.
Als geeignete Hilfsstoffe für die prodrug-haltige Formulierung sind wasserlösliche oder wasserquellbare Polymere einsetzbar. Unter diesen sind beispielhaft zu nennen: Polyvinylalkohol und seine Copolymere, Polyvinylpyrrolidon und seine Copolymere, Polyethylenglycole, bevorzugt mit einem Molekulargewicht von über 1000 Dalton (die somit bei Raumtemperatur fest sind). Die vorstehenden Polymere können mit Vorteil für die kontrollierte Dispergierung der Prodrugs im Basismaterial aus partiellen quervernetzten Strukturen bestehen. Weitere gut einsetzbare Polymere sind Alginate, Pullulan, Guar Gummi mit Gummi arabicum oder andere pflanzliche Gummen, Cellulose, insbesondere mikrokristalline Cellulose und ihre Derivate wie z. B. Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxymethylpropylcellulose etc., aber auch andere Kohlenhydrate wie z. B. Stärke, besonders bevorzugt in derivatisierter oder modifizierter Form. Durchaus kommen aber auch peptidische Polymere wie Kollagen und Gelatine in Betracht. Wasserlösliche und wasserquellbare Polymere haben den Vorteil, dass sie bei Wasseraufnahme nicht plötzlich, sondern erst allmählich duktiler und diffusibler werden und somit den oder die eingeschlossenen Prodrug(s) gleichmäßiger abgeben. Dies ist insbesondere in Anwendungsfällen sinnvoll, bei denen die Prodrugs erst schrittweise in den Abgabeprozess einbezogen werden sollen.
Sollte ein rascherer Übergang bevorzugt werden, sind als alleinige oder zugemischte Hilfsstoffe für den Aufbau der prodrug-haltigen Formulierung kleiner molekulare, wasserlösliche Stoffe vorteilhaft heranzuziehen. In erster Linie kommen hier wegen ihrer Eigenschaft, glasartig erstarrende, diffusionsfeste Partikel zu bilden, Zucker und ihre Derivate in Frage, vorrangig Saccharose, Glucose, Lactose, Fructose, aber auch Zuckeralkohole, wie Sorbit oder Mannit. Grundsätzlich eignen sich auch alle pharmazeutisch kompatiblen wasserlöslichen Stoffe, welche die Eigenschaft haben, sich unter einer Wasserdampfspannung von etwa 98 Prozent relativer Feuchte (wie sie von der Haut bereitgestellt wird) zu verflüssigen, wie z. B. Kochsalz, Harnstoff, Äpfelsäure, Zitronensäure.
Zusätze zur Erzielung von dem Fachmann bekannten weiteren Funktionalitäten wie z. B. Stabilisatoren (insbesondere Antioxidantien), Füllstoffen, aber auch mizellar agierenden Modifikatoren (Lecithine) können nach jeweiligem Erfordernis vorgesehen werden.
Neben dem erfindungswesentlichen prodrug-haltigen Basismaterial, das im einfachsten Fall zusammen mit einer Rückschicht bereits ein komplettes TTS-System bilden kann, sind weitere Systembestandteile, die der Fachwelt bekannt sind, mit dem erfinderischen Prinzip sinnvoll kombinierbar.
Somit kann das erfindungsgemäße TTS, bevorzugt in Form eines trandermalen Pflasters, grundsätzlich aufgebaut sein wie aus dem Stand der Technik bekannte Systeme.
Unter den oben genannten weiteren Systembestandteilen sind z. B. polymerhaltige Schichten oder auch Membranen zu nennen, welche eine den Prodrug-Zufluss zur Haut kontrollierende Eigenschaft haben können oder auch die allzu rasche Aufnahme von Feuchtigkeit aus der Haut moderieren können.
Als Materialien für solche Membranen sind Polyethylen, Polyamid, Ethylenvinylacetat-Copolymere, aber auch mit niedermolekularen Stoffen gefüllte poröse Schichten üblich und dem Fachmann bekannt. Ohne oder mit Verwendung einer Membran können auch zusätzliche Klebschichten zur besseren hautseitigen Fixierung angebracht werden, deren wesentliche Hilfsstoffe bei der Erläuterung der Basismaterialien weiter oben bereits genannt sind. Hier sind besonders bevorzugt hoch diffusible lipophile Polymere zu nennen wie z. B. Polysiloxane und Acrylatcopolymere. Das erfindungsgemäße Prinzip kann darüber hinaus mit weiteren Methoden der Resorptionsverstärkung kombiniert werden. So können Penetrationsverstärker zugesetzt werden, welche die Durchlässigkeit der Haut erhöhen und physikalische Prinzipien, wie Iontophorese, Elektroporation oder auch Ultraschall sowie Mikronadeln eingesetzt werden.
Die Rückschicht transdermaler Systeme für den erfindungsgemäßen Zweck kann z. B. in einer wasserdampfsperrend-okklusiv wirkenden Polyester (Polyethylenterephthalat-)Membran bestehen, die sowohl vor Prodrug-Verlust als auch vor Feuchtigkeitsverlust schützt. Durch entsprechende Dickenanpassung oder Wahl anderer Materialien (Polyethylen, Polyurethan, oder Laminate verschiedener thermoplastischer Rohstoffe) kann eine Moderation des Wasserdampfverlustes erfolgen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Systeme selbst ist auf mannigfaltige Weise möglich. Besonders hervorgehoben und bevorzugt, aber letztlich beispielhaft sind folgende Möglichkeiten, die insbesondere die Herstellung des erfindungsgemäßen Prodrug-Reservoirs (Basismaterial mit Prodrug-haltiger Formulierung) betreffen.
Ansonsten kann der Aufbau/die Herstellung der erfindungsgemäßen TTS (Schichtaufbau, Materialien, Hilfs- und Zusatzstoffe) wie beschrieben nach den dem Fachmann aus dem Stand der Technik bekannten Methoden erfolgen (s. z. B. „Dermatological Formulation and Transdermal Systems", Kenneth A. Walters and Keith R. Brain in Dermatological and Transdermal Formulations, NY 2002, Marcel Dekker, Seite 319–399).
So kann beispielsweise der Wirkstoffvorläufer (Prodrug) einer in organischer Lösung befindlichen oder sogar lösemittelfrei (Heißschmelzschnellverfahren) erzeugten Lösung oder Suspension des Basismaterials zugeführt werden, woraufhin nach anschließender Beschichtung auf die Rückschicht und Trocknung der Schicht ein nach Stanzung bereits funktionsfähiges Produkt erhalten wird. Das Prodrug-Reservoir (Basismaterial und Prodrug-Formulierung) ist hier selbstklebend ausgebildet.
Die genaue Wahl der Dimensionierungen von Schichtdicken und Polaritäten der einzelnen Systemkomponenten muss natürlich für jeden einzelnen Anwendungsfall gesondert festgelegt werden.
Im Folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert.
Beispiel 1
Herstellung von Benzamidoxim
Benzamidoxim wird nach Tiemann und Krüger (Tiemann, F., Chem. Berichte 17, 126 (1884)) durch Addition von Hydroxylamin an das entsprechende Nitril (Phenylacetonitril) hergestellt.
0,01 Mol Phenylacetonitril (1,172 g) wird in 100 ml Ethanol gelöst. In diese klare Lösung werden dann unter kurzzeitigem Rühren bis zum vollständigen Lösen 0,01 Mol Hydroxylamin-Hydrochlorid (0,7 g) und 0,01 Mol NaHCO₃ (0,84 g), vorgelöst in 50 ml Wasser, eingetragen. Anschließend wird diese Lösung unter Rückfluß bei einer Temperatur zwischen 60 und 80°C für 18 Stunden lang gehalten.
Nach dem Abkühlen wird der Rückstand abfiltriert und aus heißem Wasser umkristallisiert.

Schmelzpunkt: 79–80°C

Beispiel 2

Vergleich in vitro-Hautpermeationsprofile von Amanidin-Prodrugs

System:	In-Vitro-Permeationszelle (9 ml Akzeptorvolumen/1,539 cm²
	Diffusionsfläche, 32°C)
Akzeptormedium:	Phosphatpuffer pH 5,5 + 0,1% NaN₃ nach DAB 10
Wirkstoff:	Benzamidin, Benzamidoxim (aus Bsp. 1)
Hauttyp:	Human-Vollhaut, ID 899 (Bauch weiblich, Alter 48 Jahre)
Vehikel:	Suspension in Olivenöl (2 Gew.-%, 50 mg Suspension pro Zelle),
	aufgetragen auf eine kreisrunde Vliesscheibe aus Zellwolle
	(Paratex Typ I/20) und okklusiv abgedeckt mit einer PSA-Folie
	(Silikonkleber) als ”Überpflaster”.

Nr.	Wirkstoff	0 h	8 h	24 h	32 h	48 h
1	Benzamidin	0	2,24	13,7	21,2	41,3
2	Benzamidinoxim	0	50,2	235	315	403

1 zeigt die permeierten Mengen an Benzamidin bzw. Benzamidoxim im Vergleich, wobei der Vorteil des Benzamidoxims deutlich erkennbar ist.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

- EP 0708640 A [0003]
- US 5786383 A [0003]
- WO 97/23499 [0005]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

- „Dermatological Formulation and Transdermal Systems”, Kenneth A. Walters and Keith R. Brain in Dermatological and Transdermal Formulations, NY 2002, Marcel Dekker, Seite 319–399 [0033]
- Tiemann, F., Chem. Berichte 17, 126 (1884) [0037]

Claims

System zur transdermalen Applikation von Wirkstoffen, enthaltend mindestens eine Verbindung (Prodrug), die mindestens eine derivatisierte Amidin- oder eine Guanidin- oder eine Aminohydrazongruppe der folgenden allgemeinen Formel Ia–c aufweist:
wobei R₁ einen Rest bedeutet, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: – geradkettigem oder verzweigtem C₁-C₂₀-Alkyl-, C₅-C₁₄-Aryl-, – geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₂₀-Alkyl-NH-,
oder – R₃-C=N-NH-, wobei R₃ C₁-C₂₀-Alkyl oder C₅-C₁₄-Aryl bedeutet, wobei diese Reste R₁ substituiert oder unsubstituiert sind mit: geradkettigem, verzweigtem oder cyclischem C₁-C₈-Alkyl, -OH, -NH₂, -NO₂, -CN, -C(O)OH, -C(O)O-C₁-C₄-Alkyl, -Cl, -Br, -J, und wobei ein oder mehrere CH₂-Gruppen in diesen Resten R₁ durch -O-, -S-, -NH-, -N(C₁-C₄-Alkyl)- oder -C(O)-ersetzt sein können und wobei zwei H-Atome von einer oder zwei Methylen- und/oder einer oder zwei NH-Gruppen durch eine C₂-C₄-Alkylengruppe ersetzt sein können und wobei R₂ einen C₁-C₂₀-Alkyl oder C₅-C₁₄-Arylrest bedeutet.
System nach Anspruch 1, wobei R₁ einen Rest der Formel II
bedeutet, worin R -R₄ oder -A₁C(O)N(R₅)R₆ oder -A₁C(O)OR₅ bedeutet; A₁ C₁-C₅-Alkylen bedeutet; R₄ H, C₁-C₁₀-Alkyl oder C₁-C₃-Alkylphenyl bedeutet (wobei die letztgenannte Gruppe unsubstituiert ist oder substituiert ist mit C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, -NO₂ oder Cl, Br oder J); R₅ und R₆ unabhängig voneinander H, C₁-C₆-Alkyl, Phenyl oder 2-Naphthyl bedeuten oder, wenn R -A₁C(O)N(R₅)R₆ bedeutet, zusammen mit dem Stickstoffatom an welchem sie gebunden sind Pyrrolidinyl oder Piperidinyl bedeuten.
System nach Anspruch 2, wobei R: H, Et-, nPr-, tBu-, Prl-C(O)CH₂CH₂CH₂-, Ch-NHC(O)CH₂-, (nPr)₂NC(O)CH₂-, Cyclooctyl-, tBuCH₂-, (2-Me)Bn-, ChCH₂-, Ch-, PhC(Me)₂-, (Me)₂CHC(Me)₂-, Bn-, iPr-, MeO(O)C-C(=CHEt)CH₂- oder Men- bedeutet.
System zur transdermalen Applikation von Wirkstoffen, enthaltend mindestens eine Verbindung (Prodrug), die mindestens eine derivatisierte Amidin- oder eine Guanidin- oder eine Aminohydrazongruppe der folgenden allgemeinen Formel III–c aufweist:
wobei R₂ einen C₁-C₂₀-Alkyl oder C₅-C₁₄-Arylrest bedeutet, und wobei der Amidin-, Guanidin-, Aminohydrazonrest aus einem der folgenden nicht-derivatisierten Amidine, Guanidine und Aminohydrazone ausgewählt ist: Gruppe der Amidine
Gruppe der Guanidine

Gruppe der Aminohydrazone
System nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass es einen Schichtaufbau hat und mindestens zwei Schichten umfasst, wovon eine die Prodrug enthaltende Schicht ist.
System nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass es zwei Schichten umfasst, eine nach außen gewandte Rückschicht und eine die Prodrug enthaltende Schicht.
System nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Klebeschicht aufweist.
System nach Anspruch 5, 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Kontrollmembran aufweist.
System nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass es ein transdermales therapeutisches System ist.
System nach einem oder mehreren der Ansprüche 5 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Prodrug-enthaltende Schicht, Kautschuk, kautschukähnliche synthetische Homo-, Co- oder Blockpolymere, Polyacrylsäureester oder deren Copolymerisate, Polyurethane, Polyisobutylen, Polybutylen oder Polysiloxane enthält.
System nach einem oder mehreren der Ansprüche 5 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Prodrug-enthaltende Schicht weitere Hilfs- oder Zusatzstoffe enthält.
Verfahren zur Herstellung des Systems nach Anspruch 1 oder 4, umfassend den Schritt der Einbringung der Prodrug in eine Lösung oder Suspension eines Basismaterials, enthaltend Kautschuk, kautschukähnliche synthetische Homo-, Co- oder Blockpolymere, Polyacrylsäureester oder deren Copolymerisate, Polyurethane, Polyisobutylen, Polybutylen oder Polysiloxane.
Verfahren nach Anspruch 12, wobei die Einbringung der Prodrug in das Basismaterial lösemittelfrei geschieht.
Verwendung eines Systems nach einem oder mehreren der Ansprüche 5 bis 13 zur Applikation von Prodrugs über die Haut eines Patienten.