DE102009007997A1

DE102009007997A1 - N-Acyl-ß-aminopropionsäurederivate als Repellentien

Info

Publication number: DE102009007997A1
Application number: DE200910007997
Authority: DE
Inventors: Teresa Dr. Mujica; Hans-Werner GRÜNEWALD; Herwig Dr. Buchholz
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2009-02-07
Filing date: 2009-02-07
Publication date: 2010-08-12

Abstract

Die Erfindung betrifft N-Acyl-β-aminospropionäurederivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, deren Verwendung als Repellentien in kosmetischen und/oder dermatologischen Formulierungen zur Abwehr und Abschreckung von Arthropoden sowie entsprechende neue Zubereitungen und deren Herstellung.

Description

Die vorliegende Erfindung betriffst N-Acyl-β-aminospropionäurederivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, deren Verwendung als Repellentien in kosmetischen und dermatologischen Formulierungen zur Abwehr und Abschreckung von Arthropoden sowie entsprechende neue Zubereitungen und deren Herstellung.
Eine Vielzahl von Mücken, Bremsen Flöhen, Läusen, Wanzen, sowie Zecken und Milben, die zum Tierstamm der Arthropoden (Gliederfüßler) gehören und die im weiteren Verlauf auch unter dem im biologischen Sinn nicht korrekt gebrauchten Oberbegriff Insekten angesprochen werden, ernähren sich vom Blut der Warmblüter, zu denen auch die Menschen zählen. Sie bohren sich mit ihren Stech- und Saugwerkzeugen in die Haut ihrer Opfer bis sie auf Blutgefäße stoßen. Während der Nahrungsaufnahme sondern sie gefäßerweiternde und gerinnungshemmende Mittel ab, die beim Wirt zu Juckreiz, Quaddelbildung und allergischen Reaktionen führen können. Insbesondere in den Tropen und Subtropen besteht darüber hinaus die Gefahr einer Infektion mit Krankheitserregern. So wird beispielsweise die Malaria durch die Anopheles-Mücke oder das Gelbfieber durch die Gelbfiebermücke übertragen. Auch in gemäßigten Regionen besteht die Gefahr von Infektionen mit von Insekten übertragenen Krankheitserregern wie beispielsweise der durch Zeckenbiss übertragenen Zeckenenzephalitis.
Einen Schutz vor der Belästigung durch Gliederfüßler bieten sogenannte Repellentien. Darunter versteht man eine Reihe von Wirksubstanzen, die durch ihren Geruch abweisend auf Insekten und Spinnen wirken. Dabei handelt es sich in der Regel um schwerflüchtige Verbindungen, die langsam auf der Haut verdampfen und somit eine Duftglocke über der Haut bilden, welche die Arthropoden vertreibt.
Zu den gebräuchlichen Repellentien zählt N,N-Diethyl-3-methylbenzamid (”DEET”), das gegen Stechmücken, Stech- und Sandfliegen, Bremsen, Flöhe, Wanzen, Zecken und Milben aktiv ist. Ferner wird Dimethylphthalat (Handelsbezeichnung: Palatinol M, DMP) gegen Stechmücken, Läuse, Zecken und Milben eingesetzt.
Besonders wirksam ist 3-(N-n-Butyl-N-acetyl-amino)-propionsäureethylester (unter dem Handelsnamen IR3535^® bei der Fa. Merck erhältlich), das beispielsweise gegen Stechmücken, Tsetsefliegen, Zecken und Bremsen eingesetzt werden kann. Die Eignung weiterer β-Alanin-Derivate als Insektenabwehrmittel wird in M. Klier, F. Kuhlow, J. Soc. Cos. Chem., 27, S. 141–153 (1976) untersucht.
Der Stand der Technik kennt selbstverständlich eine Vielzahl verschiedener Insektenschutzformulierungen. Nachteil dieser üblichen Insektenschutzmittel ist, dass die bekannten Repellentien in ihrer Wirkungsdauer beschränkt sind und zu schnell wieder verdunsten. Häufig ist auch ihre Abwehrwirkung nicht stark genug.
Neben synthetischen Verbindungen sind auch eine Vielzahl von Pflanzenextrakten und essentiellen Ölen bekannt, die ebenfalls Repellentaktivität aufweisen. Das bekannteste ist Citronella-Öl, das hauptsächlich aus Citronellal und Geraniol besteht. Weitere Beispiele sind Eukalyptus, Zitronengras, Pfefferminzöl, Lavendelöl, Zedernöl, Rapsöl, Rosmarinöl, Pennyroyal und Cajeput. Diese weisen jedoch verschiedene Nachteile auf, wie beispielsweise eine nur geringe Repellentaktivität, eine kurze Wirksamkeit oder Nebeneffekte wie Hautirritationen oder Toxizität.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war dementsprechend, Nachteile des Standes der Technik zu überwinden und Möglichkeiten zu finden, neue Substanzen bereit zu stellen, die geeignet sind, kosmetische und dermatologische Insektenschutzformulierungen bereitzustellen, die eine vergleichbare oder stärkere Wirkung zeigen als die bekannter Repellentien.
Es war überraschend und für den Fachmann in keiner Weise vorhersehbar, dass bestimmte neue N-Acyl-β-amino-propionsäureester eine ausgezeichnete Aktivität als Repellent aufweisen. Diese neuen N-Acyl-β-amino-propionsäureester bestehen formal aus zwei aktiven Substanzen, der Aminopropionsäure und einem Monoterpenoid, das selbst oft eine geringe Repellentaktivität aufweist. Die kovalente Verknüpfung dieser beiden Einheiten führte überraschenderweise zu neuen und effizienten Repellentien.
Ein erster Gegenstand der vorlegenden Erfindung sind daher die Verbindungen der Formel (I)
in der die Reste wie folgt definiert sind:
R¹, R² = geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-20 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit 2-20 Kohlenstoffatomen, gesättigtes, teilweise oder vollständig ungesättigtes Cycloalkyl mit 3-10 Kohlenstoffatomen, wobei die Ringe jeweils auch mit -(CH₂)_n-Gruppen mit n = 1 bis 3 überbrückt sein können,
wobei R¹ und R² gleich oder verschieden sind,
wobei die R¹ und R² mit weiteren gesättigten und/oder ungesättigten Alkyl-, gesättigtes, teilweise oder vollständig ungesättigtes Cycloalkyl- und/oder Heteroatom-Substituenten in verschiedenen Positionen substituiert sein können,
wobei bei den R¹ und R² ein oder zwei Kohlenstoffatome durch die Heteroatome und/oder Atomgruppierungen -O-, -N=,-C(O)-, -C(O)O- und/oder -C(O)NH- ersetzt sein können,
R³ = cyclisches oder acyclisches, verestertes Monoterpenoid.
R¹ ist bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, 2-Ethylhexyl, n-Decyl, n-Dodecyl, n-Tetradecan, n-Hecadecan, n-Octadecan, n-Eicosan, n-Docosan und n-Tetracosan, wobei R¹ besonders bevorzugt für n-Butyl, n-Octyl, 2-Ethyl-hexyl, n-Decyl oder n-Dodecyl steht.
R² ist bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Pentyl, n-Heptyl, 1-Ethyl-Pentyl, n-Nonyl, n-Undecyl, wobei R² besonders bevorzugt ausgewählt ist aus Methyl, 1-Ethyl-pentyl, n-Nonyl und n-Undecyl.
Das veresterte Monoterpenoid R³ ist bevorzugt ein sauerstoffenthaltendes Terpenoid oder eine verwandte Verbindung. Besonders bevorzugt besteht es formal aus zwei isopren-Einheiten und basiert ganz besonders bevorzugt auf einem essentiellen Monoterpen. Der dem veresterten Monoterpenoid zugrunde liegende Terpen-Alkohol kann dabei ein öliges Extrakt oder eine ölige Essenz sein.
Erfindungsgemäß sind N-Acyl-β-amino-propionsäureester der Formal (I) bevorzugt, bei denen der dem veresterten Monoterpenoid zugrunde liegende Terpen-Alkohol R³-H ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Die Herstellung der neuen Verbindungen kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen: Vorzugsweise erfolgt die Herstellung einer Verbindung der Formal I in einer säure- oder basenkatalysierien Ver- oder Umesterung zwischen der entsprechenden Aminopropionsäure oder dem entsprechenden Aminopropionsäurealkylester, wobei die Alkylgruppe im Aminopropionsäurealkylester 1 bis 8 C-Atome haben kann und einem Terpen-Alkohol R³-H.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung vonVerbindungen der Formel I, wie zuvor definiert einschließlich der bevorzugtenAusführungsformen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (II)
, wobei die Reste R¹ und R² eine der zuvor angegebenen oder als bevorzugt angegebenen Bedeutungen haben und R³* H oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 8 C-Atomen bedeutet,
mit einem Terpenalkohol R³-H umgesetzt wird.
Besonders bevorzugt wird der korrespondierende β-Amino-propionsäureethylester mit einem Terpenalkohol R³-H umgesetzt. B-Aminopropionsäureethylester sind Verbindungen der Formel (II) mit Substituenten R¹ und R², wie zuvor beschrieben, wobei R³* Ethoxy bedeutet. Vorzugsweise ist der Terpen-Alkohol R³-H ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Nero, Citronellol, Geraniol, Menthol, p-Menthan-3,8-diol, Isopulegol, Perillylalkohol, Hydroxy-pinen, Borneol.
In einer ganz besonders bevorzugten Variante des Herstellverfahrens erfolgt die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen unter Verwendung des Ionenaustauscher-Harzes Amberlyst-15 als Katalysator (vgl. hierzu Synthethic Comm. 2001, 31(2), 289).
Dieses bevorzugte Herstellverfahren für die neuen Verbindungen gemäß Formel ist ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Ein dritter Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel (I)
in der die Reste wie folgt definiert sind:
R¹, R² = geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-20 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit 2-20 Kohlenstoffatomen, gesättigtes, teilweise oder vollständig ungesättigtes Cycloalkyl mit 3-10 Kohlenstoffatomen, wobei die Ringe jeweils auch mit -(CH₂)_n-Gruppen mit n = 1 bis 3 überbrückt sein können,
wobei R¹ und R² gleich oder verschieden sind,
wobei die R¹ und R² mit weiteren gesättigten und/oder ungesättigten Alkyl-, gesättigtes, teilweise oder vollständig ungesättigtes Cycloalkyl- und/oder Heteroatom-Substituenten in verschiedenen Positionen substituiert sein können,
wobei bei den R¹ und R² ein oder zwei Kohlenstoffatome durch die Heteroatome und/oder Atomgruppierungen -O-, -N=,-C(O)-, -C(O)O- und/oder -C(O)NH- ersetzt sein können,
R³ = cyclisches oder acyclisches, verestertes Monoterpenoid als Repellent in kosmetischen und dermatologischen Formulierungen zur Abwehr und/oder Abschreckung von Arthropoden.
Bei den erfindungsgemäß abzuwehrenden und/oder abzuschreckenden Arthropoden handelt es sich bevorzugt um Fliegen und/oder krabbelnde Gliederfüßler, Ohne Einschränkung der Allgemeinheit gehören hierzu beispielsweise Stechmücken, Fliegen, Bremsen, Flöhe, Wanzen, Zecken, Milben, Läuse, Ameisen und Schaben.
Das Prinzip der Abschreckung ist dabei nicht auf die kosmetische bzw. dermatologische Prophylaxe von Insektenstichen bzw. -bissen beschränkt, sondern kann beispielsweise auch im Pflanzenschutz oder im Haushalt angewendet werden.
Es hat sich gezeigt, dass sich zur erfindungsgemäßen Verwendung solche Verbindungen besonders gut eignen, bei denen R¹ bevorzugt ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, 2-Ethyl-hexyl, n-Decyl, n-Dodecyl, n-Tetradecan, n-Hecadecan, n-Octadecan, n-Eicosan, n-Docosan und n-Tetracosan, wobei R¹ besonders bevorzugt für n-Butyl, n-Octyl, 2-Ethyl-hexyl, n-Decyl oder n-Dodecyl steht.
Für die erfindungsgemäße Verwendung ist R² bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Pentyl, n-Heptyl, 1-Ethylpentyl, n-Nonyl, n-Undecyl, wobei R² besonders bevorzugt ausgewählt ist aus Methyl, 1-Ethyl-Pentyl, n-Nonyl und n-Undecyl.
Erfindungsgemäß bevorzugt werden N-Acyl-β-amino-propionsäureester der Formel (I) verwendet, bei denen der dem veresterten Monoterpenoid zugrunde liegende Terpen-Alkohol ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Weitere bevorzugte Kombinationen von Ausführungsformen sind in den Ansprüchen offenbart.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel (I) als Formulierungs-hilfsmittel bei der Herstellung kosmetischer oder dermatologischer Zubereitungen.
Damit können in bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung die genannten Verbindungen als Lösungsvermittler, Penetrationsverbesserer und/oder Wirkungsverstärker dienen.
Dementsprechend können die erfindungsgemäß als Formulierungshilfsstoffe eingesetzten Verbindungen der Formel I beispielsweise in Insektenabwehrformulierungen unterstützend wirken, indem sie

– die Wirkungsdauer von Repellentien auf der Haut verlängern,
– Repellentien gegen UV-Strahlung und/oder Hautflüssigkeiten stabilisieren und/oder
– die Wirkung von Repellentien verstärken und so den Einsatz geringerer Repellent-Mengen in der Formulierung ermöglichen.

Ferner ist auch Gegenstand der vorliegenden Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel (I) in Reinigungsmitteln, beispielsweise auf der Basis von wäßrigen oder wäßrig-alkoholischen Lösungen, oder in Form eines Waschmittels, Wachses, Gels, Shampoos, Sprays, Festprodukts, einer Emulsion, Creme oder Dispersion.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen dienen somit dazu, Insekten nachhaltig von den mit dem Reinigungsmittel gereinigten Oberflächen, die harter oder weicher Natur sein können, zur vertreiben und fernzuhalten.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Zubereitungen, die mindestens eine Verbindung der Formel (I)
in der die Reste wie folgt definiert sind:
R¹, R² = geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-20 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit 2-20 Kohlenstoffatomen, gesättigtes, teilweise oder vollständig ungesättigtes Cycloalkyl mit 3-10 Kohlenstoffatomen, wobei die Ringe jeweils auch mit -(CH₂)_n-Gruppen mit n = 1 bis 3 überbrückt sein können,
wobei R¹ und R² gleich oder verschieden sind,
wobei die R¹ und R² mit weiteren gesättigten und/oder ungesättigten Alkyl, gesättigtes, teilweise oder vollständig ungesättigtes Cycloalyl und/oder Heteroatom-Substituenten in verschiedenen Positionen substituiert sein können,
wobei bei den R¹ und R² ein oder zwei Kohlenstoffatome durch die Heteroatome und/oder Atomgruppierungen -O-, -N=,-C(O)-, -C(O)O- und/oder -C(O)NH- ersetzt sein können,
R³ = cyclisches oder acyclisches, verestertes Monoterpenoid enthalten.
Die Zubereitungen können kosmetische Mittel, pharmazeutische Mittel, Medizinprodukte oder Lebensmittel sein.
Diese Zubereitungen werden bevorzugt als Insektenabwehrmittel eingesetzt.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung wird neben dem Begriff Zubereitung gleichbedeutend auch der Begriff Mittel oder Formulierung verwendet.
Erfindungsgemäß sind Zubereitungen bevorzugt, bei denen R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, 2-Ethyl-hexyl, n-Decyl, n-Dodecyl, n-Tetradecan, n-Hecadecan, n-Octadecan, n-Eicosan, n-Docosan und n-Tetracosan, wobei R¹ besonders bevorzugt für n-Butyl, n-Octyl, 2-Ethyl-hexyl, n-Decyl oder n-Dodecyl steht.
R² ist bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Pentyl, n-Heptyl, 1-Ethyl-pentyl, n-Nonyl, n-Undecyl, wobei R² besonders bevorzugt ausgewählt ist aus Methyl, 1-Ethyl-pentyl, n-Nonyl und n-Undecyl.
Erfindungsgemäß bevorzugt werden Zubereitungen mit N-Acyl-β-aminopropionsäureestern, bei denen der dem veresterten Monoterpenoid zugrunde liegende Terpen-Alkohol ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
In einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zubereitung ist der mindestens eine N-Acyl-β-amino-propionsäureester der Formel (I) in einer Menge von 0,01 bis 20 Gew.-%, bevorzugt in einer Menge von 0,1 Gew.-% bis 10 Gew.-% und besonders bevorzugt in einer Menge von 1,0 bis 5,0 Gew.-%, enthalten. Dabei bereitet es dem Fachmann keinerlei Schwierigkeiten die Mengen abhängig von der beabsichtigten Wirkung der Zubereitung entsprechend auszuwählen.
Sei den Zubereitungen handelt es sich dabei üblicherweise um topisch anwendbare Zubereitungen, beispielsweise kosmetische oder dermatologische Formulierungen. Die Zubereitungen enthalten in diesem Fall einen kosmetisch oder dermatologisch geeigneten Träger und je nach gewünschtem Eigenschaftsprofil optional weitere geeignete Inhaltsstoffe. Handelt es sich um pharmazeutische Zubereitungen, so enthalten die Zubereitungen in diesem Fall einen pharmazeutisch verträglichen Träger und optional weitere pharmazeutische Wirkstoffe. Handelt es sich um Lebensmittel oder Nahrungsergänzungsmittel, so ist ein dafür geeigneter Träger auszuwählen.
Handelt es sich bei den Zubereitungen um Parfums, so ist es in einer Erfindungsvariante bevorzugt, wenn neben den Duftstoffen oder Parfümölen und den Flavonoiden und typischen Trägersubstanzen, wie Wasser, Lösungsmitteln, wie Alkohole, Ölen und ggf. Emulgatoren keine weiteren Hilfsmittel enthalten sind.
Alle Verbindungen oder Komponenten, die in den Zubereitungen verwendet werden können, sind entweder bekannt und käuflich erwerbbar oder können nach bekannten Verfahren synthetisiert werden.
Weitere bevorzugte Kombinationen von Ausführungsformen sind in den Ansprüchen offenbart.
In den beschriebenen Zubereitungen und Mischungen, die erfindungsgemäß mindestens einen N-Acyl-β-amino-propionsäureester der Formel (I) enthalten, können weiterhin auch Pigmente enthalten sein, wobei der Schichtaufbau der Pigmente nicht limitiert ist.
Die erfindungsgemäße Zubereitung kann darüber hinaus bevorzugt auch weitere Aktivsubstanzen enthalten, wie zum Beispiel weitere Repellentien, UV-Filter, Aryloxime und Parabene.
Die meisten Repellent-Wirkstoffe gehören den Stoffklassen der Amide, Alkohole, Ester und Ether an. Repellentien sollen dabei üblicherweise die folgenden Bedingungen erfüllen: Sie dürfen nicht zu schnell verdunsten und nicht in die Haut eindringen. Sie dürfen auf die Kaut weder primär irritierend noch sensibilisierend wirken und sollen außerdem nicht toxisch sein. Ihre Wirksamkeit muss auch unter Einwirkung von Hautflüssigkeit und/oder UV Strahlung erhalten bleiben.
Bevorzugte Repellentien, die mit mindestens einer Verbindung der Formel (I) kombinier werden können, sind ausgewählt aus N,N-Diethyl-3-methylbenzamid, 3-(Acetyl-butyl-amino)-propionsäure Ethylester, Dimethylphthalat, Butopyronoxyl, 2,3,4,5-bis-(2-Butylen)-tetrahydro-2-furaldehyd, N,N-Caprylsäurediethylamid, N,N- Diethylbenzamid, o-Chlor-N,N-diethylbenzamid, N-(2-Ethylhexyl)-8,9,10-trinorborn-5-en-2,3-dicarboximid, Dimethylcarbat, Di-n-propylisocinchomeronat, (R)-p-Mentha-1,8-diol, 2-Ethylhexan-1,3-diol, N-Octyl-bi-cyclohepetendiecarboximid, Piperonyl-butoxid, 1-(2-Methylpropyloxycarbonyl)-2-(hydroxyethyl)-piperidin (Bayrepel^®; Fa. Bayer) oder Mischungen davon, wobei es insbesondere bevorzugt ausgewählt ist aus N,N-Diethyl-3-methylbenzamid, 3-(Acetyl-butylamino)-propionsäure-ethylester, 1-(2-Methylpropyloxycarbonyl)-2-(hydroxyethyl)-piperidin oder Mischungen davon.
Parabene sind 4-Hydroxybenzoesäureester, die in freier Form oder als Natrium-Salze zur Konservierung von Zubereitungen im Bereich der Nahrungsmittel, Kosmetik und Arzneimittel verwendet werden. Die Wirkung der Ester ist direkt proportional zur Kettenlänge des Alkyl-Restes, umgekehrt nimmt jedoch die Löslichkeit mit steigender Kettenlänge ab. Als nicht dissoziierende Verbindungen sind die Ester weitgehend pH-Wert-unabhängig und wirken in einem pH-Bereich von 3,0–8,0. Der antimikrobielle Wirkmechanismus beruht auf einer Schädigung der Mikrobenmembranen durch die Oberflächenaktivität der PHB-Ester sowie auf der Eiweiß-Denaturierung. Daneben treten Interaktionen mit Coenzymen auf. Die Wirkung richtet sich gegen Pilze, Hefen und Bakterien. Die als Konservierungsmittel wichtigsten Parabene sind 4-Hydroxybenzoesäuremethylester, 4-Hydroxybenzoesäureethylester, 4-Hydroxybenzoesäurepropylester, 4-Hydroxybenzoesäurebutylester.
Unter den Aryloximen wird vorzugsweise 2-Hydroxy-5-methyllaurophenonoxim, welches auch als HMLO, LPO oder F5 bezeichnet wird, eingesetzt. Seine Eignung zum Einsatz in kosmetischen Mitteln ist beispielsweise aus der Deutschen Offenlegungsschrift DE 41 16 123 bekannt. Erfindungsgemäße Zubereitungen, die neben den genannten Verbindung(en) zusätzlich ein Aryloxim, vorzugsweise 2-Hydroxy-5-methyllaurophenonoxim, enthalten, zeigen überraschende anti-inflammatorische Eignung. Dabei enthalten die Zubereitungen vorzugsweise 0,01 bis 10 Gew.-% des Aryloxims, wobei es insbesondere bevorzugt ist, wenn die Zubereitung 0,05 bis 5 Gew.-% Aryloxim enthält.
Die schützende Wirkung von Zubereitungen beispielsweise für den Einsatz gegen oxidativen Stress bzw. gegen die Einwirkung von Radikalen kann verbessert werden, wenn die Zubereitungen ein oder mehrere Antioxidantien enthalten, wobei es dem Fachmann keinerlei Schwierigkeiten bereitet geeignet schnell oder zeitverzögert wirkende Antioxidantien auszuwählen.
In einer Ausführungsform handelt es sich daher bei der Zubereitung um eine Zubereitung zum Schutz von Körperzellen gegen oxidativen Stress, insbesondere zur Verringerung der Hautalterung, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben den anderen Inhaltsstoffen ein oder mehrere Antioxidantien enthält.
Es gibt viele aus der Fachliteratur bekannte und bewährte Substanzen, die als Antioxidantien verwendet werden können, z. B. Aminosäuren (z. B. Glycin, Histidin, Tyrosin, Tryptophan) und deren Derivate, Imidazole, (z. B. Urocaninsäure) und deren Derivate, Peptide wie D,L-Carnosin, D-Carnosin, L-Carnosin und deren Derivate (z. B. Anserin), Carotinoide, Caroline (z. B. α-Carotin, β-Carotin, Lycopin) und deren Derivate, Chlorogensäure und deren Derivate, Liponsäure und deren Derivate (z. B. Dihydroliponsäure), Aurothioglucose, Propylthiouracil und andere Thiole (z. B. Thioredoxin, Glutathion, Cystein, Cystin, Cystamin und deren Glycosyl-, N-Acetyl-, Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Amyl-, Butyl- und Lauryl-, Palmitoyl-, Oleyl-, γ-Linoleyl, Cholesteryl- und Glycerylester) sowie deren Salze, Dilaurylthiodipropionat, Distearylthiodipropionat, Thiodipropionsäure und deren Derivate (Ester, Ether, Peptide, Lipide, Nukleotide, Nukleoside und Salze) sowie Sulfoximinverbindungen (z. B. Buthioninsulfoximine, Homocysteinsulfoximin, Buthioninsulfone, Penta-, Hexa-, Heptathioninsulfoximin) in sehr geringen verträglichen Dosierungen (z. B. pmol bis μmol/kg), ferner (Metall-)Chelatoren, (z. B. α-Hydroxyfettsäuren, Palmitinsäure, Phytinsäure, Lactoferrin), α-Hydroxysäuren (z. B. Citronensäure, Milchsäure, Äpfelsäure), Huminsäure, Gallensäure, Gallenextrakte, Bilirubin, Biliverdin, EDTA, EGTA und deren Derivate, ungesättigte Fettsäuren und deren Derivate, Vitamin C und Derivate (z. B. Ascorbylpalmitat, Magnesium-Ascorbylphosphat, Ascorbylacetat), Tocopherole und Derivate (z. B. Vitamin-E-acetat), Vitamin A und Derivate (z. B. Vitamin-A-palmitat) sowie Koniferylbenzoat des Benzoeharzes, Rutinsäure und deren Derivate, α-Glycosylrutin, Ferulasäure, Furfurylidenglucitol, Carnosin, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Nordohydroguajaretsäure, Trihydroxybutyrophenon, Quercitin, Harnsäure und deren Derivate, Mannose und deren Derivate, Zink und dessen Derivate (z. B. ZnO, ZnSO₄), Selen und dessen Derivate (z. B. Selenmethionin), Stilbene und deren Derivate (z. B. Stilbenoxid, trans-Stilbenoxid).
Geeignete Antioxidantien sind auch Verbindungen der Formeln A oder B
worin
R¹ aus der Gruppe -C(O)CH₃, -CO₂R³, -C(O)NH₂ und -C(O)N(R⁴)₂ ausgewählt werden kann,
X O oder NH,
R² lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 30 C-Atomen,
R³ lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen,
R⁴ jeweils ungabhängig voneinander H oder lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen,
R⁵ lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen oder lineares oder verzweigtes Alkoxy mit 1 bis 8 C-Atomen und
R⁶ lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen bedeutet, vorzugsweise Derivate der 2-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxybenzyliden)-malonsäure und/oder 2-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxybenzyl)-malonsäure, besonders bevorzugt 2-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxybenzyliden)-malonsäure-bis-(2-ethylhexyl)ester (z. B. Oxynex^® ST Liquid) und/oder 2-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxybenzy)-malonsäure-bis-(2-ethylhexyl)ester (z. B. RonaCare^® AP).
Mischungen von Antioxidantien sind ebenfalls zur Verwendung in den erfindungsgemäßen kosmetischen Zubereitungen geeignet. Bekannte und käufliche Mischungen sind beispielsweise Mischungen enthaltend als aktive Inhaltsstoffe Lecithin, L-(+)-Ascorbylpalmitat und Zitronensäure (z. B. (z. B. Oxynex^® AP), natürliche Tocopherole, L-(+)-Ascorbylpalmitat, L-(+)-Ascorbinsäure und Zitronensäure (z. B. Oxynex^® K LIQUID), Tocopherolextrakte aus natürlichen Quellen, L-(+)-Ascorbylpalmitat, L-(+)-Ascorbinsäure und Zitronensäure (z. B. Oxynex^® L LIQUID), DL-α-Tocopherol, L-(+)-Ascorbylpalmitat, Zitronensäure und Lecithin (z. B. Oxynex^® LM) oder Butylhydroxytoluol (BHT), L-(+)-Ascorbylpalmitat und Zitronensäure (z. B. Oxynex^® 2004). Derartige Antioxidantien werden mit den erfindungsgemäßen Verbindungen in solchen Zusammensetzungen üblicherweise in Gewichtsprozentverhältnissen im Bereich von 1000:1 bis 1:1000, bevorzugt in Gewichtsprozentverhältnissen von 100:1 bis 1:100 eingesetzt.
Unter den Phenolen, die erfindungsgemäß verwendet werden können, sind die teilweise als Naturstoffe vorkommenden Polyphenole für Anwendungen im pharmazeutischen, kosmetischen oder Ernährungsbereich besonders interessant. Beispielsweise weisen die hauptsächlich als Pflanzenfarbstoffe bekannten Flavonoide oder Bioflavonoide häufig ein antioxidantes Potential auf. Mit Effekten des Substitutionsmusters von Mono- und Dihydoxyflavonen beschäftigen sich K. Lemanska, H. Szymusiak, B. Tyrakowska, R. Zielinski, I. M. C. M. Rietjens; Current Topics in Biophysics 2000, 24(2), 101–108. Es wird dort beobachtet, dass Dihydroxyflavone mit einer OH-Gruppe benachbart zur Ketofunktion oder OH-Gruppen in 3'4'- oder 6,7- oder 7,8-Position antioxidative Eigenschaften aufweisen, während andere Mono- und Dihydroxyflavone teilweise keine antioxidativen Eigenschaften aufweisen.
Häufig wird Quercetin (Cyanidanol, Cyanidenolon 1522, Meletin, Sophoretin, Ericin, 3,3',4',5,7-Pentahydroxyflavon) als besonders wirksames Antioxidans genannt (z. B. C. A. Rice-Evans, N. J. Miller, G. Paganga, Trends in Plant Science 1997, 2(4), 152–159). K. Lemanska, H. Szymusiak, B. Tyrakowska, R. Zielinski, A. E. M. F. Soffers und I. M. C. M. Rietjens (Free Radical Biology & Medicine 2001, 31(7), 869–881 untersuchen de pH-Abhängigkeit der antioxidanten Wirkung von Hydoxyflavonen. Über den gesamten pH-Bereich zeigt Quercetin die höchste Aktivität der untersuchten Strukturen.
Geeignete Antioxidantien sind ferner Verbindungen der Formel (C)
wobei
R¹ bis R¹⁰ gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus

– H
– OR¹¹
– geradkettigen oder verzweigten C₁- bis C₂₀-Alkylgruppen,
– geradkettigen oder verzweigten C₃- bis C₂₀-Alkenylgruppen,
– geradkettigen oder verzweigten C₁- bis C₂₀-Hydroxyalkylgruppen, wobei die Hydroxygruppe an ein primäres oder sekundäres Kohlenstoffatom der Kette gebunden sein kann und weiter die Alkylkette auch durch Sauerstoff unterbrochen sein kann, und/oder
– C₃- bis C₁₀-Cycloalkylgruppen und/oder C₃- bis C₁₂-Cycloalkenylgruppen, wobei die Ringe jeweils auch durch -(CH₂)_n-Gruppen mit n = 1 bis 3 überbrückt sein können,
– wobei alle OR¹¹ unabhängig voneinander stehen für
– OH
– geradkettige oder verzweigte C₁- bis C₂₀-Alkyloxygruppen,
– geradkettigen oder verzweigten C₃- bis C₂₀-Alkenyloxygruppen,
– geradkettigen oder verzweigten C₁- bis C₂₀-Hydroxyalkoxygruppen, wobei die Hydroxygruppe(n) an ein primäre oder sekundäre Kohlenstoffatome der Kette gebunden sein können und weiter die Alkylkette auch durch Sauerstoff unterbrochen sein kann, und/oder
– C₃- bis C₁₀-Cycloalkyloxygruppen und/oder C₃- bis C₁₂-Cycloalkenyloxygruppen, wobei die Ringe jeweils auch durch -(CH₂)_n-Gruppen mit n = 1 bis 3 überbrückt sein können und/oder,
– Mono- und/oder Oligoglycosylreste, mit der Maßgabe, dass mindestens 4 Reste aus R¹ bis R⁷ stehen für OH und dass im Molekül mindestens 2 Paare benachbarter Gruppen -OH vorliegen,
– oder R², R⁵ und R⁶ für OH und die Reste R¹, R³, R⁴ und R^7-10 für H stehen, wie sie in der Deutschen Patentanmeldung DE-A-102 44 282 beschrieben sind.

Die einzusetzenden Zubereitungen können als weitere Inhaltsstoffe Vitamine enthalten. Bevorzugt sind Vitamine und Vitamin-Derivate ausgewählt aus Vitamin A, Vitamin-A-Propionat, Vitamin-A-Palmitat, Vitamin-A-Acetat, Retinol, Vitamin B, Thiaminchloridhydrochlorid (Vitamin B₁), Riboflavin (Vitamin B₂), Nicotinsäureamid, Vitamin C (Ascorbinsäure), Vitamin D, Ergocalciferol (Vitamin D₂), Vitamin E, DL-α-Tocopherol, Tocopherol-E-Acetat, Tocopherolhydrogensuccinat, Vitamin K₁, Esculin (Vitamin P-Wirkstoff), Thiamin (Vitamin B₁), Nicotinsäure (Niacin), Pyridoxin, Pyridoxal, Pyridoxamin, (Vitamin B₆), Panthothensäure, Biotin, Folsäure und Cobalamin (Vitamin B₁₂), insbesondere bevorzugt Vitamin-A-Palmitat, Vitamin C und dessen Derivate, DL-α-Tocopherol, Tocopherol-E-Acetat, Nicotinsäure, Pantothensäure und Biotin. Vitamine werden mit den flavonoidhaltigen Vormischungen oder Zubereitungen üblicherweise bei kosmetischer Anwendung in Bereichen von 0,01 bis 5,0 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht, zugesetzt. Ernährungsphysiologische Anwendungen orientieren sich am jeweiligen empfohlenen Vitaminbedarf.
Bevorzugte Zubereitungen können auch dem Sonnenschutz dienen und enthalten dann neben α-Aminosäurederivaten und den schwerlöslichen Substanzen sowie den gegebenenfalls anderen Inhaltsstoffen auch UV-Filter.
Prinzipiell kommen alle UV-Filter für eine Kombination mit den erfindungsgemäß einzusetzenden α-Aminosäurederivaten in Frage. Besonders bevorzugt sind solche UV-Filter, deren physiologische Unbedenklichkeit bereits nachgewiesen ist. Sowohl für UVA wie auch UVB-Filter gibt es viele aus der Fachliteratur bekannte und bewährte Substanzen, z. B.
Benzylidenkampferderivate wie 3-(4'-Methylbenzyliden)-dl-kampfer (z. B. Eusolex^® 6300), 3-Benzylidenkampfer (z. B. Mexoryl^® SD), Polymere von N-{(2 und 4)-[(2-oxoborn-3-yliden)methyl]benzyl}-acrylamid (z. B. Mexoryl^® SW), N,N,N-Trimethyl-4-(2-oxoborn-3-ylidenmethyl)anilinium methylsulfat (z. B. Mexoryl^® SK) oder (2-Oxoborn-3-yliden)toluol-4-sulfonsäure (z. B. Mexoryl^® SL),
Benzoyl- oder Dibenzoylmethae wie 1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)propan-1,3-dion (z. B. Eusolex^® 9020) oder 4-Isopropyldibenzoylmethan (z. B. Eusolex^® 8020),
Benzophenone wie 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon (z. B. Eusolex^® 4360) oder 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon-5-sulfonsäure und ihr Natriumsalz (z. B. Uvinul^® MS-40),
Methoxyzimtsäureester wie Methoxyzimtsäureoctylester (z. B. Eusolex^® 2292), 4-Methoxyzimtsäureisopentylester, z. B. als Gemisch der Isomere (z. B. Neo Heliopan^® E 1000),
Salicylatderivate wie 2-Ethylhexylsalicylat (z. B. Eusolex^® OS), 4-Isopropylbenzylsalicylat (z. B. Megasol^®) oder 3,3,5-Trimethylcyclohexylsalicylat (z. B. Eusolex^® HMS),
4-Aminobenzoesäure und Derivate wie 4-Aminobenzoesäure, 4-(Dimethylamino)-benzoesäure-2-ethylhexylester (z. B. Eusolex^® 6007), ethoxylierter 4-Aminobenzoesäureethylester (z. B. Uvinul^® P25),
Phenylbenzimidazolsulfonsäuren, wie 2-Phenylbenzimidazol-5-sulfonsäure sowie ihre Kalium-, Natrium- und Triethanolaminsaize (z. B. Eusolex^® 232), 2,2-(1,4-Phenylen)-bisbenzimidazol-4,6-disulfonsäure bzw. deren Salze (z. B. Neoheliopan^® AP) oder 2,2-(1,4-Phenylen)-bisbenzimidazol-6-sulfonsäure;
und weitere Substanzen wie

– 2-Cyano-3,3-diphenylacrylsäure-2-ethylhexylester (z. B. Eusolex^® OCR),
– 3,3'-(1,4-Phenylendimethylen)-bis-(7,7-dimethyl-2-oxobicyclo-[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonsäure sowie ihre Salze (z. B. Mexoryl^® SX) und
– 2,4,6-Trianilino-(p-carbo-2'-ethylhexyl-1'-oxi)-1,3,5-triazin (z. B. Uvinul^® T 150)
– 2-(4-Diethylamino-2-hydroxy-benzoyl)-benzoesäure hexylester (z. B. Uvinul^® UVA Plus, Fa. BASF).

Die in der Liste aufgeführten Verbindungen sind nur als Beispiele aufzufassen. Selbstverständlich können auch andere UV-Filter verwendet werden.
Weitere geeignete organische UV-Filter sind z. B.

– 2-(2H-Benzotriazol-2-yl)-4-methyl-6-(2-methyl-3-(1,3,3,3-tetramethyl-1-(trimethylsilyloxy)disiloxanyl)propyl)phenol (z. B. Silatrizole^®, Drometrizole, Trisiloxane, Mexoryl® XL),
– 4,4'-[(6-[4-((1,1-Dimethylethyl)aminocarbonyl)phenylamino]-1,3,5-triazin-2,4-diyl)diimino]bis(benzoesäure-2-ethylhexylester) (z. B. Uvasorb^® HEB),
– α-(Trimethylsilyl)-ω-[trimethylsilyl)oxy]poly[oxy(dimethyl [und ca. 6% methyl[2-[p-[2,2-bis(ethoxycarbonyl]vinyl]phenoxy]-1-methylenethyl] und ca. 1,5% methyl[3-[p-[2,2-bis(ethoxycarbonyl)vinyl)phenoxy)-propenyl) und 0,1 bis 0,4% (methylhydrogen]silylen]] (n ≈ 60) (CAS-Nr. 207 574-74-1)
– 2,2'-Methylen-bis-(6-(2H-benzotriazol-2-yl)-4-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)phenol) (CAS-Nr. 103 597-45-1)
– 2,2'-(1,4-Phenylen)bis-(1H-benzimidazol-4,6-disulfonsäure, Mononatriumsalz) (CAS-Nr. 180 898-37-7) und
– 2,4-bis-{[4-(2-Ethyl-hexyloxy)-2-hydroxyl]-phenyl}-6-(4-methoxyphenyl)-1,3,5-triazin (CAS-Nr. 103 597-45-, 187 393-00-6).
– 4,4'-[(6-[4-((1,1-Dimethylathyl)aminocarbonyl)phenylamino]-1,3,5-triazin-2,4-diyl)diimino]bis(benzoesäure-2-ethylhexylester) (z. B. Uvasorb^® HEB) oder
– 2,4-Bis-[4-[5-(1,1-dimethyl-oropyl)benzoxazol-2-yl]phenylimino]-6-[(2-ethylhexyl)imino]-1,3,5-triazin.

Weitere geeignete UV-Filter sind auch Methoxyflavone ensprechend der Deutschen Patentanmeldung DE-A-10232595 .
Organische UV-Filter werden in der Regel in einer Menge von 0,5 bis 20 Gewichtsprozent, vorzugsweise 1–15 Gew.-%, in Formulierungen eingearbeitet.
Um einen optimierten UV-Schutz zu gewährleisten ist es weiter bevorzugt, wenn Zubereitungen mit Lichtschutzeigenschaften auch anorganische UV-Filter enthalten. Als anorganische UV-Filter sind solche aus der Gruppe der Titandioxide wie z. B. gecoatetes Titandioxid (z. B. Eusolex^® T-2000, Eusolex^®T-AQUA, Eusolex^® T-AVO), Zinkoxide (z. B. Sachtotec^®), Eisenoxide oder auch Ceroxide denkbar. Diese anorganischen UV-Filter werden in der Regel in einer Menge von 0,5 bis 20 Gewichtsprozent, vorzugsweise 2–10 Gew.-%, in kosmetische Zubereitungen eingearbeitet.
Bevorzugte Verbindungen mit UV-filternden Eigenschaften sind 3-(4'-Methylbenzyliden)-dl-kampfer, 1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(4-methoxy-phenyl)-propan-1,3-dion, 4-Isopropyldibenzoylmethan, 2-Hydroxy-4-methoxy-benzophenon, Methoxyzimtsäureoctylester, 3,3,5-Trimethyl-cyclo-hexyl-sali-cylat, 4-(Dimethylamino)benzoesäure-2-ethyl-hexylester, 2-Cyano-3,3-di-phenyl acrylsäure-2-ethylhexylester, 2-Phenyl-benzimidazol-5-sulfon-säure sowie ihre Kalium-, Natrium- und Triethanol-aminsalze.
Durch Kombination von einer oder mehrerer der genannten Verbindungen mit UV-Filterwirkung kann die Schutzwirkung gegen schädliche Einwirkungen der UV-Strahlung optimiert werden.
Alle genannten UV-Filter können auch in verkapselter Form eingesetzt werden. insbesondere ist es von Vorteil organische UV-Filter in verkapselter Form einzusetzen. Im Einzelnen ergeben sich die folgende Vorteile:

– Die Hydrophilie der Kapselwand kann unabhängig von der Löslichkeit des UV-Filters eingestellt werden. So können beispielsweise auch hydrophobe UV-Filter in rein wässrige Zubereitungen eingearbeitet werden. Zudem wird der häufig als unangenehm empfundene ölige Eindruck beim Auftragen der hydrophobe UV-Filter enthaltenden Zubereitung unterbunden.
– Bestimmte UV-Filter, insbesondere Dibenzoylmethanderivate, zeigen in kosmetischen Zubereitungen nur eine verminderte Photostabilität. Durch Verkapselung dieser Filter oder von Verbindungen, die die Photostabilität dieser Filter beeinträchtigen, wie beispielsweise Zimtsäurederivate, kann die Photostabilität der gesamten Zubereitung erhöht werden.
– In der Literatur wird immer wieder die Hautpenetration durch organische UV-Filter und das damit verbundene Reizpotential beim direkten Auftragen auf die menschliche Haut diskutiert. Durch die hier vorgeschlagene Verkapselung der entsprechenden Substanzen wird dieser Effekt unterbunden.
– Allgemein können durch Verkapselung einzelner UV-Filter oder anderer Inhaltstoffe Zubereitungsprobleme, die durch Wechselwirkung einzelner Zubereitungsbestandteile untereinander entstehen, wie Kristallisationsvorgänge, Ausfällungen und Agglomeratbildung vermieden werden, da die Wechselwirkung unterbunden wird.

Daher ist es bevorzugt, wenn ein oder mehrere der oben genannten UV-Filter in verkapselter Form vorliegen. Vorteilhaft ist es dabei, wenn die Kapseln so klein sind, dass sie mit dem bloßen Auge nicht beobachtet werden können. Zur Erzielung der o. g. Effekte ist es weiterhin erforderlich, dass die Kapseln hinreichend stabil sind und den verkapselten Wirkstoff (UV-Filter) nicht oder nur in geringem Umfang an die Umgebung abgeben.
Geeignete Kapseln können Wände aus anorganischen oder organischen Polymeren aufweisen. Beispielsweise wird in US 6,242,099 51 die Herstellung geeigneter Kapseln mit Wänden aus Chitin, Chitin-Derivaten oder polyhydroxylierten Polyaminen beschrieben. Besonders bevorzugt einzusetzende Kapseln weisen Wände auf, die durch einen SolGel-Prozess, wie er in den Anmeldungen WO 00/09652 , WO 00/72806 und WO 00/71084 beschrieben ist, erhalten werden können. Bevorzugt sind hier wiederum Kapseln, deren Wände aus Kieselgel (Silica; undefiniertes Silicium-Oxid-hydroxid) aufgebaut sind. Die Herstellung entsprechender Kapseln ist dem Fachmann beispielsweise aus den zitierten Patentanmeldungen bekannt, deren Inhalt ausdrücklich auch zum Gegenstand der vorliegenden Anmeldung gehört.
Dabei sind die Kapseln in erfindungsgemäß einzusetzenden Zubereitungen vorzugsweise in solchen Mengen enthalten, die gewährleisten, dass die verkapselten UV-Filter in den oben angegebenen Gewichtsprozentverhältnissen in der Zubereitung vorliegen.
Die erfindungsgemäß einzusetzenden Zubereitungen können darüber hinaus weitere übliche hautschonende oder hautpflegende Wirkstoffe enthalten. Dies können prinzipiell alle den Fachmann bekannten Wirkstoffe sein.
Besonders bevorzugte Wirkstoffe, insbesondere für hautpflegende Zubereitungen, sind beispielsweise auch sogenannte kompatible Solute. Es handelt sich dabei um Substanzen, die an der Osmoregulation von Pflanzen oder Mikroorganismen beteiligt sind und aus diesen Organismen isoliert werden können. Unter den Oberbegriff kompatible Solute werden dabei auch die in der Deutschen Patentanmeldung DE-A-10133202 beschriebenen Osmolyte gefasst. Geeignete Osmolyte sind beispielsweise die Polyole, Methylamin-Verbindungen und Aminosäuren sowie jeweils deren Vorstufen. Als Osmolyte werden im Sinne der Deutschen Patentanmeldung DE-A-10133202 insbesondere Substanzen aus der Gruppe der Polyole, wie beispielsweise myo-Inositol, Mannitol oder Sorbitol und/oder einer oder mehrere der nachfolgend genannten osmolytisch wirksamen Stoffe verstanden: Taurin, Cholin, Betain, Phosphorylcholin, Glycerophosphorylcholine, Glutamin, Glycin, α-Alanin, Glutamat, Aspartat, Prolin, und Taurin. Vorstufen dieser Stoffe sind beispielsweise Glucose, Glucose-Polymere, Phosohatidylcholin, Phosphatidylinositol, anorganische Phosphate, Proteine, Peptide und Polyaminsäuren. Vorstufen sind z. B. Verbindungen, die durch metabolische Schritte in Osmolyte umgewandelt werden.
Vorzugsweise werden erfindungsgemäß als kompatible Solute Substanzen gewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrimidincarbonsäuren (wie Ectoin und Hydroxyectoin), Prolin, Betain, Glutamin, cyclisches Diphosphoglycerat, N.-Acetylornithin, Trimethylamine-N-oxid Di-myo-inositol-phosphat (DIP), cyclisches 2,3-diphosphoglycerat (cDPG), 1,1-Diglycerin-Phosphat (DGP), β-Mannosylglycerat (Firoin), β-Mannosylglyceramid (Firoin-A) oder/und Di-mannosyl-di-inositolphosphat (DMIP) oder ein optisches Isomer, Derivat, z. B. eine Säure, ein Salz oder Ester dieser Verbindungen oder Kombinationen davon eingesetzt.
Dabei sind unter den Pyrimidincarbonsäuren insbesondere Ectoin ((S)-1‚4,5,6-Tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidincarbonsäure) und Hydroxyectoin ((S,S)-1,4,5,6-Tetrahydro-5-hydroxy-2-methyl-4-pyrimidincarbonsäure) und deren Derivate zu nennen. Dabei enthalten die erfindungsgemäß einzusetzenden Zubereitungen derartige Pyrimidincarbonsäuren vorzugsweise in Mengen bis zu 15 Gew.-%.
Insbesondere bevorzugt ist es dabei, wenn die kompatiblen Solute ausgewählt sind aus Di-myo-inositol-phosphat (DIP), cyclisches 2,3-diphosphoglycerat (cDPG), 1,1-Diglycerin-Phosphat (DGP), β-Mannosylglycerat (Firoin), β-Mannosylglyceramid (Firoin-A) oder/und Di-mannosyl-di-inositolphosphat (DMIP), Ectoin, Hydroxyectoin oder Mischungen davon.
Ferner können die erfindungsgemäßen Zubereitungen mindestens einen Selbstbräuner als weiteren Inhaltsstoff enthalten.
Als vorteilhafte Selbstbräuner können unter anderem eingesetzt werden Glycerolaldehyd, Hydroxymethylglyoxal, γ-Dialdehyd, Erythrulose, 6-Aldo-D-Fructose, Ninhydrin, 5-Hydroxy-1,4-naphtochinon (Juglon), 2-Hydroxy-1,4-naphtochinon (Lawson), 1,3-Dihydroxyaceton.
Die Verbindungen der Formel (I) sowie die gegebenenfalls weiteren Wirkstoffe können in der üblichen Weise, beispielsweise durch Mischen, in Zubereitungen eingearbeitet werden.
Geeignet sind Zubereitungen für eine äußerliche Anwendung, beispielsweise als Creme, Lotion, Gel, oder als Lösung, die auf die Haut aufgesprüht werden kann. Für eine innerliche Anwendung sind Darreichungsformeln wie Kapseln, Dragees, Pulver, Tabletten-Lösungen oder Lösungen geeignet.
Als Anwendungsform der einzusetzenden Zubereitungen seien z. B. genannt: Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, PIT-Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotionen, Puder, Seifen, tensidhaltige Reinigungspräparate, Öle, Aerosole und Sprays. Bevorzugte Anwendungsformen sind auch Shampoos, Sonnenbäder und Duschbäder.
Bevorzugte Hilfsstoffe stammen aus der Gruppe der Konservierungsstoffe, Stabilisatoren, Lösungsvermittler, Färbemittel, Geruchsverbesserer.
Salben, Pasten, Cremes und Gele können die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Traganth, Cellulosederivate, Polyethylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
Puder und Sprays können die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamid-Pulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen leichtflüchtigen, verflüssigten Treibmittel, z. B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe, Propan/Butan oder Dimethylether, enthalten. Auch Druckluft ist vorteilhaft zu verwenden.
Lösungen und Emulsionen können die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z. B. Wasser, Ethanol, Isopropanol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylglykol, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnussöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Rizinusöl und Sesamöl, Glycerinfettsäureester, Polyethylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Suspensionen können die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z. B. Wasser, Ethanol oder Propylenglykol, Suspendiermittel, z. B. ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbitester und Polyoxyethylensorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Traganth oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Seifen können die üblichen Trägerstoffe wie Alkalisalze von Fettsäuren, Salze von Fettsäurehalbestern, Fettsäureeiweißhydrolysaten, Isothionate, Lanolin, Fettalkohol, Pflanzenöle, Pflanzenextrakte, Glycerin, Zucker oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Tensidhaltige Reinigungsprodukte können die üblichen Trägerstoffe wie Salze von Fettalkoholsulfaten, Fettalkoholethersulfaten, Sulfobernsteinsäurehalbestern, Fettsäureeiweißhydrolysaten, Isothionate, Imidazoliniumderivate, Methyltaurate, Sarkosinate, Fettsäureamidethersulfate, Alkylamidobetaine, Fettalkohole, Fettsäureglyceride, Fettsäurediethanolamide, pflanzliche und synthetische Öle, Lanolinderivate, ethoxylierte Glycerinfettsäureester oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Gesichts- und Körperöle können die üblichen Trägerstoffe wie synthetische Öle wie Fettsäureester, Fettalkohole, Silikonöle, natürliche Öle wie Pflanzenöle und ölige Pflanzenauszüge, Paraffinöle, Lanolinöle oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Weitere typische kosmetische Anwendungsformen sind auch Lippenstifte, Lippenpflegestifte, Puder-, Emulsions- und Wachs-hake up sowie Sonnenschutz-, Prä-Sun- und After-Sun-Präparate.
Zu den bevorzugten Zubereitungsformen gehören insbesondere auch Emulsionen.
Emulsionen sind vorteilhaft und enthalten z. B. die genannten Fette, Öle, Wachse und anderen Fettkörper, sowie Wasser und einen Emulgator, wie er üblicherweise für einen solchen Typ der Zubereitung verwendet wird.
Die Lipidphase kann vorteilhaft gewählt werden aus folgender Substanzgruppe:

– Mineralöle, Mineralwachse
– Öle, wie Triglyceride der Caprin- oder der Caprylsäure, ferner natürliche Öle wie z. B. Rizinusöl;
– Fette, Wachse und andere natürliche und synthetische Fettkörper, vorzugsweise Ester von Fettsäuren mit Alkoholen niedriger C-Zahl, z. B. mit Isopropanol, Propylenglykol oder Glycerin, oder Ester von Fettalkoholen mit Alkansäuren niedriger C-Zahl oder mit Fettsäuren;
– Silikonöle wie Dimethylpolysiloxane, Diethylpolysiloxane, Diphenylpolysiloxane sowie Mischformen daraus.

Die Ölphase der Emulsionen, Oleogele bzw. Hydrodispersionen oder Lipodispersionen im Sinne der vorliegenden Erfindung wird vorteilhaft gewählt aus der Gruppe der Ester aus gesättigtem und/oder ungesättigten, verzweigten und/oder unverzweigten Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 3 bis 30 C-Atomen und gesättigten und/oder ungesättigten, verzweigten und/oder unverzweigten Alkoholen einer Kettenlänge von 3 bis 30 C-Atomen, aus der Gruppe der Ester aus aromatischen Carbonsäure und gesättigten und/oder ungesättigten, verzweigten und/oder unverzweigten Alkoholen einer Kettenlänge von 3 bis 30 C-Atomen. Solche Esteröle können dann vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Isopropylstearat, Isopropyloleat, n-Butylstearat, n-Hexyllaurat, n-Decyloleat, Isooctylstearat, Isononylstearat, Isononylisononanoat, 2-Ethylhexylpalmitat, 2-Ethylhexyllaurat, 2-Hexaldecylstearat, 2-Octyldodecylpalmitat, Oleyloleat, Oleylerucat, Erucyloleat, Erucylerucat sowie synthetische, halbsynthetische und natürliche Gemische solcher Ester, z. B. Jojobaöl.
Ferner kann die Ölphase vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe der verzweigten und unverzweigten Kohlenwasserstoffe und -wachse, der Silikonöle, der Dialkylether, der Gruppe der gesättigten oder ungesättigten, verzweigten oder unverzweigten Alkohole, sowie der Fettsäuretriglyceride, namentlich der Triglycerinester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12-18 C-Atomen. Die Fettsäuretriglyceride können beispielsweise vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe der synthetischen, halbsynthetischen und natürlichen Öle, z. B. Olivenöl, Sonnenblumenöl, Sojaöl, Erdnussöl, Rapsöl, Mandelöl, Palmöl, Kokosöl, Palmkernöl und dergleichen mehr.
Auch beliebige Abmischungen solcher Öl- und Wachskomponenten sind vorteilhaft im Sinne der vorliegenden Erfindung einzusetzen. Es kann auch gegebenenfalls vorteilhaft sein, Wachse, beispielsweise Cetylpalmitat, als alleinige Lipidkomponente der Ölphase einzusetzen.
Die wässrige Phase der einzusetzenden Zubereitungen enthält gegebenenfalls vorteilhaft Alkohole, Diole oder Polyole niedriger C-Zahl, sowie deren Ether, vorzugsweise Ethanol, Isopropanol, Propylenglykol, Glycerin, Ethylenglykol, Ethylenglykolmonoethyl- oder -monobutylether, Propylenglykolmonomethyl, -monoethyl- oder -monobutylether, Diethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether und analoge Produkte, ferner Alkohole niedriger C-Zahl, z. B. Ethanol, Isopropanol, 1,2-Propandiol, Glycerin sowie insbesondere ein oder mehrere Verdickungsmittel, welches oder welche vorteilhaft gewählt werden können aus der Gruppe Siliciumdioxid, Aluminiumsilikate, Polysaccharide bzw. deren Derivate, z. B. Hyaluronsäure, Xanthangummi, Hydroxypropylmethylcellulose, besonders vorteilhaft aus der Gruppe der Polyacrylate, bevorzugt ein Polyacrylat aus der Gruppe der sogenannten Carbopole, beispielsweise Carbopole der Typen 980, 981, 1382, 2984, 5984, jeweils einzeln oder in Kombination.
Insbesondere werden Gemische der vorstehend genannten Lösemittel verwendet. Bei alkoholischen Lösemitteln kann Wasser ein weiterer Bestandteil sein.
Emulsionen sind vorteilhaft und enthalten z. B. die genannten Fette, Öle, Wachse und anderen Fettkörper, sowie Wasser und einen Emulgator, wie er üblicherweise für einen solchen Typ der Formulierung verwendet wird.
Die Zubereitungen können in verschiedenen Formen vorliegen. So können sie z. B. eine Lösung, eine wasserfreie Zubereitung, eine Emulsion oder Mikroemulsion vom Typ Wasser-in-Öl (W/O) oder vom Typ Öl-in-Wasser (O/W), eine multiple Emulsion, beispielsweise vom Typ Waser-in-Öl-in-Wasser (W/O/W), ein Gel, einen festen Stift, eine Salbe oder auch ein Aerosol darstellen. Es ist auch vorteilhaft, Ectoine in verkapselter Form darzureichen, z. B. in Kollagenmatrices und anderen üblichen Verkapselungsmaterialien, z. B. als Celluloseverkapselungen, in Gelatine, Wachsmatrices oder liposomal verkapselt. Insbesondere Wachsmatrices wie sie in der DE-A-43 08 282 beschrieben werden, haben sich als günstig herausgestellt. Bevorzugt werden Emulsionen. O/W-Emulsinen werden besonders bevorzugt. Emulsionen, W/O-Emulsionen und O/W-Emulsionen sind in üblicher Weise erhältlich.
Als Emulgatoren können beispielsweise die bekannten W/O- und O/W-Emulgatoren verwendet werden. Es ist vorteilhaft, weitere übliche Co-Emulgatorer. in den bevorzugten O/W-Emulsionen zu verwenden.
Vorteilhaft werden als Co-Emulgatoren beispielsweise O/W-Emulgatoren gewählt, vornehmlich aus der Gruppe der Substanzen mit HLB-Werten von 11–16, ganz besonders vorteilhaft mit HLE-Werten von 14,5–15,5, sofern die O/W-Emulgatoren gesättigte Reste R und R' aufweisen. Weisen die O/W-Emulgatoren ungesättigte Reste R und/oder R' auf, oder liegen Isoalkylderivate vor, so kann der bevorzugte HLB-Wert solcher Emulgatoren auch niedriger oder darüber liegen.
Es ist von Vorteil, die Fettalkoholethoxylate aus der Gruppe der ethoxylierten Stearylalkhole, Cetylalkohole, Cetylstearylalkohole (Cetearylalkohole) zu wählen.
Es ist ferner von Vorteil, die Fettsäureethoxylate ausfolgender Gruppe zu wählen:
Polyethylenglycol(20)stearat, Polyethylenglycol(21)stearat, Polyethylenglycol(22)stearat, Polyethylenglycol(23)stearat, Polyethylenglycol(24)stearat, Polyethylenglycol(25)stearat, Polyethylenglycol(12)isostearat, Polyethylenglycol(13)isostearat, Polyethylenglycol(14)isostearat, Polyethylenglycol(15)isostearat, Polyethylenglycol(16)isostearat, Polyethylenglycol(17)isostearat, Polyethylenglycol(18)isostearat, Polyethylenglycol(19)isostearat, Polyethylenglycol(20)isostearat, Polyethylenglycol(21)isostearat, Polyethylenglycol(22)isostearat, Polyethylenglycol(23)isostearat, Polyethylenglycol(24)isostearat, Polyethylenglycol(25)isostearat, Polyethylenglycol(12)oleat, Polyethylenglycol(13)oleat, Polyethylenglycol(14)oleat, Polyethylenglycol(15)oleat, Polyethylenglycol(16)oleat, Polyethylenglycol(17)oleat, Polyethylenglycol(18)oleat, Polyethylenglycol(19)oleat, Polyethylenglycol(20)oleat.
Als ethoxylierte Alkylethercarbonsäure bzw. deren Salz kann vorteilhaft das Natriumlaureth-11-carboxylat verwendet werden. Als Alkylethersulfat kann Natrium Laureth1-4sulfat vorteilhaft verwendet werden. Als ethoxyliertes Cholesterinderivat kann vorteilhaft Polyethylenglycol(30)Cholesterylether verwendet werden. Auch Polyethylenglycol(25)Sojasterol hat sich bewährt. Als ethoxylierte Triglyceride können vorteilhaft die Polyethylenglycol(60) Evening Primrose Glycerides verwendet werden (Evening Primrose = Nachtkerze).
Weiterhin ist von Vorteil, die Polyethylenglycolglycerinfettsäureester aus der Gruppe Polyethylenglycol(20)glyceryllaurat, Polyethylenglycol(21)glyceryllaurat, Polyethylenglycol(22)glyceryllaurat, Polyethylenglycol(23)glyceryllaurat, Polyethylenglycol(6)glycerylcaprat/cprinat, Polyethylenglycol(20)glyceryloleat, Polyethylenglycol(20)glycerylisostearat, Polyethylenglycol(18)glyceryloleat(cocoat) zu wählen.
Es ist ebenfalls günstig, die Sorbitanester aus der Gruppe Polyethylenglycol(20)sorbitanmonolaurat, Polyethylenglycol(20)sorbitanmonostearat, Polyethylenglycol(20)sorbitanmonoisostearat, Polyethylenglycol(20)sorbitanmonopalmitat, Polyethylenglycol(20)sorbitanmonooleat zu wählen.
Als fakultative, dennoch erfindungsgemäß gegebenenfalls vorteilhafte W/O-Emulgatoren können eingesetzt werden:
Fettalkohole mit 8 bis 30 Kohlenstoffatomen, Monoglycerinester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12-18 C-Atome, Diglycerinester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12-18 C-Atomen, Monoglycerinether gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkohole einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12-18 C-Atomen, Diglycerinether gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkohole einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12-18 C-Atomen, Propylenglycolester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12-18 C-Atomen sowie Sorbitanester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12-18 C-Atomen.
Insbesondere vorteilhafte W/O-Emulgatoren sind Glycerylmonostearat, Glycerylmonoisostearat, Glycerylmonomyristat, Glycerylmonooleat, Diglycerylmonostearat, Diglycerylmonoisostearat, Propylenglycolmonostearat, Propylenglycolmonoisostearat, Propylenglycolmonocaprylat, Propylenglycolmonolaurat, Sorbitanmonoisostearat, Sorbitanmonolaurat, Sorbitanmonocaprylat, Sorbitanmonoisooleat, Saccharosedistearat, Cetylalkohol, Stearylalkohol, Arachidylalkohol, Behenylalkohol, Isobehenylalkohol, Selachylalkohol, Chimylalkohol, Polyethylenglycol(2)stearylether (Steareth-2), Glycerylmonolaurat, Glycerylmonocaprinat, Glycerylmonocaprylat.
Die Zubereitung kann kosmetische Adjuvantien enthalten, welche in dieser Art von Zubereitungen üblicherweise verwendet werden, wie z. B. Verdickungsmittel, weichmachende Mittel, Befeuchtungsmittel, grenzflächenaktive Mittel, Emulgatoren, Konservierungsmittel, Mittel gegen Schaumbildung, Parfums, Wachse, Lanolin, Treibmittel, Farbstoffe und/oder Pigmente, welche das Mittel selbst oder die Haut färben, und andere in der Kosmetik gewöhnlich verwendete Ingredienzien.
Man kann als Dispersions- bzw. Solubilisierungsmittel ein Öl, Wachs oder sonstigen Fettkörper, einen niedrigen Monoalkohol oder ein niedriges Polyol oder Mischungen davon verwenden. Zu den besonders bevorzugten Monoalkoholen oder Polyolen zählen Ethanol, i-Propanol, Propylenglykol, Glycerin und Sorbit.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist eine Emulsion, welche als Schutzcreme oder -milch vorliegt und beispielsweise Fettalkohole, Fettsäuren, Fettsäureester, insbesondere Triglyceride von Fettsäuren, Lanolin, natürliche und synthetische Öle oder Wachse und Emulgatoren in Anwesenheit von Wasser enthält.
Weitere bevorzugte Ausführungsformen stellen ölige Lotionen auf Basis von natürlichen oder synthetischen Ölen und Wachsen, Lanolin, Fettsäureestern, insbesondere Triglyceriden von Fettsäuren, oder ölig-alkoholische Lotionen auf Basis eines Niedrigalkohols, wie Ethanol, oder eines Glycerols, wie Propylenglykol, und/oder eines Polyols, wie Glycerin, und Ölen, Wachsen und Fettsäureestern, wie Triglyceriden von Fettsäuren, dar.
Die Zubereitung kann auch als alkoholisches Gel vorliegen, welches einen oder mehrere Niedrigalkohole oder -polyole, wie Ethanol, Propylenglykol oder Glycerin, und ein Verdickungsmittel, wie Kieselerde umfasst. Die ölig-alkoholischen Gele enthalten außerdem natürliches oder synthetisches Öl oder Wachs.
Die festen Stifte bestehen aus natürlichen oder synthetischen Wachsen und Ölen, Fettalkoholen, Fettsäuren, Fettsäureestern, Lanolin und anderen Fettkörpern.
Ist eine Zubereitung als Aerosol konfektioniert, verwendet man in der Regel die üblichen Treibmittel, wie Alkane, Fluoralkane und Chlorfluoralkane, bevorzugt Alkane.
Die einzusetzenden Zubereitungen können dabei mit Hilfe von Techniken hergestellt werden, die dem Fachmann wohl bekannt sind.
Die Zubereitungen, wie zuvor beschrieben, können die genannten notwendigen oder optionalen Bestandteile/Inhaltsstoffe enthalten oder umfassen, daraus im Wesentlichen oder daraus bestehen.
Auch ohne weitere Ausführungen wird davon ausgegangen, dass ein Fachmann die obige Beschreibung in weitestem Umfang nutzen kann. Die bevorzugten Ausführungsformen und Beispiele sind deswegen lediglich als beschreibende, keinesfalls als in irgendeiner Weise limitierende Offenbarung aufzufassen. Die vollständige Offenbarung alter vor- und nachstehend aufgeführten Anmeldungen und Veröffentlichungen sind durch Bezugnahme in diese Anmeldung eingeführt.
Die im folgenden angeführten Beispiele für den erfindungsgemäßen Gegenstand dienen lediglich der Erläuterung und engen die vorliegende Erfindung keineswegs in irgendeiner Weise ein. Im übrigen ist die beschriebene Erfindung im gesamten beanspruchten Bereich ausführbar. Alle Verbindungen oder Komponenten, die in den Zubereitungen verwendet werden können, sind entweder bekannt und käuflich erhältlich oder können nach bekannten Methoden synthetisiert werden.
Beispiel 1
Synthese von 3-(Acetylbutylamino)-propionsäure-2-isopropyl-5-methyl-cyclohexylester
Eine Mischung von 10,0 mL 3-(Acetylbutylamino)-propionsäureethylester (46,5 mmol), 10,9 g L-Menthol (69,7 mmol) und 800 mg des Katalysators Amberlyst-15 im 40 mL Toluol wird in einem Dreihalsrundkolben, der zur Entfernung des Ethanols mit einer Destillationsbrücke ausgestattet ist, unter Stickstoffatmosphäre auf 140°C erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat aufkonzentriert und an Kieselgel mit einer Mischung von Petrolether:MTBE (7:3) chromatographiert. Man erhält 6,4 g des 3-(Acetylbutylamino)-propionsäure-2-iospropyl-5-methyl-cyclohexylester als farbloses Öl.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 4.67 (m, 1H), 3.56 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.27 (dd, J = 8.1, 7.3 Hz, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.05 (d, 3H), 2.01-1.92 (m, 1H), 1.87-1.76 (m, 1H), 1.72-1.62 (m, 2H), 1.60-1.45 (m, 3H), 1.44-1.22 (m, 3H), 1.12-0.85 (m, 12H), 0.75 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 171.8, 170.3, 74.4, 49.5, 47.0, 42.3, 40.9, 34.2, 33.2, 31.2, 26.3, 23.5, 21.9, 21.4, 20.7, 20.0, 16.4, 13.7
APCI MS (m/z) 326 (M+H)⁺

Beispiel 2
Synthese von 3-(Acetylbutylamino)-propionsäure-(R)-3,7-dimethyl-oct-6-nyl-ester
Analog zu Beispiel 1 wird 3-(Acetylbutylamino)-propionsäureethylester mit beta-Citronellol in Gegenwart des Katalysators Amberlyst-15 umgesetzt und entsprechend aufgearbeitet. Man erhält 3-(Acetylbutylamino)-propionsäure-(R)-3,7-dimethyl-oct-6-enyl-ester als leicht gelbliches Öl.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 5.08 (m, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.57 (dd, J = 7.1, 6.9 Hz, 2H), 3.28 (m, 2H), 2.60 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.06 (d, 3H), 1.98 (m, 1H), 1.68 (m, 3H), 1.60 (m, 3H), 1.60-1.40 (m, 5H), 1.37-1.29 (m, 3H), 1.27-1.13 (m, 1H), 0.92 (m, 6H)
EI MS (m/z) 325 (M)⁺

Beispiel 3
Insektenabwehrtest
Der Versuch wird mit haarlosen Mäusen als Biss-Zielobjekte für weibliche Aedes aegypti durchgeführt.
Materialien und Verfahren
4–6 Tage alte weibliche Aedes aegypti aus einer Laborkolonie, die seit 1992 ausgebrütet wird (Ursprung des Stammes: ORSTOM/WHO – Stamm Bora-Bora). Die Weibchen haben 24 Stunden vor dem Versuch keine Blutmahlzeit erhalten. Die Zielobjekte für die Bisse sind haarlose Mäuse, die in einem netzartigen Zylinderkäfig mit Schutz für ihre Augen gehalten werden. Das Produkt wird in einer Menge von 0,5 g pro Maus angewendet.
Dann wird die Maus in einen Glaskäfig (50 cm × 50 cm × 50 cm) gesetzt, der ca. 50 weibliche Moskitos enthält. Für die Dauer von 10 Minuten wird die Anzahl der Bisse und Landungen aufgezeichnet (kumulierte Daten).
Der Versuch wird jeweils beendet, sobald mehr als 5 Bisse auftreten. Die gleiche Prozedur wird alle 2 Stunden (oder jede Stunde in Abhängigkeit des Ergebnisses des vorherigen Beurteilung) mit einem neuen Satz von Insekten wiederholt.
Der Versuch läuft für bis zu 8 Stunden, wenn das Produkt dann noch effektiv ist.
3 Wiederholungen werden jeweils an 3 Mäusen durchgeführt, d. h. 9 einzelne Tests werden je Formulierungsprodukt durchgeführt. Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse aller Tests.

F = Formulierung in Ethanol mit 10% v/v an dem jeweils angegebenen Wirkstoff:
A = 3-(Acetylbutylamino)-propionsäure-ethylester (IR3535^®)
B = Menthol
C = Citronellol
D = 3-(Acetylbutylamino)-propionsäure-2-iospropyl-5-methyl-cyclohexylester
E = 3-(Acetylbutylamino)-propionsäure-(R)-3,7-dimethyl-oct-6-enylester
S = Anzahl der Stiche
L = Anzahl der Landungen
Wdg. = Wiederholung
stop = der Versuch wird abgebrochen, wenn mehr als 5 Stiche auftreten

Alle Repellentien mit Ausnahme von Menthol zeigen die gleiche Wirksamkeit.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

- DE 4116123 [0049]
- DE 10244282 A [0057]
- DE 10232595 A [0063]
- US 624209951 [0070]
- WO 00/09652 [0070]
- WO 00/72806 [0070]
- WO 00/71084 [0070]
- DE 10133202 A [0073, 0073]
- DE 4308282 A [0100]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

- M. Klier, F. Kuhlow, J. Soc. Cos. Chem., 27, S. 141–153 (1976) [0005]
- Synthethic Comm. 2001, 31(2), 289 [0018]
- K. Lemanska, H. Szymusiak, B. Tyrakowska, R. Zielinski, I. M. C. M. Rietjens; Current Topics in Biophysics 2000, 24(2), 101–108 [0055]
- C. A. Rice-Evans, N. J. Miller, G. Paganga, Trends in Plant Science 1997, 2(4), 152–159 [0056]
- K. Lemanska, H. Szymusiak, B. Tyrakowska, R. Zielinski, A. E. M. F. Soffers und I. M. C. M. Rietjens (Free Radical Biology & Medicine 2001, 31(7), 869–881 [0056]

Claims

Verbindungen der Formel (I)
in der die Reste wie folgt definiert sind: R¹, R² = geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-20 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit 2-20 Kohlenstoffatomen, gesättigtes, teilweise oder vollständig ungesättigtes Cycloalkyl mit 3-10 Kohlenstoffatomen, wobei die Ringe jeweils auch mit -(CH₂)_n-Gruppen mit n = 1 bis 3 überbrückt sein können, wobei R¹ und R² gleich oder verschieden sind, wobei die R¹ und R² mit weiteren gesättigten und/oder ungesättigten Alkyl-, gesättigtes, teilweise oder vollständig ungesättigtes Cycloalkyl- und/oder Heteroatom-Substituenten in verschiedenen Positionen substituiert sein können, wobei bei den R¹ und R² ein oder zwei Kohlenstoffatome durch die Heteroatome und/oder Atomgruppierungen -O-, -N=, -C(O)-, -C(O)O- und/oder -C(O)NH- ersetzt sein können, R³ = cyclisches oder acyclisches, verestertes Monoterpenoid.
Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das veresterte Monoterpenoid ein sauerstoffenthaltendes Terpenoid oder eine verwandte Verbindung ist.
Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das veresterte Monoterpenoid formal aus zwei Isopren-Einheiten besteht.
Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das veresterte Monoterpenoid auf einem essentiellen Monoterpen basiert.
Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das veresterte Monoterpenoid ein öliges Extrakt ist.
Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass der dem veresterten Monoterpenoid zugrundeliegende Terpen-Alkohol ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formal (II)
, wobei die Reste R¹ und R² eine Bedeutung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 haben und R³* H oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 8 C-Atomen bedeutet, mit einem Terpenalkohol R³-H umgesetzt wird, wobei R³ eine Bedeutung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 hat.
Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (II), wobei R³* Ethoxy bedeutet, in einer säure- oder basenkatalysierten Umesterung umgesetzt wird.
Verwendung der Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 als Repellent in kosmetischen und/oder dermatologischen Formulierungen zur Abwehr und/oder Abschreckung von Arthropoden.
Verwendung der Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 als Formulierungshilfsmittel bei der Herstellung kosmetischer oder dermatologischer Zubereitungen.
Verwendung von Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 in Reinigungsmitteln oder in Form eines Waschmittels, Wachses, Gels, Shampoos, Sprays, Festprodukts, einer Emulsion, Creme oder Dispersion.
Zubereitung enthaltend mindestens eine Verbindung der Formal (I) nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6.
Zubereitung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass sie mindestens eine weitere Aktivsubstanz ausgewählt aus UV-Filtern, Flavon-Derivaten, Chromon-Derivaten, Aryloximen und Parabenen enthält.
Zubereitung nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein oder mehrere weitere Antioxidantien und/oder Vitamine enthält.
Zubereitung nach einem oder mehreren der Ansprüche 12 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein weiteres Insektenabwehrmittel enthalten ist.
Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung nach mindestens einem der Ansprüche 12 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eine Verbindung der Formel (I) sowie optional weitere Aktivsubstanzen mit einem kosmetisch oder dermatologisch geeigneten Träger vermischt werden.
Verwendung einer Zubereitung nach mindestens einem der Ansprüche 12 bis 15 zur topischen Anwendung oder zur Anwendung auf einer Oberfläche.